临床疗效和疾病预后研究-临床

临床疗效和疾病预后研究概述临床试验是流行病学实验的一种，是用来判断药物或疗法是否安全有效的医学研究。严格设计并认真实施的临床试验，是发现新药物或新疗法的最快和最安全的途径。观察（observation）利用一些方法，在不干预、自然的情况下认识自然现象的本来面目，描述现状，分析规律。观察性研究并不刻意改变研究对象的自然暴露。观察与实验概述——流行病学实验（epidemiologicalexperiment）实验（experiment）采用一些人为方法改变自然现象，从而使一些本来在自然情况下并不显露的现象显示出来。实验性研究中，为了达到研究者的目的，对研究对象刻意安排了特殊暴露。概述——流行病学实验（epidemiologicalexperiment）概述——流行病学实验（epidemiologicalexperiment）定义将研究人群随机分为实验组和对照组,研究者对实验组施加某种干预措施,对对照组施加对照措施后，随访并比较两组研究人群中所研究结局的差别,以判断干预措施的效果的一种研究方法。随访观察结局事件不发生结局事件发生结局事件不发生随机分组

实验流行病学研究原理示意图结局－结局+实验组（干预措施）对照组（对照措施）样本目标人群结局+结局－特点前瞻前瞻性研究干预施加一种或多种人为干预处理随机研究对象随机分配到比较组对照有平行的或可比的实验组和对照组概述——流行病学实验（epidemiologicalexperiment）与队列研究的异同——相同点都属于前瞻性研究，两者都可以针对某一可疑病因或因素进行研究，即都可以用来检验病因假设。两者都要求除研究因素以外，其他因素在两组要有可比性。在研究的开始时，两种方法都要求研究对象不具有且有可能发生研究结局，观察在暴露因素（干预措施）作用下，研究对象中结局变量的发生情况。与队列研究的异同——不同点分组：实验——随机分配原则队列——是否暴露于某因素干预措施：

实验——实验组给予干预措施，对照组无干预措施或安慰剂队列——在自然状态下，观察两组疾病发生验证病因的效力：实验——在人为控制的现场条件下进行观察，影响研究结果的因素被很好的控制。效力强。队列——在自然状态下进行观察，影响研究结果的因素复杂，效力弱。原则随机化原则对照原则重复原则盲法原则概述——流行病学实验（epidemiologicalexperiment）分类临床试验（clinicaltrial）现场试验（fieldtrial）社区试验（communitytrial）概述——流行病学实验（epidemiologicalexperiment）临床试验：研究对象是病人；接受干预措施的基本单位是个人。主要用于评价某药物或者治疗方法的效果。现场试验：研究对象为健康人；接受干预措施的基本单位是个人。主要用于评价某疫苗预防疾病的效果。社区试验：研究对象为健康人；接受干预措施的基本单位是社区或亚人群。如：评价食盐加碘预防地方性甲状腺肿的效果。概述——流行病学实验（epidemiologicalexperiment）临床疗效研究

——临床试验一临床试验的分期Ⅰ期临床试验（phaseIclinicaltrial）Ⅱ期临床试验（phaseⅡclinicaltrial）Ⅲ期临床试验（phaseⅢclinicaltrial）Ⅳ期临床试验（phaseⅣclinicaltrial）Ⅰ期临床试验（phaseIclinicaltrial）对临床药理学和人体安全性评价，观察人体对药物的耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围及副作用，为制定给药方案提供依据。10-30人一临床试验的分期Ⅱ期临床试验（phaseⅡclinicaltrial）随机盲法对照临床试验，初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性，推荐临床用药剂量。100-300人一临床试验的分期Ⅲ期临床试验（phaseⅢclinicaltrial）扩大的多中心（≥3）随机对照临床试验，进一步确定有效性，监测副作用，同标准疗法比较，同时收集安全用药的信息。1000-3000人一临床试验的分期Ⅳ期临床试验（phaseⅣclinicaltrial）新药批准上市后监测，获得广泛使用后不同人群的长期用药效果，以及远期或罕见副作用的发生率。一临床试验的分期多中心临床试验有多名研究者在不同的研究机构内参加并按同一试验方案的要求用相同的方法同步进行的临床试验多中心临床试验优点：1 在较短的时间内收集较多的受试者2 有较多的受试者人群参与，涵盖的面较广，可避免单一研究机构可能存在的局限性，所得结论可有较广泛的意义，可信度较大。3 有较多研究者的参与，相互合作，能集思广益，提高临床试验设计、执行和解释结果的水平我国的规定，每一种新药的临床研究医院不得少于3所

二临床疗效研究的特点

（一）具有实验性研究的特性1、对照的原则2、随机化的原则3、盲法的原则4、重复的原则

（二）研究对象具有特殊性

（三）要考虑医学伦理道德

（四）要科学评价临床疗效三临床疗效研究的方法

随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）非随机对照试验（non-randomizedcontrolledtrial）随机对照试验1概念随机对照试验是将研究人群随机分为试验组与对照组，将研究者所控制的措施给予试验人群后，随访并比较两组人群的结果，以判断措施的效果。研究对象（病人）实验组(干预组）无效无效有效对照组

有效随机对照试验2特点（1）研究对象分组时必须采取随机原则；实验组和对照组的每个成员必须是来自一个总体的抽样人群，并且是随机分配到两组中。（2）实验必须设立对照。（3）实验方向是随着实验的开始向前进行的。（4）为了控制人为主观心理因素对结果的影响，最好使用盲法观察结果。随机对照试验3实验步骤（1）制定实验计划（2）确定研究人群（3）样本含量的估计（4）设立严格的对照（5）随机分组（6）盲法应用（7）资料的收集与分析随机对照试验3实验步骤

（1）制定实验计划①明确实验目的②明确实验对象的具体要求和来源（诊断标准、研究对象的代表性）③明确规定研究因素和观察指标④确定观察时间及如何进行资料的收集⑤应说明要采用的统计分析方法随机对照试验3实验步骤

（2）确定研究人群

原则：

①被选的对象应该能够从中受益。

②尽可能选择症状和体征明显的研究对象③尽可能不用孕妇做研究对象。④尽量选择依从者作研究对象（避免偏倚）随机对照试验3实验步骤

（3）样本含量的估计决定因素

某种指标在人群中发生的频率P；实验组和对照组要比较的数值差异的大小d；检验的显著水平α（第一类错误）和检验效力1-β；单侧检验还是双测检验。随机对照试验3实验步骤

（3）样本含量的估计计数资料计量资料p1：对照组发生率p2：试验组发生率：（p1+p2）/2Zα:为α水平相应的标准正态差Zβ：为1-β水平相应的标准正态差N：为计算所得一个组的样本大小σ：为估计的标准差d：为两组连续变量均值之差Zα、Zβ和N所示意义同上述计数资料的计算公式以上公式适用于N≥30时随机对照试验3实验步骤

（4）设立严格的对照

必要性：在研究干预措施的效果时，直接观察到的往往是多种因素的效应交织在一起的综合作用，合理的对照成功地将干预措施的真实效应客观地、充分地暴露或识别出来，使研究者有可能作出正确的评价。对照的意义：1、区分处理因素与非处理因素的效应，是比较的必要基础例：老年性慢性支气管炎——①气候转暖，自然缓解；②药物治疗

处理因素非处理因素处理效应非处理效应非处理因素非处理效应处理因素处理效应对照组：处理组：比较结果2）最大可能地避免下列因素或现象对临床试验研究结果的影响：不能预知的结局疾病的自然史霍桑效应（Hawthroneeffect)：安慰剂效应（placeboeffects):潜在未知因素的影响3）确定不良反应

不能预知的结局

指由于个体生物学差异的客观存在，使得同一种疾病的发生、发展和结局的自然史在不同的个体中表现出来的疾病特征不一致；且不同个体对于同一种治疗的反应也可能不同；不同病型或病情的患者，对治疗的反应也可能不同。

疾病的自然史

不同疾病的发生、发展过程有一定的变化规律，有些疾病有自愈倾向，有些有季节性或周期性波动。如果没有对照就不能说明问题。对于一些疾病自然史不清楚的疾病，其效应也许是疾病发展的自然结果，不设立可对比的对照组，很难与干预措施的真实效果区分开来。

霍桑效应（Hawthroneeffect）指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变了其行为的一种倾向，与他们接受干预的特异性作用无关，是患者的一种心理、生理效应，对疗效多产生正向效应。

安慰剂效应（placeboeffects):

患者由于依赖药物而表现出的一种正向心理效应。若以主观症状的改善情况作为疗效评价指标时，更应排除安慰剂效应。

潜在未知因素的影响：

一些可能未被我们认识的影响干预效应的因素的作用随机对照试验3实验步骤

（4）设立严格的对照

常见对照方式

①标准对照（standardcontrol）②安慰剂对照（placebocontrol）③交叉对照（crossovercontrol）④互相对照（mutualcontrol）⑤自身对照（selfcontrol）标准对照

又称“阳性对照”,与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较；旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物。随机对照试验安慰剂对照又称“阴性对照”。药物常具有特异和非特异效应，为了排除非特异效应的干扰常用安慰剂作对照。适用于目前尚无有效药物治疗的疾病适用于较轻病情对是否采用药物治疗尚有争议研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化，采用安慰剂不会带来不良后果的病人。

病情较重的可采用（试验药＋常规治疗）与（安慰剂＋常规治疗）随机对照试验交叉对照按随机的方法将研究对象分为甲、乙两组，甲组先用实验药，乙组先用对照药。一个疗程结束后间隔一段时间以消除治疗药物的滞留影响，然后甲组再用对照药，乙组用实验药。最后分析和比较疗效。随机对照试验时间方向组1组2组1组2洗脱期交叉对照示意图互相对照若同时研究几种药物或治疗方案时，可以不设专门的对照，分析结果时各组之间互为对照，从中选出疗效最好的药物或疗法。随机对照试验自身对照同一组病人先后接受两种不同的治疗；以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别。随机对照试验随机对照试验3实验步骤（5）随机分组原则：所有的对象都有同等的机会被分配到实验组或对照组中，而不受研究者或受试者主观愿望或客观原因的影响。目的：为使对照组和实验组具有可比性。

方法：简单随机化（simplerandomization）区组随机化（blockrandomization）分层随机化（stratifiedrandomization）简单随机分组：

将研究对象按照个人为单位用掷硬币、抽签、随机数字表等方法，将研究对象交替随机分配到实验组和对照组中去。优点：

简单易行、随时可用，不需要专门的工具。缺点：

要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。研究对象数量大时，有时难以做到。但它是理解其他随机分组方法的基础随机对照试验简单随机分组（simplerandomization）例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：研究对象编号12345678910随机数字6154078392所属组别甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲随机对照试验随机对照试验区组随机化将条件相近的一组受试对象（如年龄、性别、病情相近）作为一个区组，每一区组内研究对象的数量相等，再将每个区租内的研究对象进行随机化分组。分层随机分组按照研究对象特征，即可能产生混杂作用的某些因素（如年龄、性别、种族、文化程度、居住条件等）先进行分层，然后在每层内随机地把研究对象分配到实验组和对照组。优点：增加组间均衡性，提高实验效率。缺点：分组前需要有一个完整的研究对象名单。（同简单随机分组）。随机对照试验随机对照试验3实验步骤（6）盲法应用

盲法（blinding,masking）是指临床试验中，不让受试者、研究者或其他有关工作人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的行为或决定干扰试验结果为什么实施盲法

受试者知道自己的分组情况时，可产生各种心理作用，影响对治疗效果的准确测量。研究者或观察者知道分组情况时，会自觉或不自觉地干扰他们对治疗效果的判定等。资料分析人员知道分组情况时，可能会影响到对资料的取舍、整理、分析方法的选择。随机对照试验盲法分类单盲（singleblind）研究对象不知分组情况双盲（doubleblind）研究对象、研究者不知分组情况三盲（tripleblind）研究对象、研究者、负责资料收集者不知分组情况随机对照试验单盲（singleblind）指受试者不知道但执行试验的人员知道研究对象被分配哪一个组中。优点：避免来自研究对象的偏倚；有利于试验的安全性。缺点

：不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚。注意事项：疗效考核尽可能采用客观指标随机对照试验双盲（doubleblind）指研究对象和执行试验的研究者都不知道试验的分组情况；优点减少观察性偏倚。缺点：设计复杂，执行较困难。注意事项试验药的制剂应防止破密；保证研究对象的安全；不适用于危重病人。随机对照试验三盲（tripleblind）研究对象和执行试验的研究者及资料的统计分析人员都不知道试验的分组情况。优点：减少资料分析时产生的偏倚，使研究结果更符合客观情况。缺点：减弱了对整个科研工作的监督作用，使科研的安全性得不到保证。随机对照试验非盲（开放）临床试验研究对象、临床医师和研究者都知道病人接受治疗的具体内容。

多用于外科手术、评定某些生活方式的改变。缺点：容易产生观察性偏倚；分配在对照组的患者依从性不佳。随机对照试验资料的收集与分析随机对照试验资料的收集：设计调查表；采用访问法、信访法或电话访问法等。资料的分析：仔细核对资料；确定评价指标；确定分析方法。随机对照试验评价治疗措施效果的指标

有效率（effectiverate）

治愈率（curerate）

病死率（casefatalityrate）