泊洛沙姆的合成及应用

泊洛沙姆的合成及应用

苯洛沙姆（protosam，1）是聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物的非专业名称。该类共聚物最早由美国Wyandotte公司生产,商品名为普朗尼克(Pluronic),其结构如下:此外,Poloxamine(2)是1和乙二胺的聚合物,商品名为Tetronic,其结构如下:1系以1mol丙二醇与(b-1)mol环氧丙烷为起始原料,在碱金属氢氧化物的催化下,先行聚合成含b个链节的聚氧(化)丙烯链段,再与2amol环氧乙烷在链段两侧加成聚合而得。其基本反应过程如下:共聚物分子量的大小与起始原料用量及配比、催化剂种类和浓度以及原料中水分、反应温度等有关。根据聚合物分子中聚氧丙烯链和聚氧乙烯链比例,区别不同型号的1。其命名规则是在Poloxamer后附以三位数字组成的编号。前二位数为聚氧丙烯链段的分子量,后一位数为聚氧乙烯链段的分子量在共聚物中所占比例。例如Poloxamer188,前两位数是18,表示聚氧丙烯链的分子量为18×100=1800(实际为1750,取整数);后一位数是8,表示聚氧乙烯链分子量占总数的80%,由此推算该共聚物的分子量为9000(实际为8350)。由于聚氧乙烯链的相对亲水性和聚氧丙烯链的相对亲油性,使1具表面活性,属于非离子型表面活性剂。1中的聚氧乙烯链段分子量比例可在10%～80%的范围内变动。随着聚氧乙烯部分的增加,1的水溶性逐渐增大。1的昙点亦与聚氧乙烯和聚氧丙烯的比例有关。氧乙烯部分在70%以上时(浓度高达10%),在常压下加热到100°C,仍观察不到起昙现象。随着氧乙烯比例下降,昙点迅速降低。在氧乙烯与氧丙烯比例相同时,一般是分子量越大,昙点越低。除一些分子量较低的品种外,多数1在较高浓度时即形成水凝胶。分子量越大,凝胶越易形成。分子量在8000以上的1,凝胶形成浓度在20%～30%。胶凝作用是1分子间形成氢键的结果。对1的研究最早于1950年由BASF报道。此后,随着研究的深入,发现它在药剂学和生物学领域有广泛的应用(表1)。2在药剂学中多与1合用,其产品见表2。本文就1在药剂学中的应用与研究进展加以综述。1底物对培根大豆茯苓、转小虾共沉淀物的生物利用度提高一些难溶于水的固体药物,因其疏水性大而影响溶出速率,使生物利用度下降,难以发挥应有的疗效。1能增加这类药物的溶出速率,提高人体生物利用度。郑俊民等应用溶剂-熔融法将葛根大豆甙与1制成的不同比例的共沉淀物后均可提高葛根大豆甙的溶出速率。测定结果表明:含1%1的共沉淀物的平衡溶解度比甙元大12倍,含2%1的共沉淀物大10倍。扑热息痛片中加入0.2%的1可以提高其溶出度。但1的用量应控制在0.6%以下,如果用量过多,片重增大,片子较松。2sln的调控和生物活性作用1可用来修饰SLN表面,进而改变纳米球的药剂学性质。纳米球疏水性的表面材料(聚苯乙烯、聚乙交酯丙交酯、聚甲基丙烯酸树脂等)能强烈吸附1分子中的聚氧丙烯链。吸附后1的聚氧乙烯链伸展于纳米球表面,其空间位阻很大,阻止了纳米球的聚集,从而增加了纳米球的稳定性。研究同时表明,Poloxamer407用作SLN的空间稳定剂时,其氧乙烯链越长,对酶的屏蔽作用越强,SLN降解越慢。因此可用Poloxamer407来调节SLN的降解速度,从而起到控释作用。另一方面,这种吸附作用可使纳米球成为长循环微粒。这是因为表面被1修饰的微粒可以免遭巨噬细胞的吞噬,从而增加其在血液循环内的停留时间。Redhead等以孟加拉红(四碘四氯荧光素RoseBengal)为模型药物,对乳酸-羟基乙酸聚合物(PLGA)纳米球进行了研究,纳米球的表面分别用Poloxamer407和Poloxamer908修饰。大鼠静注后,纳米球可避免被肝星形细胞捕获,药物的半衰期大大延长,1h后仍有30%残余(而普通溶液型注射剂静注后,经5min只有8%剩余)。因此,用1表面修饰的纳米球是一种很有潜力的缓控释给药系统的载体。3可逆融变凝胶栓剂1可用作水溶性栓剂基质,Poloxamer407和Poloxamer188较常用。在栓剂中一般是Poloxa-mer407、Poloxamer188各占15%～20%(w/w)。Yun等制备了胰岛素的可逆融变凝胶栓剂,该栓剂在体温下发生相变,形成生物粘附性凝胶,可提高胰岛素的生物利用度。此种栓剂的基质为Poloxamer407、Poloxamer188和卡波姆。试验证明,其物理化学性质最适于直肠给药,安全性较好。加入乙酰水杨酸钠作为促透剂,生物利用度较高。Chi等对以Poloxamer407和Poloxamer188为基质的凝胶栓剂的性质进行了考察。发现加入1%的氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的混合物后,胶凝温度下降2～4°C。4凝胶基质凝胶1凝胶可作为控释骨架,在其中加载药物后可制成控释凝胶给药系统。Poloxamer407的水溶液在浓度大于20%时,具有可逆胶凝作用。即Poloxa-mer407水溶液在较低温度时为溶液,在25°C左右迅速形成凝胶。这种体系已被用作蛋白质和多肽药物的皮下注射给药系统,如:白细胞介素2、尿素酶、人体生长激素等。Stratton等利用1的这种性质制备蛋白质药物的凝胶系统,在37°C下18d后凝胶系统依然保持稳定。1在4°C时为溶液,与蛋白质沉淀混合,高速离心加速沉淀沉降,取沉淀物升温得到凝胶骨架。通过这种方法,可使凝胶骨架中的载药量至少增加10倍。给药后,1凝胶缓慢溶解并释放出药物,疗效可维持1～2d,1基质最后经肾脏排出体外。在口腔粘膜给药的研究中,加入Poloxamer407使口颊片具有凝胶性质,有利于制备缓控释制剂。Veyries等对万古霉素的Poloxamer407凝胶系统进行了研究。试验证明,Poloxamer407凝胶较低温度的流变性和万古霉素的抗菌活性不因两者的结合而受影响。体外试验表明其具有缓释作用,扩散系数(4.7×10-8s-1)小于普通溶液剂(2.1×10-7s-1)。注入大鼠体内,可得到很高的局部药物浓度并能维持24h,浓度降至无抗菌活性至少需8d。Barichello等制备了乳酸-羟基乙酸共聚物的纳米球,并将其装载在Poloxamer407凝胶基质中,模型药物为胰岛素。体外试验表明1的浓度越高,胰岛素从基质中释放越慢。在小鼠体内试验中,显示其降血糖作用显著,并可在2h内产生几乎恒定的降血糖作用,血糖水平反弹缓慢。5减少输注后细胞的停留时间聚合物微球进入人体后往往易被白细胞所吞噬,这是人体清除体内异物的一种机制。吞噬过程为微球表面先被调理素(体内的某些蛋白可覆盖在细菌或异物的表面以利于细胞的吞噬,称之为调理素)吸附,进而在调理素的介导下激活白细胞,与之结合,直至被吞噬。吞噬作用会导致血液中或病灶处的微球被清除,甚至会引起炎症反应。Jackson等制备了4种聚合物微球,并用Poloxamer407处理。结果发现,微球注入体内后,Poloxamer407能抑制免疫球蛋白IgG的调理作用和血浆蛋白的吸附,微球可避免被白细胞或单核细胞吞噬,进而降低由此引起的炎症反应。微球在血液中的停留时间也大大延长,提高了疗效。Castile等在用冻融法制备脂质体的工艺中,采用了Poloxamer338和Poloxa-mer407作为表面活性剂来抑制脂质体的凝聚与融合,效果良好。6匹鲁卡品纳米囊眼部用药具有特殊的要求:对眼部的刺激性低、药物剂量损失少、药物在眼部的停留时间长。因此,在眼部给药系统中给药系统与角膜的接触时间是非常重要的因素。以水凝胶的形式进行眼部给药具有独特的优势。首先,与传统的滴眼剂相比,水凝胶在眼部有更长的滞留时间;其次,与传统的软膏剂相比,更容易被病人接受,病人的顺应性更好。此外,1具有很高的安全性,毒性低,无刺激过敏性,生物相容性好,且分子量越大以及聚氧乙烯部分比例越高,可负荷的剂量就越大。Desai等制备了聚氰基丙烯酸异丁酯(polyisobutylcyanoacrylate,PIBCA)为基质的匹鲁卡品纳米囊,然后将此纳米囊包入Poloxamer407凝胶中进行眼部给药。PIBCA纳米囊(PIBCA-NC)的载药量为13.5%,粒径范围为370～460nm。试验进行了3个处方缩瞳作用的对照:含1%匹鲁卡品PIBCA-NC(处方Ⅰ);将1%匹鲁卡品PIBCA-NC包入Poloxamer407凝胶(处方Ⅱ);将匹鲁卡品加入含5%甲基纤维素的Poloxamer407凝胶(处方Ⅲ)。结果表明缩瞳作用Ⅱ>Ⅲ>Ⅰ,统计分析结果显示各处方有显著差异(P<0.05)。处方Ⅱ中的Poloxa-mer407增加了匹鲁卡品与吸收部位的接触时间,从而提高了生物利用度。将匹鲁卡品制成PIBCA-NC分散在Poloxamer407凝胶骨架中有望成为匹鲁卡品等疏水性药物的眼部缓释给药系统。71聚氧乙烯链的用量1在免疫学中可用作佐剂。1胶束或聚集态皮下注射后,对于增加抗体活性非常有效。在水包油型乳剂(以1为稳定剂)中也得到相似的结果。据报道当聚氧乙烯链的含量较低(5%～15%)且分子量为10～12kDa时,具有最大佐剂活性。聚氧乙烯链的含量决定免疫反应的类型。含10%聚氧乙烯链的1大大增加了Ⅱ型辅助T淋巴细胞反应,但含聚氧乙烯链更低的1则能同时增加Ⅰ型和Ⅱ型反应。其作用机理还不清楚,有人推测可能是HLB值较低的1能引起抗原进入主要组织相溶性复合体。此外,Poloxamer188能封闭电致孔和核辐射所造成的细胞膜上的