第六章药效与化学结构

MedicinalChemistry&MolecularDesign梁建华博士北京理工大学生命学院第六章药效与化学结构药效学（Pharmacodynamic)特性表现在药物与相应的受体相结合而产生一定的生理作用。化合物的药效学包括化合物与受体（或酶）的亲和力（affinity）和内在活性（intrinsicactivity），这均与其化学结构有关。药物与受体的互补性药物与受体要求有互补性(complementarity)。在疏水性、电性、立体性三个方面与受体的部位相适应。该结构部分的空间排布，与受体的结合程度有相当程度的一致性。根据诱导契合说，药物与受体的互补性将随着药物与受体复合物的形成而增高。药效团药效团（pharmacophore）是一系列具有相同药理作用机制的化合物中，所共有的几个在空间排布上相似或相同的结构部分或基团的总称。所谓空间排布是指这些结构部分或基团之间的距离和空间的角度，这是必须在化合物的三维空间结构（经能量优化的构象）基础上决定的。取代基对生物活性的影响1烷基2卤素3羟基和巯基4醚类和硫醚5酸性基团6碱性基团7硝基烷基给电子疏水基团，化合物引入烷基，可以使分子中电荷密度的分布发生改变，同时增大化合物的脂溶性和分子体积。随着C原子数目增加，烷基的疏水性及立体大小也增大，但给电子的能力几乎不变。因此，化合物与受体的作用力，如果是以疏水性结合或立体相互作用为主，则引入烷基可增强与受体的结合力2,6-二甲基苯胺的酰胺化合物

的局部麻醉尿嘧啶类对Walker256FUDR

磷酰酶的抑制烷基的给电子效应会影响到化合物电子的分布，因而影响到解离度，进而影响到生物活性。如磺胺嘧啶类解离度：思考题化合物的生活活性主要受电性变化影响时候，可否通过用同系物来提高生物活性？？卤素卤素为电负性大于C的疏水原子（脂肪族化合物中F是亲水的），除F以外，卤素的体积均大于H。卤素的电负性随着原子序数增大而减少，疏水性随着原子序数增大而增大。烷化剂载体的电子

对生物活性的影响氨基的推电子效应使氮芥中的氯更易离去，因此为较强的烷化试剂，氯取代则相反。卤代苯海拉明的抗组胺作用氯、氟原子对体内代谢有稳定性的作用，替代后可增加药物作用时间。氟，是药物改造中经常使用的原子，其立体大小与H相近。羟基氧电负性大于C，取代后会引起电子分布变化。可以形成氢键，OH既可能是氢键的给予体（H），又是氢键的接受体（O）。羟基为亲水基团，引入后增强水溶性，降低疏水性。山莨菪碱（如下）比莨菪碱在C-6多一个羟基，脂溶性下降，对中枢的作用减弱。苯丙胺具有中枢兴奋作用，βC上引入羟基则脂溶性下降，不能透过血脑屏障，而具有拟肾上腺素能作用。苯环上类似，如苯丙胺体内先代谢成对羟基苯丙胺，增加水溶性。巯基巯基只是氢键的给予体，不能接受活泼H。巯基可与金属形成配合物。卡托普利的巯基与血管紧张素转化酶中的锌离子配位结合，比相对应的羧基化合物抑制作用提高100倍醚醚相当于CH2被O替换了。替换后，几何形状变化不大，但电子分布发生一定的变化。吗啡的镇痛作用强，而镇咳作用弱。酚羟基醚化为OCH3为可待因Codeine，镇痛为吗啡的1/7，而镇咳大大增强。6－OH转化6－OCH3则增强镇痛硫醚在体内可被氧化成亚砜或砜，增加了代谢部分。如抗精神失常硫利哒嗪Thioridazine，其代谢产物美索哒嗪的活性高一倍酸性基团包括羧酸和磺酸磺酸易解离而不易转运，加入后可起到增加水溶性作用，本身不显生理作用。引入磺酸基团还能降低化合物毒性。如奶油黄和甲基橙，前者有致癌性，后者易从尿中排泄，无积蓄作用羧基化合物引入羧基，生物活性一般下降，但可能出现其他类型的生物活性。如苯破坏造血细胞，而苯甲酸防腐苯酚腐蚀蛋白质，而水杨酸解热消炎药物改造中，引入羧基少见，会改变药物作用机制，常用酯和酰胺酯，酰胺可能是前药，但多数具有自己的生理作用。如甲氯芬酯具有中枢兴奋作用，其酸则无当分子中有多个酰胺（多肽）提高了其结构的特异性，结构略有不同便有不同的生理作用。它既是氢键的接受体又是给予体碱性基团氨基既是氢键的接受体又是给予体氨基是亲水基团，引入会增加水溶性伯胺毒性最强，叔胺最弱季胺化合物不易通过血脑屏障，无中枢作用，有神经阻滞作用，可用于降压氨基乙酰化是做成前药的一种方法，也可以降低氨基的毒性。肼也是碱性基团硝基硝基为强吸电子基团，成为氢键接受体。二氢吡啶类钙拮抗剂如硝本地平药物的构型构象对生物活性的影响药物的构型对生物活性的影响旋光异构体（手性药物）几何异构体药物的构象对生物活性的影响药物与受体的复合物应该具有适当的稳定性，太弱不足以发挥生理作用，太强则类似不可逆结合，产生毒性。药物与受体的结合必是三个或以上的结合点结合，才能保证一定的稳定性。药物与受体的互补性，除了药效团的几个基团在理化性质，即疏水性、电性、立体性与受体的几个结合部位应该互补外，这几个基团的空间排布，也就是药物的构象也应该与受体互补。药物的构型对生物活性的影响旋光异构体（手性药物）几何异构体药物的构象对生物活性的影响构型（configuration)是指化合物分子中特定立体异构体特征原子的排列。旋光异构体用RS表示绝对构型几何异构体用EZ表示化合物由于构型不同，其生理作用可能有下列四种情况：一种异构体有效而另一种无效异构体显示不同的生理作用异构体生理作用相同，但强度不同异构体生理作用相同，强度也相同药物的构型对生物活性的影响旋光异构体（手性药物）几何异构体药物的构象对生物活性的影响组成DNA和蛋白质的糖类和氨基酸均具有构型的特异性，因此生物大分子本身是具有立体特异性的。药物与大分子相互作用产生的生理作用，受化学结构的构型影响是显而易见的。作用与神经系统的药物中，氯胺酮S-异构体有麻醉作用，而R-异构体则产生兴奋和精神紊乱。R-(-)-1-甲基-5-苯基-5-丙基巴比妥为GABA受体的拮抗剂，可抑制癫痫的发作，而S-异构体则可诱导发作。舒必利R-异构体的多巴胺受体拮抗作用比S-异构体强得多。左啡诺可与阿片受体特异性的结合而为强效镇痛药，其异构体则无此作用。生理作用不同或相反，必须分离，以手性药物上市；生理作用强弱不同或一个无效，以外消旋体上市的药物可以以手性药物作为新药上市。抗炎药的作用机制是抑制环氧合酶，阻断由花生四烯酸转变成前列腺素。体外实验表明布洛芬和非诺布芬的S-异构体对环氧合酶要比R-异构体强很多。然而