口腔扁平苔藓的发病机制及诊治进展

口腔扁平苔藓的发病机制及诊治进展

扁平口腔疾病（olp）是一种慢性炎症疾病，可能会导致口腔粘膜疾病的复发。发病率为0.51%。它在口腔粘膜疾病中排名第二，属于常见疾病。皮肤和黏膜可单独或同时发病,病理表现相似:主要以口腔黏膜不同程度的角化异常、基底层细胞液化变性、上皮下结缔组织中淋巴细胞呈带状浸润为典型表现。因长期糜烂,病损有恶变现象,WHO将其列为癌前状态。传统上将OLP分为网纹型、丘疹型、斑块型、水疱型、萎缩型和糜烂型6种临床类型,现又将网纹型依其形态分为网状型、环状型和条纹型,因此共有8种类型。OLP是单因素还是多因素致病尚无统一说法,具体机制亦不清楚,目前更多学者是在进行病损局部的相关研究。许多成果认同并支持OLP的局部发病与T细胞介导的细胞免疫反应有关,同时可能伴有B淋巴细胞、浆细胞、免疫球蛋白或补体的缺乏,并以此为依据开展治疗。目前临床治疗的努力方向是如何提高疗效,而治愈的最高目标是防止复发,这是一个相当棘手的问题,有关研究尚待深入和全面地进行。本文结合个人经验,阐述OLP的临床治疗思路,仅供参考。1致恶变的治疗病理诊断一向被认为是疾病确诊的金标准,是指导临床治疗的重要依据,尤其对临床症状和体征相似的口腔黏膜疾病,其鉴别诊断作用十分重要。但实践中发现,诸多因素影响病理诊断的准确性,国内相关文献报道口腔病理诊断符合率为64.04%。我们发现,OLP根据斑纹类疾病的特征做出的肉眼印象诊断与病理诊断的总符合率达74.07%,网纹型达91.11%,提示活体组织检查对此病可有选择性。事实上,某种程度的损伤也是疾病向恶变方向转化的重要刺激因素。因此,我们认为,最大限度地减少因活体组织检查给患者带来的生理及心理上的创伤十分必要,应根据OLP的表现类型、病损部位、复发特点及相关体征,酌情取舍。建议执行如下标准:(1)具有典型OLP临床8种类型特征的病损,特别是发生在双颊黏膜的网纹型病损,发生在舌部的斑块型、萎缩型病损基本上可临床确诊,不需进行活体组织检查,可直接先行治疗;(2)局部病损经疗程治疗后未好转或加重,可进行组织病理检查,进一步指导治疗;(3)疑似恶变时可行组织病理检查,并依据结果进行治疗;(4)糜烂面积大、充血严重、反复发作、病程较长、印象诊断为OLP者可先行试验性治疗,治疗无效或加重时再行组织病理检查;(5)特殊部位如影响美观、操作不便或存在危险,非高度怀疑白斑或恶变、印象诊断为OLP者可先行试验性治疗;(6)无法轻易做出印象诊断时,可参考其他部位的共存病损,特别是对称性病损,暂且观察并进行试验性治疗;(7)局部炎症重且必须进行病理检查确诊者,需在局部抗炎和试验性治疗后进行。2施工质量因素虽然目前OLP的病因尚不清楚,但应针对患者个体特点详细寻找以下可疑因素,通过排查确立治疗方向,从而降低其发生、加重和复发的可能性。(1)精神心理因素:精神创伤、压力、焦虑及抑郁、精神空虚;(2)内分泌因素:女性患者的性、孕激素水平;(3)免疫因素:细胞及体液免疫功能系列指标,自身免疫性疾病(如白癜风,桥本甲状腺炎、溃疡性结肠炎、结缔组织病、移植物抗宿主反应和恶性肿物)的排查;(4)服药史:阿的平、奎尼丁、链霉素、青霉胺、别嘌呤醇、抗疟疾药物和酮康唑等;(5)感染因素:必要时进行病损局部的微生物学检查、丙型肝炎患者的筛查;(6)全身其他因素:糖尿病,高血压,消化道功能紊乱,微循环障碍,Zn2+、I-、Mg2+、Fe2+、Mn2+、K+、Cu2+、Se2+的异常,遗传因素等;(7)局部因素:机械创伤因素,包括与OLP病损楔合的残根和残冠,锐利的牙缘、牙尖,不良修复体如活动义齿的卡环及末端;不同质金属修复体或充填材料的流电现象;OLP局部金属充填材料;不洁因素如牙石、软垢,深牙周袋,义齿不密合等。3治疗注意事项首先去除一切引发和不利于愈合的口腔及局部因素(如洁治、调牙合、更改修复体、更换充填材料等),与其他科系密切配合,尽早有效地阻断已知的可疑因素。无明确全身相关因素的OLP以局部治疗为主,全身治疗为辅。OLP合并全身扁平苔藓时,应以全身治疗为主,兼顾局部治疗。OLP局部应以减轻疼痛、缩小糜烂面、减少白纹、促进局部愈合以及降低癌变可能为目标展开治疗。在OLP的治疗过程中,应随时排查和避免引发加重的可疑因素,从而及时有效地进行遏制。尽量采用中西医结合方法进行治疗,将配伍药物的毒副反应降至最低。OLP治疗应持续至病损彻底愈合和恢复后,并适当延长用药时间,要重视激素的反跳问题,注意药量的临界值,避免频繁更换药物和用药量不足。除抗真菌药物为可疑发病因素外,主张联合应用抗真菌药物,以局部应用为主,必要时全身用药,但应慎重。有学者认为,无症状OLP一般无须进行积极治疗。但我们认为,若已有萎缩和网纹等黏膜颜色的改变,事实上就已形成了病理意义上的病损,这类患者常因症状轻微而被忽视,故应进行积极治疗,以免病情加重。4奥普的药物治疗4.1局部注射时注射治疗法局部用药途径一般可分为涂抹或含漱、局部注射、雾化吸入3种,临床上应视具体情况而定:临床症状较轻,对注射治疗存在恐惧、配合程度差者可采用涂抹或含漱;病损黏膜充血糜烂较重、渗出较多、面积较小、无药物禁忌者可行局部封闭注射;病损糜烂广泛,由于药物或全身因素不能涂抹或含漱以及局部注射治疗者可采用雾化吸入。在治疗过程中,可根据患者病情变化、要求、配合情况等更改用药途径,以选择最佳方案。4.1.1保疗效的观察糖皮质激素(glucocorticoid)具有免疫抑制、抗炎、抗毒作用,目前为治疗OLP的最主要药物。其外用剂型主要有软膏、凝胶、乳剂、含漱剂、气雾剂等。将黏附剂与激素类药物混合可增加糖皮质激素在黏膜上的粘附时间,确保药效发挥,包括倍他米松、去炎松、氟轻松、氟新诺龙酯和丙酸氯氟美松等。氟化糖皮质激素为OLP的一线药物,疗效优,有报道每日应用5~10次具有良好的治疗效果。病损面积较大时,规定用量可能药效不足,为避免外用药次数过多所致的麻烦,我们的经验是将片剂研成粉剂,与含黏附剂的药物混合,可提高局部浓度,从而减少用药次数至每日3次,但应嘱患者尽量吐出为宜。对于口腔大面积病损,也可用高效糖皮质激素含漱液。局部应用糖皮质激素虽安全有效、副反应少,但长时间应用仍需密切观察,以防止出现肾上腺抑制和继发念珠菌感染以及由此演变成的全身用药可能。局部应用的激素类成药通常有磷酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯氟美松、氟轻松、氟新诺明酯、氢化可的松、半琥珀酸酯以及确炎舒松等。4.1.2维a及其类化药类Gunther于1973年首先将维A酸类(retinoids)用于无症状网纹型OLP的治疗,并收到了良好的效果。维A酸可调节上皮细胞及其他细胞的生长与分化,改变靶细胞间粘附,具有抗角化和免疫调节作用;可降低CD4+T淋巴细胞浸润,增加OLP病损区的巨噬细胞,从而加快治愈过程。因此,维生素A及其合成物维A酸类在OLP治疗中有一定的作用。根据分子结构的不同,有3代维A酸可供临床应用。局部用药以芬维A胺、异维A酸、维A酸为主。维A酸类适用于口腔角化过度性OLP,相比之下激素类药物对糜烂型更为有效,因此该药常作为辅助用药或在激素无效时应用。0.05%维A酸乳膏外用,每日4次,4周为1个疗程;0.01%异维A酸乳膏外用,每日2次,可持续使用2个月。4.1.3-突出ifn-环孢素(cyclosporin)可选择性地抑制T细胞活化,使辅助性T细胞(Th细胞)明显减少,并降低辅助性T细胞/抑制性T细胞(Th/Ts)比例;抑制单核细胞产生白细胞介素-1(IL-1),角质形成细胞胞间粘连分子1(ICAM-1)表达下降。虽然环孢素对B细胞和巨噬细胞的抑制作用较弱,对天然杀伤(NK)细胞无直接抑制作用,但可通过影响γ-干扰素(IFN-γ)的生成而间接影响NK细胞活力。此外,环孢素还可增强T细胞内转移生长因子-β(TGF-β)表达,从而对IL-2诱导的T细胞增殖产生较强的抑制作用,同时可抑制抗原特异性细胞毒T细胞产生。环孢素局部治疗OLP的研究始于1988年,多为小样本、开放性试验。Francès等采用环孢素油性溶液治疗4例严重的糜烂型OLP患者(所有病例的病损范围均占正常口腔黏膜30%以上),治疗1个月后所有病例病情明显好转,且未见明显毒副反应,患者血清中偶可查及少量环孢素,质量浓度为30~150ng/mL。Eisen等在用药后取病损组织活检,测定环孢素局部浓度为(2.1±0.3)ng/mg,这与口服环孢素治疗银屑病的皮肤局部环孢素浓度相近,提示环孢素为有效的糜烂型OLP的局部治疗药物。Ho等对4例OLP患者使用2mL(100g/L)环孢素含漱液治疗,结果无效,提示局部应用尚存争议。4.1.4临床疗效和安全性Kaliakatsou等的研究结果显示,将0.1%他克莫司(tacrolimus)软膏每日2次涂于患处,疗程8周,治疗顽固性糜烂溃疡性口腔扁平苔藓有效。有研究者观察了50例难治性口腔糜烂溃疡性扁平苔藓患者长期应用该药的有效性和安全性,平均外用时间为19.8个月,结果显示治愈率为14%,有效率为80%,无明显副反应。Byrd等统计了他克莫司软膏治疗16例顽固性女性外阴扁平苔藓患者的疗效,结果显示94%有效;随访12例患者,停药6个月内有10例复发,但其中6例病情较治疗前有所减轻。匹美克莫司(pimecrolimus)属大环内酯类抗生素,免疫机制似环孢素,副反应轻微,效力比环孢素高几十倍。匹美克莫司与他克莫司有同效,较之更有亲脂性,两药用于顽固性和糜烂型OLP的治疗效果较为理想。4.1.5多点注射治疗主要药物为糖皮质激素类,适用于牙龈以外的糜烂型OLP。由于不能将药物足量注射到牙龈区病损内,且易出现药物吸收困难而造成淤积致异物外观,同时多点注射也会给患者造成很大的痛苦。因此,此种方法仅适用于牙龈外病例。0.5~1mL(1g/L)去炎松混悬液病损内注射,2~4周注射1次;或曲氨缩松、得宝松等同量每周注射1次,约4~8次可治愈。应注意经常注射糖皮质激素可致全身剂量增加而引起一些副反应,还可并发组织萎缩和念珠菌病。4.1.6超声雾化治疗庆大霉素药物的作用机制医用超声波雾化器是由电子线路产生一定频率的电振荡,由换能器将电能转换成机械能,使药液雾化成微液滴。由于局部药液浓度高,便于吸收,因此可提高疗效,减少药物用量,从而避免激素类药物的全身反应及并发症的发生。药物雾滴作用于病变部位是一种温和的物理刺激,有促进局部血运、改善微循环的物理治疗作用。雾化液(庆大霉素8万单位、地塞米松10mg、糜蛋白酶4000U加入250mL生理盐水)中庆大霉素的主要作用是杀灭口腔黏膜中可能存在的革兰阴性杆菌;地塞米松可减轻局部黏膜渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应等炎症反应,具有强而持久的抗炎作用,较静脉滴注见效快且能减少药物不良反应,由于其对神经组织炎症的阻抑作用,可保持神经纤维髓鞘的完整性,对疼痛和感觉异常也有治疗作用;糜蛋白酶属蛋白分解酶类药,可促进血凝块、脓性分泌物和坏死组织等的消化清除。这些药物通过超声雾化的方式联合应用,具有无痛性、疗程短、见效快、用药量小、使用器具简便、药物价廉等优点,优于传统治疗方法,且无明显毒、副反应,是治疗局部糜烂及结痂OLP的新途径,且疗效理想。雾化药物的配比可依个体情况进行调整。4.2皮肤损伤患者用药主要用于急性加重、顽固性严重糜烂的OLP或伴有广泛皮肤病损患者。我们认为,一般情况下全身治疗用药的同时,不同类的局部用药可维持原量、原剂型和原用药方法;而同类局部用药则可适当酌减。特殊药物应依据说明,按要求应用。4.2.1长期多次应用,预防糖激素根据病情轻重,糖皮质激素具有多种用药方案:(1)小剂量短程疗法:泼尼松15~30mg/d,用药1~3周;(2)大剂量短程疗法:泼尼松40~60mg/d,用药时间小于2周;(3)短期突击疗法:泼尼松40mg/d,晨服5d,然后10~20mg/d,隔日晨服,持续2周。当口服泼尼松超过2周时,多会产生副反应。糖皮质激素最常见的副反应有胃肠道刺激、情绪改变、月经失调、多尿、失眠和震颤,此外还有血压、血糖、血钙的改变。为预防其副反应,应及早配合用药,如应用补钾制剂(补达秀)、Ca2+制剂、胃肠黏膜保护药、降酸药等,并于1~2周复查相关体征。与每日所用剂量大小相比,泼尼松应用时间长短对副反应的产生有更大的影响,故在临床上可用较高剂量的泼尼松来加快疗效,然后立即停药或早期逐渐减量。4.2.2患者临床症状和药副反应维A酸类对OLP的治疗虽然有效,但在停药后,病损易出现反跳。Gorsky等应用芳香维甲酸(75mg/d)治疗有症状的OLP2个月,所有患者病情均得到改善,50%患者无临床症状,但在停药后2个月复查,部分患者临床症状复发;1年后复查,所有患者均又恢复至用药前状况。维A酸类的副反应包括皮肤和黏膜干燥、脱皮、皮疹、搔痒、脱发。单独服用维A酸类很难使病情得到完全缓解,药物的副反应也限制其应用。芳香维甲酸治疗OLP的疗效比异维甲酸好,建议应用于网纹型、应用激素低效或无效患者。4.2.3治疗织物上泛发性灰胞技术(1)环孢素:对淋巴细胞的特异性抑制发生在G0或G1期。其副反应主要为肾毒性、高血压、头痛等,肝肾功能不全者及孕妇禁用。6mg/(kg·d)全身应用可有效控制全身泛发性扁平苔藓。(2)硫唑嘌呤(azathioprine):对T淋巴细胞抑制效应较大。75~150mg/d全身应用可降低糖皮质激素用量,对有糖皮质激素禁忌证患者可选择此药,但应注意其骨髓抑制等副反应。(3)霉酚酸酯(mycophenolatemofetil):Frieling等发现,对泛发性、皮肤生殖器糜烂、重型损害不仅疗效佳,无副反应,且可减少复发。与激素和免疫抑制剂合用时效果佳,推荐单用剂量为2g/d,与其他药物合用时剂量为1g/d。4.3其他药物4.3.1抗体的产生左旋咪唑(levamisole)能提高或恢复机体细胞免疫功能,调节抗体的产生。在全身应用糖皮质激素治疗糜烂型OLP的同时服用左旋咪唑,每周连用3d,可明显改善症状。左旋咪唑是一种辅助药物,副反应有皮疹、头痛、失眠,特别是白细胞减少,应用中需严格监控,并配伍升血药物。4.3.2抗真菌药的应用(1)抗真菌药物:对迁延不愈的OLP,应注意可能有白色念珠菌感染,可使用氯已定漱口液、制霉菌素含漱液或碳酸氢钠漱口液,也可用制霉菌素药膜或糊剂局部涂抹。口服抗真菌药物应慎重,因个别抗真菌药,如酮康唑可引起口腔及皮肤扁平苔藓的发生。二性霉素对伴有念珠菌感染的OLP有一定疗效。(2)甲硝唑:用于治疗OLP收到了良好疗效。其作用机制可能是以厌氧菌隐性感染为抗原,激活T淋巴细胞引起免疫反应,甲硝唑在此过程中发挥重要的抗微生物作用,同时也可抑制细胞介导的免疫反应。(3)溶菌酶:每日3次,每次50~100mg口服,可液化革兰阳性菌细胞壁的不溶性多糖,发挥抗菌、抗病毒、抗炎、增强抗生素疗效的作用。4.3.3低分子激素heparanase扁平苔藓与激活的T淋巴细胞介导的免疫反应有关。已证明CD4+细胞产生的肝素酶(heparanase)能促进淋巴细胞渗透至基底膜而发挥作用。低分子肝素可竞争性阻断肝素酶与受体的结合,抑制肿瘤坏死因子(TNF)的产生以及角质形成细胞的自我增殖。对皮肤和口腔丘疹网状型扁平苔藓效果最佳,对糜烂型OLP疗效不佳。4.3.4抗疾药物的作用氯喹(chloroquine)和羟氯喹(hy-droxychloroquine)均能降低皮肤对紫外线的敏感性,稳定溶酶体膜,抑制中性粒细胞的趋化和吞噬功能,抑制变性DNA与抗体结合,抑制细胞免疫和补体活性等。羟氯喹(0.2g/d)较氯喹(0.25g/d)副反应小、肝肾损伤轻。可与局部糖皮质激素合用。但应注意,抗疟疾药物也可引起苔藓样反应。副反应主要有白细胞减少、视野缩小、胃肠道反应、肝肾损害、头昏、耳鸣、心律失常等,重者危及生命。4.3.6皮肤长期毒性试验维生素D3类药物能抑制角质形成细胞增生,促进细胞分化,并有免疫抑制和抗炎作用。卡泊三醇(calcipotrio1)是维生素D3的活性代谢产物。局部应用0.005%卡泊三醇软膏,每日2次涂于患处治疗16例皮肤扁平苔藓患者,2~3个月后观察疗效,结果表明5例完全消除,4例好转,说明其有效性。维生素D3类可用于唇部扁平苔藓,并可视其为激素黏附剂,与激素联合使用。4.4据临治点,据有体OLP与祖国医学中的“口蕈”、“口破”相似,多属气虚血瘀,黏膜失养,治疗应以补气为主,兼以活血化瘀通络。口应于脾,应按患者特点据脏腑病因治疗。西药治其标,中药治其本,标本可兼治;若局部与全身治疗相结合,则内外同治。(1)阴虚有热型:生地、当归、赤芍、天冬、麦冬、黄芩、黄柏、香附、丹皮、土茯苓、赤苓皮、蝉蜕、地肤子、泽泻组方剂或此类成药。(2)血瘀型:当归、桃仁、红花、赤芍、川芎、白芷、穿山甲、桔梗、柴胡、香附、积壳、生地、元参、胆草、川芎、郁金组方剂或此类成药。5非药物治疗p-p5.1光化学治疗5.1.1cod的表达窄谱中波紫外线(NB-UVB)的作用机制可能是使ICAM-1表达下调,诱导抗炎因子IL-10、促黑素激素和前列腺E2的产生。副反应为暂时性的色素沉着和轻