肠促胰素类药物

糖尿病药物新进展-肠促胰素类药物

糖尿病治疗药物最新进展DPP4抑制剂、GLP-1受体激动剂SGLT2抑制剂：卡格列净、恩格列净糖皮质激素受体激动剂蛋白酪氨酸磷酸酶非受体1型激动剂糖皮质激素受体激动剂AMP激酶激动剂IL-1α单抗、各种复方制剂……降糖药物的选择和治疗流程图

或或生活方式干预生活方式干预一线药物治疗二甲双胍α-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂二线药物治疗胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-Ⅳ抑制剂三线药物治疗基础胰岛素或预混胰岛素GLP-1受体激动剂α-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-Ⅳ抑制剂四线药物治疗基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或预混胰岛素如血糖控制不达标(HbA1c>7.0%)则进入下一步治疗主要治疗路径备选治疗路径中国2型糖尿病防治指南2010版中华医学会糖尿病学分会中国2型糖尿病防治指南2013版中华医学会糖尿病学分会老年2型糖尿病降血糖药物治疗路径多重病理机制导致高血糖改编自DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.WoltersKluwerHealth胰岛α细胞脂解作用增强葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多

肝糖生成增多神经递质功能障碍葡萄糖利用减少胰岛β细胞肠促胰素反应减低高血糖胰岛素分泌受损何谓肠促胰素？1979年肠促胰素被定义为是一类肠源性激素，包括胃肠道（主要是回肠和结肠）L细胞生成的胰高血糖素肽1(GLP-1)、K细胞生成的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、血管活性肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)等。肠促胰素效应

1986年Nauck等的研究显示口服葡萄糖对胰岛素的促泌作用明显高于静脉注射葡萄糖。促泌作用具有明显的葡萄糖依赖性。GLP-1促泌作用明显强于GIP。GLP-1还能发挥延迟胃排空、增加饱食感、从而减轻体重，对胰高血糖素也有葡萄糖依赖性抑制作用，GIP则无以上明显作用。历史:肠促胰素和肠促胰素效应1960年代研究人员发现存在某些胃肠道(GI)因子，在口服摄入葡萄糖时这些因子能提高餐后的胰岛素反应1969Unger和Eisentraut将“肠道的胰岛素分泌”称为肠促胰素效应参与肠促胰素效应的胃肠道因子被称为肠促胰素激素1970-1980年代发现了两种主要的肠促胰素：GLP-1（胰高血糖素样肽1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）CreutzfeldtW,etal.Diabetologia.1985;28:565-573;PerleyMJ,etal.JClinInvest.1967;46:1954-1962;CreutzfeldtW.ExpClinEndocrinolDiabetes.2001;109(Suppl2):S288-S303.UngerRH,EisentrautAM.ArchInternMed.1969;123:261–266.肠促胰素效应的发现一项试验检测8名健康受试者口服葡萄糖（50g）和静脉注射葡萄糖的反应，结果，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，患者的血清C肽水平更高，由此证实了肠促胰素效应NauckJ.ClinEndocrinolMetab1986;63:492-498.静脉血浆葡萄糖(mmol/L)时间(分钟)C-肽(nmol/L)115.500.00.51.01.52.0时间(分钟)016012018002口服葡萄糖

静脉注射葡萄糖*******01-02=葡萄糖输注时间016012018002肠促胰素效应*P0.05;与

静脉注射葡萄糖相比01-02=葡萄糖输注时间Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康对照

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖负荷静脉葡萄糖输注正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright©1986Springer-Verlag.VilsbøllT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱肠促胰素总结肠促胰素是在摄食后由小肠分泌的激素在达到相同血糖水平时，口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌。这种作用被称为肠促胰素效应。肠促胰素效应占餐后总的胰岛素释放的60%胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是主要的两种肠促胰素激素。DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.;PerleyMJ,KipnisDM.JClinInvest.1967;46:1954-1962.;NauckM,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.GLP-1和GIP是两类主要的肠促胰素DruckerDJ.DiabetesCare2003;26:2929-2940.GLP-1GIP主要合成部位L细胞(回肠和结肠)K细胞(十二指肠和空肠)在2型糖尿病患者中分泌是否餐后胰高糖素分泌是否食物摄入是否延缓胃排空是否促进β

细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是GLP-1在人体中的作用促进饱感降低食欲Β细胞:

增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:

胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:减少餐后胰高糖素分泌胃:

帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低β细胞负荷增加β细胞反应如何增强GLP-1的作用?抑制DPP-4酶活性可降解多种趋化因子及肽类激素，包括GLP-11DPP-4是循环中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要决定因子1激活GLP-1受体当GLP-1受体被激活时，可产生多种糖调节作用2GLP-1受体激动剂可激活GLP-1受体2GLP-1受体激动剂不会被DPP-4降解1SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation1.DruckerDJ.DiabetesCare.2007;30:1335-1343.2.DruckerDJ,NauckMA.Lancet.2006;368:1696-1705.GLP-1(DPP-4抑制剂

)的作用机制

活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放

餐前及餐后葡萄糖水平摄食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃肠道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素(GLP-1&GIP)

葡萄糖依赖性的

葡萄糖依赖性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用BetacellsAlphacells

外周组织对葡萄的摄取GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖浓度依赖的方式

增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36(8):741-744.安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1*P<0.05DPP-4抑制剂与GLP-1受体激动剂的比较DPP-IV抑制剂(西格列汀、沙格列汀、维格列汀)GLP-1受体激动剂

(艾塞那肽、利拉鲁肽、

他司鲁肽)HbA1c降幅0.5–1.0%0.6–1.5%给药方式口服注射作用机制抑制GLP-1降解，提高内源性活性GLP-1浓度，改善饮食相关的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌GLP-1类似物，外源性激活GLP-1受体，提高胰岛素分泌，降低胰高血糖素释放增加

细胞量（临床前研究）有有对体重影响不影响体重降低体重胃肠道副作用无明显胃肠道副作用胃肠道副作用非常常见(恶心、腹泻,由其是在治疗之初)低血糖发生率低低GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的临床特点GLP-1受体激动剂临床疗效DPP-4抑制剂++增强GLP-1活性1+++增加胰岛素合成和分泌1+++增强β细胞功能1-3+++减少胰高糖素生成1+++降低A1C2,3+++降低FPG1-3,b+++降低PPG1++++胃肠道不良反应1-3++减缓胃排空1,a-+减少热量摄入1-+体重降低1-3-已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物GLP-1受体激动剂DPP-IV抑制剂如：西格列汀维格列汀

沙格列汀阿格列汀利格列汀基于肠促胰素的治疗人GLP-1类似物利拉鲁肽（每日一次注射）基于Exendin-4的治疗艾塞那肽（每日两次注射）已在中国上市的DPP-Ⅳ抑制剂利格列汀（欧唐宁）阿格列汀维格列汀适应症沙格列汀西格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀单药治疗√√√*√√两药联合与二甲双胍联用√√√√√与SU联用√√√√√与TZD联用√√√√√与胰岛素联用√√√√三药联合与SU+二甲双胍联用#√与TZD+二甲双胍联用√与胰岛素+二甲双胍联用√√不同DPP-4抑制剂的全球适应症#临床研究已经完成SU：磺脲类TZD：噻唑烷二酮

不同DPP-4抑制剂的中国适应症适应症沙格列汀西格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀单药治疗√√√√√两药联合与二甲双胍联用√√√√√与SU联用与TZD联用与胰岛素联用三药联合与SU+二甲双胍联用√与TZD+二甲双胍联用与胰岛素+二甲双胍联用SU：磺脲类TZD：噻唑烷二酮5种DPP-Ⅳ抑制剂的参数比较5种DPP-Ⅳ抑制剂的降糖疗效相当-1.0-0.7二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，

加用DPP-4抑制剂或

磺脲类的头对头研究概要样本例数研究周期/类型病程(年)干预措施(mg/d)基线HbA1c(%)文献出处MET单药控制不佳添加西格列汀(sitagliptin)117252周，RCT6.56.2Sita100格列吡嗪5-207.77.6Naucketal.2007[1]1172104周，RCT+延长期研究6.56.2Sita100格列吡嗪5-207.77.6Secketal2010[2]103530周，RCT6.86.7Sita100格列美脲1-67.57.5Arachavaletaetal.2011[3]维格列汀(Vildagliptin)278952周，RCT