血管内皮生长因子的功能及机制

血管内皮生长因子的功能及机制

血管内生长因子（vgf）是一种高度生物活性的功能糖蛋白，最初在牛体内发现并提取。由于它具有很强的促进血管内皮细胞分裂增生的能力,并能增强毛细血管的通透性,所以又称为血管通透性因子。VEGF在创伤修复、肿瘤形成、糖尿病视网膜病变、类风湿关节炎滑膜血管翳形成等多种病理生理过程中均有表达,参与了许多重要的生理或病理过程。本文对近年VEGF的相关研究进展予以综述。1vegf基因VEGF分子是由2个相同的多肽链通过二硫键构成的二聚体,亚基的相对分子质量为18000~24000,总蛋白的相对分子质量为34000~46000。分子表面有许多阳离子,呈强碱性,等电点高,对酸碱稳定。它是一种典型的外分泌型蛋白,在多肽链的N端有一段信号肽,成熟肽段第1位氨基酸是丙氨酸,C端富含碱性氨基酸。VEGF基因全长14kb,由8个外显子和7个内含子组成,通过转录水平不同的剪切方式形成不同的同分异构体。人体细胞分泌的VEGF分子有4种,分别由206、189、165及121个氨基酸组成。VEGF206含有外显子1~8完整的编码区,VEGF189缺失外显子6中所编码的16个氨基酸,VEGF165缺失外显子6的编码区,VEGF121缺失了外显子6、7的编码区。VEGF121和VEGF165是主要的分泌形式。2vegf在血管生理和病理生理中的作用VEGF具有两大重要功能:促进血管内皮细胞的分裂增生和增加血管通透性。两种功能是分别通过不同的受体来实现的,即Flt21和KDR受体。这两种受体均为酪氨酸激酶受体,当VEGF与受体膜外成分部分结合后,酪氨酸蛋白激酶被激活,大量钙离子内流从而导致级联放大反应过程,引起一系列的生物效应。VEGF与Flt受体结合后可以促进内皮细胞的分裂增殖,从而促进血管的增生;与KDR受体结合后则可以增加毛细血管后静脉和小静脉的通透性,促进营养物质和炎性物质的渗出,其作用比组胺强5万倍,也明显强于缓激肽,前列腺素E1、前列腺素E2及白三烯B4、C4、D4、E4等物质。VEGF是目前已知的所有促血管生成因子中同时具备促血管增生和增强血管通透性功能的生长因子。VEGF对淋巴管系统的影响在近期得到研究。在转染腺病毒的鼠类皮肤上,鼠VEGF诱导形成了巨大的淋巴管,而应用人VEGF异构体仅影响皮肤淋巴管的扩张。VEGF的淋巴管新生作用可能与炎性细胞的积聚有关,如巨噬细胞,它表达VEGFR-1并分泌淋巴管新生因子。3vegf促进血管形成VEGF与受体结合后促进内皮细胞的分裂、增生、游走、迁移,从而促进新生血管形成,其过程主要包括以下步骤。3.1在细胞外间质内沉积VEGF作用于内皮细胞表面的受体,引起血管通透性的增强,血浆及血浆蛋白从血管中外渗,进入细胞间质。在外渗的血浆成分中,含有丰富的纤维素和纤维黏连蛋白,它们形成胶样物质,沉积在细胞外间质内,对爬入的血管内皮细胞和成纤维细胞起支架作用。爬入的成纤维细胞分泌大量的结构性蛋白和蛋白多糖,它们与新生的血管芽成分共同组成幼稚的肉芽样结构。3.2血管检测方法新的血管主要是在原始血管的基础上以芽生或桥接的方式形成的,前者称为母血管,后者称为女血管。母血管的内衬细胞的胞质向外突出,穿透血管内腔,伸向外侧,形成芽体,这些突起互相连接形成穿越管腔的桥状结构,从而形成新的管腔,新的血管雏形形成。3.3血管芽的发育和扩张随着内皮细胞及成纤维细胞的不断分裂向基质迁移,新生的血管芽不断发育;另一方面,随着蛋白酶对基质的逐步降解,为血管芽的生长开辟道路。3.4新血管的成熟和重建新生血管在蛋白酶的作用下,经过一定时期的吸收和改建,管壁增厚,弹性增加,新生的血管组织逐渐成熟。4由于vegf的生物活性VEGF的表达主要受到转录水平的调节及转录后的调节,目前已知的影响VEGF活性的因素主要有以下几个方面。4.1原因三:主、结合供氧体、红细胞生成素合成缺氧体研究发现,缺氧条件下,细胞分泌VEGF的量明显上升,说明缺氧可以调节VEGF的表达。一般认为,VEGF基因的启动子区域有缺氧诱导因子结合位点。缺氧诱导VEGF合成的机制与其促进红细胞生成素的合成机制相类似:缺氧刺激下细胞合成一种缺氧诱导蛋白,该蛋白可以激活正常的缺氧感受基因,从而调控VEGF的表达。另外,缺氧不仅可以诱导VEGF的转录,还可以增强VEGFmRNA的稳定性,防止降解,从而间接提高VEGF的生理活性。肿瘤组织中心的坏死区常常可以检测到较高水平的VEGF表达,这可能与局部肿瘤组织氧供不足有关,类风湿性关节炎滑膜组织中的VEGF表达也与组织缺氧有密切关系。4.2vegf基因翻译的调控机制表达的调控研究发现,许多癌基因具有促进或抑制VEGF基因表达的功能,前者主要是一些促癌基因,如缺氧可以刺激src基因的表达,从而间接促进VEGF的表达;后者是一些抑癌基因,如VHL基因突变后上调VEGF的表达,从而促进肿瘤的血管增生,促进肿瘤的生长转移。在脑胶质血管瘤和人肾癌中,常常可以检测到VHL基因的突变及伴随的高水平VEGF表达和丰富的血管增生。研究发现,VHL基因调控VEGF活性的机制比较复杂,同时涉及到转录水平及转录后水平,它可以通过抑制缺氧调节蛋白表达来抑制VEGF基因的转录和表达,或与SP1转录调节因子结合形成复合体,再与VEGF翻译启动密码子结合,直接干扰VEGF基因翻译过程。另外,VHL可以通过抑制Zeta和delta蛋白激酶C的水平调节VEGF的活性。当VHL缺失的时候,一些缺氧诱导蛋白通过与VEGF基因上游的非转录区(UTR)结合,促进VEGF的转录。4.3细胞因子的检测在肿瘤的生长或炎症的形成过程中,多种细胞因子对VEGF的合成起重要的调节作用,它们可以作用于不同的水平,促进或抑制VEGF的表达,共同参与某种病理生理过程。促进VEGF表达的细胞因子包括成纤维细胞生长因子、肿瘤坏死因子、转化生长因子、胰岛素样生长因子、白细胞介素21等;抑制VEGF合成的细胞因子包括白细胞介素210、白细胞介素213等,它们是一些重要的炎性因子或广泛作用的生长因子。另外,一些小分子炎性介质也参与了VEGF合成分泌的调节,并与VEGF的表达形成反馈互动关系,如NO是一种常见的炎症小分子,研究发现NO可以促进VEGF的合成,反之,VEGF分泌的增加也可以促进NO的生成,二者互为因果,共同诱生,对于推动炎症的发展具有重要意义,所以VEGF在慢性炎症的形成过程中具有重要的作用。4.4调节血管形成因子VEGF可以通过与肝素结合的形式分布于细胞表面及细胞外的间质中,所以细胞外的硫酸肝素起到储藏VEGF异构体仓库的作用。研究发现,硫酸肝素可以显著增强VEGF165与VEGF22受体的结合力,并能够恢复氧化的VEGF165分子与KDR受体的结合能力,但无法恢复氧化的VEGF121与VEGF22受体的结合能力,这就是一般情况下VEGF121分子比VEGF165的潜在生物活性更低的原因。另外,硫酸肝素还可以与VEGF受体结合,并调节受体与VEGF分子的亲和力,从而间接调节VEGF的活性。综上所述,VEGF是一种具有高度生物活性的促血管形成因子,它通过与受体的特异性结合发挥生物学功能。VEGF的生物学效应受到复杂的生物学调节,认识这些过程对于更好地理解一些病理生理现象,指导临床实践具有十分重要的意义。5病理组织学检测血管内皮细胞生长因子家族以及它们的受体在血管系统的发育和淋巴管系统的形成中占有极为重要的地位。在后期的生命中,这些分子参与相关的组织修复,如创伤愈合及