meta分析和系统评价

Meta分析和系统评价（Metaanalysisandsystematicreview）流行病学教研室钟朝晖

全世界每年200多万篇2万余种生物医学杂志内科医师每天

19篇本专业文献Sackett的调查内科医师每周阅读时间＜90min；住院医师以上的高年医师中15%～40%过去一周内未阅读过任何文献。——阅读文献综述

叙述性文献综述文献综述

系统评价性质

是由作者根据特定的目的和兴趣，围绕某一题目收集相关的医学文献，采用定性分析的方法，对论文的研究目的、方法、结果、结论和观点等进行分析和评价，结合自己的观点和临床经验进行阐述和评论，总结成文。叙述性文献综述（narrativereview）基本步骤

确定综述目的收集相关的原始文献资料阅读和评价文献撰写文献综述叙述性文献综述（narrativereview）局限性综合结果依赖于综述者的主观分析是对每项研究结果的逐一描述综合结果时采用定性分析方法（不论文献质量好坏、样本含量大小均一视同仁）选择文章有倾向性（感兴趣、观点一致）未对文献质量进行科学评价不同作者对同一问题的结论可能不一致叙述性文献综述（narrativereview）第一节

系统评价（systematicreview）含义是近年来发展起来的一种全新的文献综述形式。指针对某一具体临床问题，全面、系统地收集全世界已发表或未发表的临床研究结果，采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法，逐个进行严格评价和分析，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成，得出综合可靠的结论。同时，随着新的临床研究的出现进行及时更新，随时提供最新的知识和信息作为决策依据。系统评价（systematicreview）分类定性系统评价

原始文献的研究结果被总结但未经统计学合并。定量系统评价（Meta分析）

应用统计学方法对各文献的研究结果进行定量统计合并的过程。系统评价（systematicreview）特征叙述性文献综述系统评价研究的问题涉及的范畴常较广泛常集中于某一临床问题原始文献来源常未说明、不全面明确，常为多渠道检索方法常未说明有明确的检索策略原始文献的选择常未说明、有潜在偏倚有明确的选择标准原始文献的评价评价方法不统一有严格的评价方法结果的合成多采用定性方法多采用定量方法结论的推断有时遵循研究依据多遵循研究依据结果的更新未定期更新定期根据新试验进行更新表1叙述性文献综述与系统评价的区别基本步骤与一项原始研究过程类似。明确研究目的、制订系统评价计划书

评价题目主要涉及疾病防治方面不肯定、有争论的重要临床问题。题目确定后，需要制订计划书（题目、背景、目的、收集文献的方法与策略、选择合格文献的标准、评价文献质量的方法、收集和分析数据的方法、结果的分析和报告等。）选择文献的依据：需要明确四个要素（研究对象的类型、研究的干预措施或暴露因素、研究的设计方案、主要研究指标）系统评价（systematicreview）收集文献系统、全面地收集所有相关的文献资料是系统评价区别于叙述性文献综述的重要特点。要按照计划书中的检索策略，采用多渠道检索。除发表的文献外，还应收集其他尚未发表的内部资料以及多语种的相关资料。资料来源：①计算机检索；②人工检索；③从临床试验报告论文或综述的参考文献中追踪查阅；④查阅学术会议论文集；⑤请国内外的临床试验资料库提供资料；⑥请药厂提供资料；⑦从其他研究人员处获得资料。系统评价（systematicreview）选择文献

根据事先制订的纳入标准与排除标准对每一篇文献进行分析与评价，以确定是否能够入选。常用于制订纳入标准的因素（试验设计方案、对照的治疗方法、判断疗效的指标、患者的类别等）。为避免评价者的偏倚，可以进行多人评价。系统评价（systematicreview）评价文献

对入选的文献，应用临床流行病学/循证医学评价文献质量的原则和方法，进一步进行质量评估。这是区别于一般综述的又一重要特点。评价的主要内容：①文献的真实性②影响结果解释的因素（研究因素施加情况）③结果的实用性系统评价（systematicreview）资料抽提

对按照计划书的要求，从入选的合格文献中摘取需要的数据信息。需要注意：①如发表的文献中缺乏所需要的数据，可与原作者联系；②为避免偏倚，可由两人独立按照选择标准进行资料抽提，并进行比较核对。系统评价（systematicreview）分析资料可采用定性或定量的方法进行分析。灵敏性分析

比较两种不同方法对相同试验进行的系统评价是否会得出不同结果的过程。目的是了解系统评价的结果是否稳定可靠。系统评价（systematicreview）失安全数如结果有统计学意义时，为排除发表偏倚的可能，需要多少个阴性试验的结果才能使结论逆转。结论主要说明：①是否能够得出某一疗法有效或无效的结论，是否可以在临床实践中推广？②如果现有资料尚不足以下结论，那么对今后研究工作的指导价值如何？是否需要进一步进行临床试验？

系统评价（systematicreview）第二节

Meta分析（Meta-analysis）

一、Meta分析概念

Meta分析（meta-analysis）又叫荟萃分析，是系统评价的一种，通过综合多个相同目的研究的结果，用定量合成的方法提供一个量化的平均效果或联系强度，从而来回答所研究问题。Meta-分析不是一个简单的统计方法，它是集数据收集和相关信息处理为一体的一系列分析和统计过程。它包括提出研究问题、制定纳入排除标准、检索相关文献、汇总基本信息、综合分析并报告结果等系统性研究过程。Meta-分析最大的优点是通过综合各原始文献的研究结果，增大了研究的样本量，从而增加了研究结果的把握度，并可解决各单项研究结果不一致的问题。二、Meta分析的基本步骤

1、提出问题，确定研究目的2、检索相关文献3、选择文献并进行严格评价4、收集数据5、对每个研究的特点等情况进行汇总描述6、确定综合分析效应值的种类及统计分析计划7、描述纳入研究的结果及其特征8、异质性检验（heterogeneitytest）9、计算合并效应量10、敏感性分析三、Meta-分析的异质性检验

针对相同问题进行的多项单个研究，其研究结果间肯定存在差异，这种差异的来源为两方面：①抽样误差；②研究间存在异质性：设计类型、试验条件、测量方法等方面不同导致研究结果的不一致。进行异质性检验的目的就是要确定“差异”的原因。

（一）异质性检验的方法

1、Q统计量检验法（1）建立无效假设H0:θ1=θ2=θ3=……=θk（即纳入研究的效应量均相同）（2）计算统计量Q值

式中：Wi为第i个研究的权重值；Ti为第i个研究的效应量；为所有研究的平均效应量；

（3）Q服从于自由度为df=k–1的χ2分布，根据df查表求得P值。若P>0.05则接受H0；若P<0.05则接受H1。

Q检验法的检验效能较低。当纳入研究的数目较少时，Q检验出现假阴性错误的机会较大；当纳入研究的数目过多，则可能出现假阳性错误，使本不具异质性的资料出现Q检验P<0.05的结果。所以，利用Q检验时下结论应该慎重。

2、森林图法(forestplot)

森林图是以每个单项研究的效应值及其95%可信区间作图，从而展示各研究间的差异情况。当各研究的OR值趋势一致，其可信区间相互包含，则可判定无异质性。

例：英国流行病学家ArchieCochrane发现，1972-1979年间，针对“早产孕妇使用氢化可的松以降低早产儿死亡率”的RCT研究共7项，按各研究的OR值及其95%可信区间依次作图（如下）1234567CochranecollaborationArchieCochrane(1909-1988)/（二）异质性的来源

如果通过分析各研究间确实存在异质性，则应进一步考虑产生异质性的原因。引起异质性的原因很多，归结起来主要与研究设计和实施方法不统一有关。例如：

1、设计质量上的差异；2、干预措施施加方法的差异；3、测定结局的方法与时间不统一；4、研究对象纳入、排除标准有差异；5、统计模式或分析方法上的差异。（三）异质性的处理

1、进行亚组分析

根据导致异质性的主要矛盾，将纳入分析的所有研究分为不同亚组，然后对各亚组结果进行分析、讨论，探讨有关因素对总效应值影响的有无及程度。

2、进行敏感性分析

将严重影响异质性的异常项排除，然后重新进行Meta-分析，并将结果与排除前进行比较，探讨该异常项对总效应的影响及程度。

3、利用随机效应模型估计合并效应量的分析

当异质性不明显时，采用随机效应模型估计合并效应量，结果较可靠。

4、采用Meta回归及混合效应模型进行效应量的分析

这样可有效控制混杂因素的影响，得到多种因素共同作用下的合并效应量。

5、放弃Meta-分析

当资料异质性过大，则应放弃Meta-分析，改为对资料做描述性评价。

四、Meta-分析中资料的统计分析

根据所收集的资料异质性的大小、效应量的性质、种类等不同，所采用的统计分析方法也不同。

Meta-分析计算合并效应量的主要方法有：固定效应模型随机效应模型

Meta-回归模型混合效应模型

（一）固定效应模型（fixedeffectsmodel）

应用条件

应用该模型的前提是假设各项研究无异质性，其间效应量的差别是由于抽样误差所致。该模型的主要统计分析方法有：Peto法Mantel-Haenszel法方差倒数权重法对连续变量的统计法

1、Peto法及其计算过程

（1）编制计算过程表及整理四格表资料观察阳性数理论频数方差观察与理论频数差每个研究—研究汇总阳性结果阴性结果总人数试验组ai

bi

N1i对照组CidiN0i合计M1iM0iTi实例分析：为评价阿司匹林治疗心肌梗死的疗效，收集了5个多中心临床试验研究的资料，见下表：表25个随机试验研究的结果研究阿司匹林组对照组合计死亡存活死亡存活1495666755712392447146470715293272903227762641027301267241682585725523541216研究观察阳性数理论频数方差a-E(a-E)2/VOR14957.5826.30-8.582.800.7224453.5425.11-9.543.630.6832729.8813.38-2.880.620.814102112.7849.30-10.782.360.8058591.2627.06-6.261.450.79合计307345.03141.15-38.0310.850.76表3Peto法计算过程及结果则Q=10.79-[(_37.78)2/140.48]=0.63，v=5-1=4，p>0.05，异质性检验无统计学意义，说明研究间效应量是同质的。

2、Mantel-Haenszel法及其计算过程

（1）编制计算过程表项目观察理论方差ad/Tbc/TOR阳性数频数每个研究aiEaiViaidi/tibici/tiaidi/bici所有研究汇总（∑）∑ai∑Eai∑Vi∑aidi/ti∑bici/ti∑aidi/bici其中，Eai与Vi的计算方法与Peto法相同。（2）计算合并效应值

∑aidi/ti122.97ORMH=——————=————=0.76∑bici/ti161.01（3）计算ORMH95%可信区间

①计算ORMH的对数方差∑PiRi∑(PiSi+QiRi)∑QiSiVar(㏑ORMH)=————+——————+————2(∑Ri)22(∑Ri)(∑Si)2(∑Si)2其中：Ri=aidi/ti;Si=bici/ti;Pi=(ai+di/ti);Qi=(bi+ci)/ti

②计算ORMH95%可信区间ORMH95%CI:exp(㏑OR±1.96√∑Var)（4）合并效应值ORM-H的显著性检验H0:ORM-H=1;H1:ORM-H≠1计算Χ2：

Χ2=Χ2服从df=1的Χ2分布,查表，求P值，作出判断。(㏑ORM-H

)2Var(㏑ORM-H)（5）异质性检验

H0:OR1=OR2=OR3=……=ORiH1:OR1≠OR2≠OR3……≠OriQ=Q服从df=k-1的Χ2分布，查表，求P值，判断。m∑i=1Wi[㏑ORi-㏑ORM-H]2研究观察阳性数理论频数方差Ad/Tbc/tORi14957.5826.3022.0330.610.7224453.5425.1120.3529.890.6832729.8813.3811.9514.820.814102112.7849.3043.9054.680.8058591.2627.0624.7531.000.79合计307345.03141.15122.97161.010.76表3Mantel-Haenszel法计算过程ORMH=0.76，95%可信区间为（0.67，0.86）;异质性检验结果Q=0.63，p>0.05，无统计学意义。

Peto法是M-H法的改良方法。它的特点（与M-H法比较）：

（1）解决了有时M-H卡方与ORMH结果不一致的问题；（2）主要用于固定效应中OR值的估计；（3）表达上较M-H法简洁，但对于观察性研究Peto法的统计效能较M-H法低；（4）系统评价数据库软件(RevMan)进行Meta分析时推荐采用Peto法。

方差倒数权重法，其实