第3章 药物开发过程

第三章药物开发过程DrugDevelopmentProcess10/24/20231药物发现初始定性临床前试验(体外及动物实验)管理机构批准进行人体试验临床试验（Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期）向管理机构提交销售/生产许可申请管理机构审查资料授予(或拒绝授予）销售/生产许可证产品进入市场上市后监督成功药物的产生过程申请专利研究阶段候选药物（drugcandidate）开发阶段10/24/20232主要内容药物发现专利生物药物的递送临床前试验临床试验管理机构的作用和职能新药研究4阶段基因组学及相关技术对药物发现的影响10/24/20233一、药物发现

药物发现是以既有知识为基础的，是我们迅速增长的关于机体发挥功能的生化基础知识的逻辑应用。10/24/20234传统药物发现10/24/20235现代药物发现的4个重要环节靶标的确定模型的建立先导化合物的发现先导化合物的优化10/24/20236现代药物发现（1）10/24/20237现代药物发现（2）10/24/20238现代药物发现（3）10/24/202391.药物研究阶段的4个重要环节治疗的疾病目标及作用环节和靶标（酶、受体、离子通道等）（一）靶标的确定确认靶标的技术：利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。10/24/2023101.药物研究阶段的4个重要环节化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系等（二）模型的建立建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。试验模型一般标准：10/24/2023111.药物研究阶段的4个重要环节广泛筛选合理设计（三）先导化合物的发现先导化合物（leadingcompound）：通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。两个获得新的先导化合物的主要途径：10/24/20231210/24/2023131.药物研究阶段的4个重要环节（四）先导化合物的优化基于相似性原理制备一系列化合物，评价其全面的构效关系以对其物理化学及生物化学性质进行优化。优化后再进行体内外活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物——候选药物（drugcandidate）。10/24/202314药物设计10/24/2023152.基因组学及相关技术对药物发现的影响基因组学基因芯片蛋白质组学结构基因组学药物遗传学10/24/202316基因组学

基因组学：对一个有机体整个基因组的系统性的研究。核心目标是将细胞的全部DNA进行测序并绘制基因组排序的物理图谱（使各种基因/非编码区在基因组中精确定位）。10/24/202317

人类基因组计划是生命科学中的一项世界性重大科学工程，旨在得到人类基因组的全部核酸序列，鉴定人类的全部基因。继美、英、德、日、法之后，中国成为第6个正式加入该计划的国家，承担了1%人类基因组（约三千万个碱基）的测序任务。10/24/2023182000年6月26日人类基因组工作框架图完成10/24/202319基因组数据对药物发现/开发的意义在于，它能提供机体可能产生的各种蛋白的全套序列信息。结果导致可能具有治疗作用的未知蛋白被鉴别出来。序列数据对制药业最大的影响，莫过于大量新药物靶点的鉴别。局限：不能提供特定时间/特定环境内基因转录情况。10/24/202320

功能基因组学：在全基因组序列测定的基础上,从整体基因水平研究基因及其产物在同时间、空间、条件的结构与功能的关系及活动规律的学科。重在阐述基因产物的功能。功能评价对于了解基因型和表型之间的关系和鉴别药物先导物/靶点十分重要。10/24/202321确定已测序的基因产物功能的方法序列同源性研究；系统发育图；

RosettaStone方法；基因邻近方法；基因敲除动物研究；

DNA阵列技术（基因芯片）；蛋白质组学方法；结构基因组方法。10/24/202322不同物种GA20ox多序列比对10/24/20232310/24/202324基因芯片基因芯片：利用核苷酸序列（通常是DNA碱基序列）可以非常高的密度固定于塑料或玻璃表面的特性。10/24/202325蛋白质组学蛋白质组学：尽管所有药物靶点都是以蛋白质为基础的，但通过DNA阵列技术可精确检测或测定蛋白表达水平（如果不是直接的）的推断是错误的。

原因在于：mRNA浓度与mRNA编码多肽的浓度并不总是直接相关；很大比例的真核生物mRNA经过不同的拼接，产生不只一种多肽产物。10/24/202326mRNA的不同剪接可产生不同的多肽产物10/24/202327蛋白质组学

蛋白质组学：通过直接测定细胞表达的蛋白产物，即蛋白质组，来鉴别基于蛋白的药物先导物或靶点。与基因组不同，蛋白质组是非静态的，会由于细胞状况变化而引起细胞蛋白模式/浓度的变化。10/24/202328靶细胞/组织蛋白质提取蛋白质分离（2D电泳或HPLC）序列研究（质谱或Edman降解）鉴定（序列同源性检索）蛋白质组学方法10/24/202329结构基因组学最终目标是提供所有基因产物的完整三维描述。分析方法：X射线衍射、核磁共振已知功能蛋白结构的阐明，有可能将功能于特定的结构属性联系起来，从而预知未知蛋白的功能。10/24/202330结构基因组学对药物发现的影响10/24/202331药物遗传学药物遗传学涉及特定基因DNA序列对药物反应出现的相应规律（特异性序列变化）的研究。该学科最终将直接冲击药物开发过程，并将允许医生灵活决定给个体患者开具何种药物处方。10/24/202332合理药物设计利用分子模型软件进行。先决条件：药物靶点的三维结构（X射线分析）已知成功案例：人细胞酶—嘌呤核苷磷酸化酶的特异性抑制剂。10/24/202333任何新确定的药物在进入临床试验之前，都必须对其物理化学以及其他性质进行详尽地描述。初始产品描述10/24/202334二、专利

专利：由政府授予发明者的专有权，在规定的期限（高达20年）内只有发明者才能开发该发明/创新。

专利可被看作是一种实物资产，可出售或授权给第三方付现。也是有关专利产品技术资料的独特资源。10/24/202335新颖性；非显而易见性；充分的公开性；实用性发明/创新必须满足四个标准10/24/202336专利的类型

产品型：申报的是某种特定的物质。

方法型：申报某种特定的新方法。

实用型：适用于新申请的特定物质已被发现的情况，特别是物质本身不能取得专利时。10/24/202337发明人、申请人、专利权人一件发明创造→申请→审查→批准后，成为专利发明人申请人≡≡专利权人职务发明：发明人是自然人，申请人是法人（该自然人的单位），专利授予后，专利权人是法人（该自然人的单位）。非职务发明：发明人是自然人，该自然人是申请人，专利授予后，该自然人是专利权人。10/24/202338职务发明创造与非职务发明创造职务发明创造1）执行本单位任务；或者2）主要利用本单位的物质技术条件1）⑴本职工作中作出的发明创造；或者⑵履行本单位交付的本职工作之外任务；或者⑶退职、退休或调动工作一年内作出的与⑴或⑵有关的发明创造。

2）指本单位的资金、设备、零部件、原材料或不对外公开的技术资料。本单位：不局限于有人事隶属关系及工资关系的范围。

除此之外，均为非职务发明创造。发明人：只能是自然人。

10/24/202339发明人、申请人应该是谁？发明人：只能是自然人。对发明创造的实质性特点作出创造性贡献的人。在完成发明创造的过程中，只负责组织工作的人、为物质技术条件的利用提供方便的人或者从事其他辅助工作的人，不是发明人。申请人：自然人或法人。用真名。第一，有约定，依约定（约定即为合同，双方当事人的约定在不违反法律的前提下，优先适用）；第二，无约定依法定。合作完成的，属于共同完成的单位或个人。委托完成的，如无约定，属于受托完成或共同完成的单位或个人。10/24/202340专利权的“三性”排他性（专有性、独占性）：发明或实用新型专利被授予后，除法律另有规定外，任何单位或者个人未经专利权人许可，不得为生产经营目的，制造、使用、许诺销售、销售、进口专利产品；或使用专利方法；或许诺销售、销售、进口依该专利方法直接获得的产品。地域性：哪国授权，哪国有效。时间性：发明专利自申请日起20年；实用新型专利和外观设计专利自申请日起10年。10/24/202341专利申请文件包括专利名称摘要专利申请背景概括该创新将解决的难题创新的详细技术说明特定的专利权利要求专利的常规期限是20年，最多可延长5年。10/24/202342如何判断新药的创造性新化合物：结构相近，要有意想不到的用途或效果；

结构不相近，只要有一定的用途或效果。

（结构是相近，还是不相近，主要看母核。）

复方药物：如果甲药有A效果；乙药有B效果；

甲药和乙药组成的复方丙药有C效果；

若

A+B=C简单叠加，无创造性；

A+B>C甲、乙两药有协同作用，有创造性。10/24/202343药学领域哪些发明创造可以授予专利权1985、4、1---药品和化学品的生产方法1993、1、1----药品和化学品，药品和化学品的生产方法产品：新化合物（单体），合成的、提取的、中间体新组合物（混合物）几种已知物（复方）、几种未知物（有效部位）、新化合物与有生理活性的已知物（复方）、新化合物与无生理活性的已知物（新药的片剂、针剂）。新微生物及其代谢产物新的制药设备、分析仪器方法：新生产方法（工艺）、新工作方法、新用途，第一医疗用途，第二医疗用途；内外包装、容器、瓶贴申请外观设计专利10/24/202344生物技术专利美国专利法授予专利的一些天然产物：纯微生物培养物分离的病毒特殊的纯化蛋白质（例如促红细胞生成素）纯化的核酸序列（包括分离的基因、质粒等）其他纯化的生物分子（例如抗生素、维生素等）10/24/202345不可申请专利的是人体人类克隆人类胚胎用于商业目的改变人类生殖细胞系本性；改变动物的遗传互补性，而此改变不能为动物或人类带来实质性的医学裨益。10/24/202346药物开发阶段10/24/202347三、生物药物的递送—药物剂型安全有效可控稳定顺应经济10/24/202348三、生物药物的递送药物的递送或给药途径直接注射胃肠道递送其他替代性递送:鼻腔、黏膜、透皮或经肺途径静脉（i.v.）皮下（s.c.）肌内注射（i.m.）10/24/202349口腔递送--生物利用度低于1%原因：由于胃酸的存在而被灭活。由于消化酶的存在而被灭活。分子(相对)较大及亲水性，使生物药物很难完整穿过肠粘膜。口服吸收药物要经过首过效应。提高对策：通过包封对药物进行物理保护；制成微囊/微球；掺入蛋白酶抑制剂和通透性增强剂等。生物利用度：给药后，药物实际到达其作用部位的比例。10/24/202350肺部递送--生物利用度接近或超过50%原因：肺表面面积非常大；表面流量低；扩散层薄；相对缓慢的细胞表面清除率；蛋白质水解抑制剂的存在。目前肺部递送是生物药物胃肠外递送系统的最佳替代方法。10/24/202351鼻、粘膜和皮肤穿透递送系统很有潜力：易于接近；鼻腔分布有高密度的血管；鼻微绒毛形成巨大的潜在吸收表面；鼻腔递送能使药物绕过首过效应。缺点：给予的部分药物沉积在鼻腔粘液层而不断被纤毛作用清除；鼻腔细胞外存在蛋白酶/肽酶；较大的肽/多肽摄取率低。10/24/2