第八章 抗生素1

第八章抗生素

Antibiotics主要介绍抗生素的分类、作用机制、耐药机理、结构特征和典型药物的结构、性质、用途、代谢及合成，构效关系等。要求：1、熟悉抗生素的概念、分类、结构特征和用途。2、了解

-内酰胺抗生素、四环素类抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酯类抗生素和氯霉素类抗生素的发展和结构类型。3、掌握

-内酰胺抗生素的结构特征、改造方法、构效关系。4、掌握代表药物青霉素钠、苯唑西林钠、阿莫西林、头孢噻肟钠、克拉维酸钾、四环素、红霉素、氯霉素的化学结构、理化性质、用途。5、熟悉代表药物的体内代谢。6、理解细菌的耐药性和耐药机理。1概述一、定义、应用、来源二、分类三、作用机理四、耐药性、耐药机理2一、定义，来源和分类抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。抗生素大多数是抑制病原菌的生长，用于治疗细菌感染性疾病。除了抗感染的作用外，某些抗生素还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。3抗菌谱及抗菌活性抗菌谱是指药物抑制或杀灭病原微生物的范围。

抗菌谱是临床选药的基础。根据引起发病的病原微生物的种类不同及敏感药物的不同，可选用不同抗菌作用的抗菌药物。

4抗菌谱及抗菌活性窄谱抗菌药：凡仅作用于单一菌种或某属细菌的药物称窄谱抗菌药。例如：

青霉素主要对革兰氏阳性细菌有作用；

链霉素主要作用于革兰氏阴性细菌。5抗菌谱及抗菌活性广谱抗菌药：凡能杀灭或抑制多种不同种类的细菌，抗菌谱的范围广泛，称广谱抗菌药。

四环素类、氯霉素类、庆大霉素、广谱青霉素类、第三代头孢菌素等。

半合成的抗生素和人工合成的抗菌药多具有广谱抗菌作用。6抗菌谱及抗菌活性抗菌活性抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。可用体外抑菌试验和体内试验治疗方法测定。最小抑菌浓度能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称为最小抑菌浓度(MIC)。体外抑菌试验对临床用药具有重要参考意义。

7抗菌谱及抗菌活性最小杀菌浓度

能够杀灭培养基内细菌生长的最低浓度称为最小杀菌浓度（MBC）（使活菌总数减少99%或99.5%以上）。抗菌药的抑菌作用和杀菌作用是相对的，有些抗菌药在低浓度时呈抑菌作用，而高浓度呈杀菌作用。

8抗菌谱及抗菌活性抑菌药临床上所指的抑菌药是指仅能抑制病原菌的生长繁殖，而无杀灭作用的药物。如：四环素类、氯霉素等。杀菌药是指具有杀灭病原菌作用的药物。如：青霉素类、氨基糖苷类等。

9应用抑制病原菌的生长抗肿瘤药物免疫抑制刺激植物生长10来源生物合成（发酵）化学全合成半合成方法11

12半合成抗生素目的－增加稳定性－降低毒副作用－扩大抗菌谱－减少耐药性－改善生物利用度－提高治疗效力13二分类抗生素的种类繁多，结构比较复杂多种分类方法产生菌抗菌谱化学结构14

β-内酰胺抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素大环内酯类抗生素抗生素结构分类氯霉素类抗生素15化学结构分类的优点认识抗生素的化学特性、理化性质、稳定性进行结构修饰寻找新的半合成抗生素扩大抗生素的临床用途16主要内容介绍用于细菌感染疾病治疗中常用的抗生素的-内酰胺类（-Lactam)—青霉素、头孢菌素四环素类(Tetracycline)—四环素氨基糖甙类(Aminoglycoside)—链霉素大环内酯类(Macrolide)—红霉素氯霉素类(Chloramphenicol)17相关内容在其它章节中介绍作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等作用于G-菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等抗肿瘤抗生素抗真菌抗生素抗结核的抗生素具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素181.抑制细菌细胞壁的合成2.影响胞浆膜通透性3．影响胞浆内生命物质的合成——影响叶酸代谢——抑制核酸的转录和复制——抑制蛋白质合成三、抗生素杀菌作用机制4.干扰蛋白质的合成3.抑制核酸的转录和复制19

N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直链十肽粘肽五肽复合物脂载体二糖复合物——抑制细菌细胞壁的合成——胞浆内胞浆膜细胞膜外磷霉素→环丝氨酸↗

↘万古霉素↓杆菌肽↓

-内酰胺类↓

20葡萄球菌给药后的葡萄球菌21——影响胞浆膜通透性——氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药→通过离子吸附作用→与G-菌胞浆膜磷脂结合→与真菌胞浆膜固醇类物质结合→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成22谷氨酸食物+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶

二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸一碳单位(PABA)核酸合成——影响叶酸代谢——↑磺胺砜类对氨水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶23喹诺酮类抑制DNA回旋酶→复制受阻→DNA合成↓利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓——抑制核酸的转录和复制——24氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱25氨基苷类→影响蛋白质合成全过程四环素类→通过与30S核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类通过与50S核糖体亚基结合大环内酯类26抗生素杀菌作用的主要机制抑制细菌细胞壁的合成与细胞膜相互作用干扰蛋白质的合成抑制核酸的转录和复制2728四、耐药性(resistance)人和细菌、病毒、真菌都是生命体——复杂、简单作为生命体，当它的生命受到威胁的时候就要反击，就要抵抗细菌、病毒或者真菌等的耐药是当抗生素进入细胞后可以把抗生素水解掉，或让抗生素无法进入细胞耐药性细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效分固有耐药和获得耐药29细菌对抗生素耐药机制1.使抗生素分解或失去活性2.使抗菌药物作用的靶点发生改变3.细胞特性的改变4.细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出5.改变代谢途径301、使抗生素分解或失去活性细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌内的抗生素使之失去生物活性如：细菌产生的β-内酰胺酶能使含β-内酰胺环的抗生素分解；细菌产生的钝化酶（磷酸转移酶、核酸转移酶、乙酰转移酶）使氨基糖苷类抗生素失去抗菌活性。

312、抗菌药物作用靶点发生改变由于细菌自身发生突变或细菌产生某种酶的修饰使抗生素的作用靶点(如核糖体或核蛋白)的结构发生变化，使抗菌药物无法发挥作用；以及抗生素的作用靶酶（如青霉素结合蛋白和DNA回旋酶）结构发生改变而使之与抗生素的亲和力下降如：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌是通过对青霉素的蛋白结合部位进行修饰，使细菌对药物不敏感所致。323．细胞特性的改变：细胞特性的改变：细菌细胞膜渗透性的改变或其它特性的改变使抗菌药物无法进入细胞内。如：生物菌膜（biofilm）的形成而使抗菌药物无法进入胞内。334．细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞：细菌产生的一种主动转运方式，将进入细胞内的药物泵出至胞外。345.改变代谢途径改变代谢途径：磺胺药与对氨基苯甲苯酸（PABA），竞争二氢叶酸合成酶而产生抑菌作用。金黄色葡萄球菌多次接触磺胺药后，其自身的PABA产量增加，可达原敏感菌产量的20~100倍，后者与磺胺药竞争二氢叶酸合成酶，使磺胺药的作用下降甚至消失。35放松一下！36第一节

–内酰胺抗生素

-LactamAntibiotics

–内酰胺环37β-内酰胺抗生素的结构特征β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环组成的β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。同时由于β-内酰胺是由四个原子组成，其分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。38

–内酰胺环的作用发挥生物活性的必需基团－在和细菌作用时，开环后与细菌发生酰基化作用，抑制细菌的生长－分子张力比较大，易开环失活39

–内酰胺抗生素的分类经典青霉素类(Penicillins)头孢菌素类(Cephalosporins)非典型

碳青霉烯(Carbapenem)青霉烯(Penem)氧青霉烷(Oxypenam)单环

-内酰胺(Monobactam)40青霉素类(Penicillins)41头孢菌素类(Cephalosporins)42青霉烯(Penem)碳青霉烯(Carbapenem)43氧青霉烷(Oxypenam)单环的β-内酰胺(Monobactam)44结构特征-内酰胺环并合杂环2-羧基-酰胺基45立体化学稠合环不共平面手性碳：青霉素类2S，5R，6R头孢菌素类6R，7R12566746一、青霉素类青霉素：Benzylpenicillin苄青霉素，青霉素G，盘尼西林(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸47结构特征：

-内酰胺环并噻唑环，C6-sidechain和C2-COOH。

其中6-，2-位为结构改造，尤其是为半合成提供可能。48酰胺侧链6-APA四氢噻唑b-内酰胺环496-氨基青霉烷酸（6-APA）Aminopenicillanicacid编号50青霉素类结构CysVal51发现第一个用于临床的抗生素由青霉菌的培养液中分离得到AlexanderFleming，ErnstBorisChain，HowardWalterFlorey1945TheNoblePrize52NaturePenicillinFermentation-DerivedPenicillins

PenicillinwasdiscoveredbyAlexanderFleming

in1929.

Penicliins53TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1945ForthediscoveryofpenicillinanditscurativeeffectinvariousinfectiousdiseasesSirAlexanderFlemingErnstBorisChainSirHowardWalterFlorey54天然青霉素名称R来源青霉素G从Penicillium发酵得到青霉素X从Penicillium发酵得到青霉素K从Penicillium发酵得到青霉素V加入合成前体进行发酵青霉素N从Cephalosporium发酵得到55PK有一个脂肪长链，体外抗菌活性比PG好，但在体内分解迅速，实际效果不如PG。天然青霉素56PV是在发酵过程中加入苯氧乙酸得到的天然青霉素V。使电子向侧链转移，本身碱性减弱，从而增加了对酸的稳定性。临床上用其钾盐，口服生物利用度60%。不易被胃酸破坏。使人们想到对6-APA的氨基侧链进行改造。57青霉素钠白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有吸湿性；遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效。本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液体石蜡中不溶。58化学性质：A)

Benzylpenicillin在酸性条件下不稳定，发生的反应比较复杂。在强酸条件下或氯化高汞的作用下，发生裂解，生成青霉酸(Penicilloicacid)和青霉醛酸(Penaldicacid)。Penaldicacid不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。59B)在稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻

-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸(Penillicacid)，Penillicacid可进一步分解生成青霉胺Penicillamine和青霉醛Penilloaldehyde60C)在碱性条件下，或在某些酶(例如-内酰胺酶)的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向

-内酰胺环进攻，生成青霉酸(Penicilloicacid)，Penicilloicacid加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸(Penilloicacid)，遇氯化高汞Penilloicacid进一步分解生成青霉胺(Penicillamine)和青霉醛。

61D)Benzylpenicillin遇到胺和醇时62作用机理:抑制细菌细胞壁的合成抑制转肽酶的活性63细菌细胞壁的结构64细菌细胞壁的合成65青霉素66缺点不耐酸不耐酶耐药性抗菌谱窄过敏反应67过敏反应含有相同此结构的不同青霉素间可发生强烈的交叉过敏反应，抗原决定簇是青霉噻唑基，在β-内酰胺抗生素的生物合成过程中带入残留的蛋白与多肽。在生产贮存过程中β-内酰胺环开环后本身聚合，生成高分子聚合物，都可形成过敏源。68Benzylpenicillin的过敏原Benzylpenicillin中过敏原的主要抗原决定簇是青霉噻唑基，由于不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基，因此Penicillins类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应。

69青霉素过敏与皮试青霉素本身并不是过敏源，引起患者过敏的是合成、生产过程中引入的杂质青霉噻唑等高聚物，而控制杂质含量就可以控制反应发生率。美国、德国、荷兰等国外制药企业采用先进技术生产的免皮试药物。70耐青霉素酶的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素广谱的半合成青霉素半合成青霉素衍生物

71半合成青霉素（结构改造）耐酸青霉素：青霉素V，非萘西林，丙匹西林，阿度西林耐酶青霉素：甲氧西林，萘夫西林耐酸耐酶青霉素：苯唑西林，氯唑西林，双氯西林，氟氯西林广谱青霉素：氨苄西林，羟氨苄西林（阿莫西林），阿帕西林，美洛西林72Acid-resistantpenicillins73Beta-LactamseresistantPenicillins74BothAcid-resistantandBeta-Lactamase-resistantPenicillins75BroadSpectrumPenicillins研究广谱青霉素的构效关系发现：①改变药物的极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。如含有芳环侧链，在羰基a一位上引人极性亲水性基团－NH2、－COOH、一SO3H等基团，可扩大抗菌谱，基团的亲水性越强，对革兰氏阴性菌作用越强，对绿脓杆菌也有效，有利口服吸收，并能增强对青霉素结合蛋白酶和力。

②在分子中适当的部位引入立体障碍的基团可以克服耐药性。可降低对钝化酶的结构适应性，引入杂环，如茶啶，呋喃等，可得到耐酶和耐酸的抗生素。在杂环邻位带有甲氧基，双氟其立体效应可保护Bata一内酶胺环不被Bata-内酰胺进攻而得到耐酶药物。76③青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团，不能被取代，只能用前药原理进行酯化，可增加口