上海市抗真菌药物应用分析

上海市抗真菌药物应用分析

近年来，随着医学技术的快速发展，抗癫痫药物、免疫抑制剂、激素和肿瘤化疗药物的广泛应用，导致了人类疾病的加剧。真菌病的发病率显著增加，耐药性问题逐渐突出。为此,笔者调查了上海83家样本医院2004-2006年抗真菌药物应用的状况,并对其进行分析评估。1数据和方法1.1抗真菌药物购药情况资料来源于2004-2006年上海市83家样本医院上报上海市食品药品监督管理局科技情报研究所抗真菌药物购药数据。83家样本医院中有三级医院27家,二级医院42家,一级医院14家。用药数据包括品名(通用名或商品名)、金额、数量、生产厂商等。1.2菌药物的品种统计2004-2006年上海市83家样本医院抗真菌药物主要品种、剂型、金额、用量和增长率。由于本类药物给药途径不同,剂型规格繁多,用量一般换算成主药的重量,增长率为本年与上年的百分率比较。2结果2.12抗真菌药金额数从表1可见,上海市83家样本医院抗真菌药物2004年金额数为5729.83万元,2005年金额数为6366.88万元,比上年增长11.18%;2006年金额数为7457.66万元,比上年增长17.13%。3年来抗真菌药物金额数稳居首位的是氟康唑。居第二、第三位金额数是伊曲康唑和特比萘芬,伊曲康唑金额数呈明显上升趋势,特比萘芬则稍有下降。2.22制剂用量对各性霉素合成的影响从表2可见,上海市83家样本医院抗真菌药物由于作用、用法不同,剂型和规格繁多。3年来氟康唑注射和口服剂用量呈上升趋势;益康唑外用制剂用量增加;咪康唑、酮康唑、特比萘芬和制霉菌素用量稍有下降;克霉唑软膏用量减少,而阴道用制剂用量增加;氟胞嘧啶注射剂用量减少,口服片剂则用量增加;两性霉素B注射剂用量稍有上升。近年来新增品种有伏立康唑注射剂和片剂以及卡泊芬净注射液等。2.32抗真菌的商品由来2004、2005和2006年上海市83家样本医院抗真菌药物销售金额居前20位的商品名排序、金额和厂商分别见表3、表4和表5。从表3可见上海市83家样本医院抗真菌药物销售量金额前20位的商品名,2004～2006年三年居首位的是美国辉瑞的大扶康,西安杨森的斯皮仁诺、达克宁和派瑞松,北京诺华的兰美舒,德国拜耳的凯妮汀以及上海三维的三维康名列前茅,是抗真菌的畅销药品、著名品牌。2006年引人关注的是美国辉瑞的威凡,其活性成分伏立康唑对氟康唑耐药的严重侵袭性感染,足方线病菌属和镰刀菌引起的严重感染有效。3抗菌活性药物抗真菌药物的结构目前主要有吡咯类、烯丙胺类及其他类。吡咯类包括咪唑类和三唑类。咪唑类常用药物有酮康唑、咪康唑、克霉唑和益康唑等,主要为局部用药,用于由皮肤癣菌、酵母菌及其他真菌引起的慢性皮肤疾病、黏膜念珠菌病、念珠菌外阴阴道炎等。酮康唑是治疗浅部真菌感染的首选药物,但对血脑屏障的穿透性较差,不适宜用于治疗真菌性脑膜炎,对曲霉菌、毛霉菌或足分枝菌的抗菌作用不佳,因此,临床上不适宜于治疗上述真菌感染。咪康唑口服吸收较差,静脉使用可引起血栓静脉炎,因此一般作为局部用药,治疗皮肤念珠菌病、含念珠菌阴道炎、体癣、股癣、足癣、花斑癣等。益康唑的不良反应更为严重,因此临床仅作外用药物。克霉唑有抑制真菌作用,口服吸收很差,不用于全身性真菌感染。三唑类常用药物有氟康唑、伊曲康唑等。主要用于治疗深部真菌病。氟康唑是目前临床上治疗深部真菌感染的首选药物,其体内抗菌活性明显高于体外,口服吸收良好,且不受食物的影响,生物利用度好,半衰期长达30h,氟康唑少量在肝脏代谢,主要经肾小球滤过,大多以药物原型从尿中排出。临床用于各种念珠菌、隐球菌等引起的疾病,严重患者采用静脉滴注,其疗效确切,产生的耐药性不明显。特比萘芬为烯丙胺类广谱抗真菌药物,是治疗浅表皮肤真菌感染最常用的药物,能选择性抑制真菌细胞膜的角鲨环化酶,抑制麦角固醇的合成,从而起到杀菌或抑菌的作用,而不影响细胞色素酶系统,故不产生严重不良反应,该药具有脂性和角质性,因此皮肤、毛发和甲板中浓度较高,保存时间长,故用于体癣、股癣、手足癣及甲癣病等有独特的优势。其他类药物有两性霉素B,为多烯类广谱抗真菌抗生素,适用于敏感真菌所致的深部真菌感染且病情呈进行性发展患者,由于具有肾毒性,限制了其在临床的应用,近年来研发上市的脂质体剂型,既可提高疗效,又明显降低了毒性。制霉菌素口服用于治疗消化道念珠菌病,局部给药用于口腔念珠菌感染、阴道或皮肤念珠菌病。口服吸收较差,对深部真菌感染无效。氟胞嘧啶用于治疗念珠菌和隐球菌等敏感菌株所致的全身性真菌感染,如长疗程用药,容易产生耐药性。用量呈明显上升趋势的伊曲康唑为新一代三唑类广谱抗真菌药,该药可抑制真菌细胞的麦角固醇的合成,从而发挥抗真菌效用,且对曲霉菌孢子细菌、皮炎牙生菌、组织胞浆菌作用优于氟康唑,但其生物利用度较氟康唑稍差,在组织中有一定的蓄积作用,在就餐时服用吸收较好,该药亲脂性高,能扩散至各组织,聚集于皮肤与指甲等部位。伊曲康唑目前已成为非致命性的组织胞浆菌病和芽生菌病的首选药。近年来临床新增品种伏立康唑,是由辉瑞公司开发的新型广谱三唑类抗真菌药物,大量临床研究数据证明它是目前氟康唑结构改造最为成功的化合物,对靶酶的亲和力提高,抗菌活性增强,并具有更广的抗菌谱。伏立康唑注射和口服给药均有效,对念珠菌活性比氟康唑高8倍以上,并对氟康唑耐药的菌株也有效,它对新型隐球菌的活性优于氟康唑和伊曲康唑,并对临床难以治疗的烟曲霉菌感染具有较好疗效。伏立康唑受到医学界的关注,市场前景看好。临床新增品种还有阿莫罗芬、卡泊芬净等。阿莫罗芬局部使用对指甲感染的各种真菌有杀灭作用。卡泊芬净是一类全新的棘白菌素类抗真菌药,由默克公司率先上市,商品名为Cancidas(科赛斯),适用于对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。4抗真菌的治疗真菌感染分为浅部真菌和深部真菌感染,首先要验证,最好尽早查明感染病原,根据真菌种类及药物敏感实验结果选用药物。浅部真菌感染主要为皮肤丝状菌侵犯皮肤、毛发、指甲等角化组织引起的癣症以及念珠菌等引起黏膜、外阴、阴道炎症等。治疗方法主要为局部用药,制剂有软膏、抹剂、阴道塞片等;深部真菌感染侵犯皮肤深层和内脏,如肺、脑、消化道器官,危害性大,应及时治疗。重症感染、全身性感染者初始应静脉给药,以确保药效,病情好转后可改为口服。合理选用抗真菌药物和正确的给药方法,对有效控制真菌感染具有重要的临床意义。大多数抗真菌药物口服和注射都有肝毒性,以酮康唑较为多见。在治疗过程中应注意观察,定期检查肝功能,出现异常应及时停药,一般停药后肝功能会逐步恢复。慢性或活动性肝病患者不宜应用。肾功能不全者剂量应适当减少。妊娠期患者确有应用指征时,应权衡利弊后慎用。哺乳期妇女在服药期间应停止哺乳。由于抗真菌药物存在不良反应多,患者耐受性差,以及真菌耐药的不断出现,近年来医药工作者正在大力研究开发新型的高效、广谱、低毒的抗真菌药物。前景较好的有以下药物:先灵公司的普沙康唑(Posaconazole),日本卫材的拉夫康唑(Ravuconazole)等抗菌谱广,对耐氟康唑的白念珠菌、非白念珠菌及曲霉菌有良好的抗菌活性,且生物利用度高,对免疫功能缺陷动物真菌感染模型也有效。礼莱公司合成的阿尼芬净(Anidulafungin)、日本藤泽生产的米卡芬净(Micafungin)等为棘白菌素类药物。为葡聚糖合成酶抑制剂,抑制细胞壁合成,而哺乳动物无细胞壁,因而对人毒性较低,此类药物对念珠菌、曲霉菌及卡氏肺孢子虫有快速杀菌作用,但对隐球菌和毛孢子菌无效。Echinocandin类化合物是一类杀真菌药,通过抑制真菌细胞壁的β葡糖的合成而起作用,对多种念珠菌、曲霉菌及卡氏肺孢子虫有效,对新生隐球菌无效。最近礼莱和默克公司正在进行I期和II期临床实验。帕地霉素(Pradimicin)是一种独特的抗真菌药,通过与真菌细胞壁上的甘露聚糖结合而起作用,能杀灭念