乙肝个体化治疗课件

肝患者抗病毒治疗的个体化策略：

实现临床治愈的最大化

内容提要乙肝治疗的新目标—治愈临床治愈的可及性和局限性现阶段如何实现临床治愈的最大化?慢性乙型肝炎防治指南?2021慢乙肝抗病毒治疗的目标《慢性乙型肝炎防治指南》2015慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。此外，对于局部适宜的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学的改变。乙肝治愈的定义绝对治愈（AbsoluteCure,Eradication）临床治愈或功能治愈（ClinicalorFunctionalCure）HBVDNA检测不到检测不到HBsAg检测不到检测不到HBsAg抗体有有或者无cccDNA检测不到检测不到或仍然存在肝癌进展的风险可忽略可能仍然存在复发的风险可忽略可能仍然存在肝病死亡的风险与未感染人群一致与自然缓解的人群一致停药可停药可停药ZoulimF,DurantelD,etal.ColdSpringHarbPerspectMed.2021,1;5(4).可以将血清HBsAg定量水平作为肝内被感染细胞数量的无创指标HBsAg定量下降反映患者cccDNA水平的下降ChanHLetal.ClinGastroenterolHepatol2007HBsAg定量下降〔IU/mL〕log(cccDNA)下降26例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，PEG-IFN联合拉米夫定治疗32周。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。30000.000.00-30000.00-60000.00-90000.00-120000.00-2.50-2.00-1.50-1.00-0.500.000.50HBsAg去除可改善肝硬化患者生存率一项回忆性研究中，纳入309例经活检证实为代偿性肝硬化乙肝患者，平均随访5.7年，评估血清HBsAg水平与患者临床预后情况时间(年)20406080100Survivalrate(%)P=0.0006024681012140HBsAg-positiveHBsAglossHBsAg水平越低那么HCC风险越低Chenetal.AASLD2021abstract1095(poster)>1000100–

1000100–

10001%2.2%4.3%*1.7%3.4%<4log1086420基线无肝硬化患者的HCC风险(%)HBsAg(IU/mL)121416<100<4–5log>5log>1000<100<100100–

1000>10005.2%11.1%10.1%15.2%HBVDNA

(copies/mL)*HBsAg>1000者与

<100IU/mL者相比，HCC风险高达4倍<2000IU/mLREVEAL-HBV研究在HBVDNA低水平者中HBsAg水平越低者HCC发生风险越低3411例HBsAg阳性且抗HCV阴性受试者被纳入队列研究，采用Cox风险回归模型评估HCC发生的危险因素内容提要乙肝治疗的新目标—治愈临床治愈的可及性和局限性现阶段如何实现临床治愈的最大化现有乙肝抗病毒药物治疗48周的疗效Fig.1.RatesofHBeseroconversion,undetectableHBVDNAandnormalALTatoneyearoftherapywithpegylatedinterferonalpha-2a(PEG-IFN),lamivudine(LAM),adefovir(ADV),entecavir(ETV),telbivudine(LdT)andtenofovir(TDF)inHBeAg-positivepatientswithCHBinrandomizedclinicaltrials.ThesetrialsuseddifferentHBVDNAassaysandtheywerenothead-to-headcomparisonsforallthedrugs;thus,thesenumbersareonlyindicativeandshouldbeconsideredwithcaution.现有乙肝抗病毒药物治疗48周的疗效Fig.2.RatesofundetectableHBVDNAandnormalALTatoneyearoftherapywithpegylatedinterferonalpha-2a(PEG-IFN),lamivudine(LAM),adefovir(ADV),entecavir(ETV),telbivudine(LdT)andtenofovir(TDF)inHBeAg-negativepatientswithCHBinrandomizedclinicaltrials.ThesetrialsuseddifferentHBVDNAassaysandtheywerenothead-to-headcomparisonsforallthedrugs;thus,thesenumbersareonlyindicativeandshouldbeconsideredwithcaution.恩替卡韦5年治疗能维持94%患者

HBVDNA不可测022研究(2年〕：HBeAg血清转换率31%〔110/354〕；HBsAg阴转率5%〔18/354〕091研究：HBeAg血清转换率23%〔33/141〕；HBsAg阴转率1.4%〔2/145〕恩替卡韦长期治疗使重度纤维化及肝硬化患者100%获得纤维化改善TDF治疗慢乙肝患者8年HBV

DNA不可测>98%TDF治疗慢乙肝患者8年HBeAg血清学应答仅31%TDF长期治疗使重度纤维化及肝硬化患者获得明显改善TDF长期治疗使74%肝硬化患者获得逆转TDF治疗中国慢乙肝患者5年临床疗效91.91%96.59%99.63%00治疗有效率%侯金林。待发表资料干扰素治疗获得的免疫控制率AmJGastroenterol2006;101:297-303PEG-IFNɑ2ɑ治疗HBeAg〔+〕患者5年随访结果31.6%(30/95)11.6%(11/95)8.4%(8/95)2.1%(2/95)2.1%(2/95)＜1000＜100＜10HBsAg变化%HBsAg治疗后的滴度变化NEPTUNE研究5年随访数据抗乙肝病毒药物序贯及联合治疗的类型的探索联合初始联合序贯联合〔add-on〕序贯NUCIFNNUCIFNNUCIFNIFNNUC全球、随机、对照、开放研究研究对象：HBeAg阳性且HBVDNA≥20,000IU/mL或HBeAg阴性且HBVDNA≥2,000IU/mL，男性ALT>54且≤400U/L或女性ALT>36且≤300U/LNUCIFN初始联合TDF（C组）0164872120周TDF+PegIFNα-2a（A组）PegIFNα-2a*（D组）TDF+PegIFNTDF（B组）CHB无肝硬化（n=740）n=186n=184n=185n=185根据HBeAg状态、HBV基因型进行分层随机主要终点：HBsAg去除*随访期间满足指定的平安性条件，可接受TDF治疗MarcellinPetal.Gastroenterology,202172周HBsAg累计去除率MarcellinPetal.Gastroenterology,2021NUCIFN序贯联合BrouwerWP,etal.EASL2021干扰素联合治疗有助核苷类药物经治病人的血清学应答BrouwerWP,etal.EASL2021Switch(OSST)StudyNUCIFN序贯Ⅳ期、随机、多中心、开放性研究，7个研究中心研究终点：治疗末〔48周〕HBeAg血清学转换，HBsAg去除Q.Ning,etal.JournalofHepatology2021;21(64):777-84Peg-IFN治疗48周应答率-ITT分析48周应答率PegIFN-α2a(n=94)ETV(n=98)Q.Ning,etal.JournalofHepatology2021;21(64):777-84P<0.0001P=0.0467P=0.0028P=0.05568/944/9414/946/9890/9259/82OSST一年随访结果

PegIFN治疗结束后6个月和1年的应答率HanM,etal.AntiviralTher.2021[Epubaheadofprint]3/6211/6242/6233/6244/622/6218/6224/626/625/627/624/62应答率(%)NewSwitchNUCIFN序贯停药随访HBeAg阳性慢乙肝接受核苷治疗1-3年HBVDNA<200IU/mL且HBeAg清除(N=300)ABNUC

ETV:LAM:ADV=1:1:1PegIFNα-2a180µgqw停药随访PegIFNα-2a180µgqwNUC

0124896142研究时间（周）随机化1:1随机、多中心、开放研究研究对象：接受核苷类药物治疗1-3年获得局部应答的HBeAg阳性慢乙肝患者局部应答：HBVDNA<200IU/mL且HBeAg去除主要终点：治疗结束时HBsAg去除H.Renetal.2021AASLD,LB-10PEG-IFNα-2a序贯治疗48周的应答48周应答患者比例(%)20040HBsAg转阴16.2HBsAg<100IU/ml25.737.3HBsAg<10IU/mlHBsAg血清学转换12.5H.Renetal.2021AASLD,LB-10干扰素序贯治疗核苷类经治患者的疗效A组:PEG-IFN治疗48周B组:PEG-IFN治疗96周治疗结束时17.014.418.7延长疗程能提高疗效十二五科技重大专项研究课题: AnchorA

研究N=100Studydesign1:1:1randomizationNA

(>1Y)HBVDNA

<103copy/mlqHBsAg<3000

IU/mlGroupI ETV

96W FU

24WGroup

IIPegIFNa-2b

96WETV

48WFU

24WGroup

IIIPegIFNa-2b

96WFU

24WETV

48WGM-CSF

48WN=100N=100Baseline 24W 48W 72WRandomized,OpenLabel，Multi-centerStudy,Endpoints:HBsAgClearanceatweek9696W120WAcombinationofNAsandimmunemodulationCombination/sequential宁琴，AASLD，2021HBsAg去除率：ITT人群*P=0.0002*P=0.0029*P=0.001*P=0.017No.ofpatientsGroupI0/590/520/43GroupII8/6413/5913/50GroupIII5/646/589/48*P=0.005*P=0.028宁琴，AASLD，2021HBsAg血清学转换率：ITT人群*P=0.006*P=0.029*P=0.002*P=0.054No.ofpatientsGroupI0/590/520/43GroupII6/6410/598/50GroupIII4/644/585/48P=0.016*P=0.051宁琴，AASLD，2021目前阶段乙肝的临床治愈目标可以实现，但极为有限，有待提高长期使用NAs药物，最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。目前治疗的情况下获得临床治愈的患者比例太小，合理使用干扰素，使慢乙肝病人获得临床治愈的时机最大化，是近5-10年内，临床医师努力的方向。内容提要乙肝治疗的新目标—治愈临床治愈的可及性和局限性现阶段如何实现临床治愈的最大化

干扰素初治和经治人群的治疗策略乙肝治疗效果预测和评价的主要标志ALTHBsAg、HBeAgHBVDNAHBcAb的定量检测HBVmRNA治疗基线时HBsAg、HBeAg、HBVDNA

对治疗的预测价值HBsAg、HBeAg、HBVDNA预测价值有限，因我国慢乙肝HBeAg(+)初治病人高病毒载量、高滴度HBsAg者居多360例HBeAg(+)慢乙肝患者接受干扰素治疗基线HBsAg滴度≥20000IU/ml58.61%〔211/360〕＞1500～＜20000IU/ml36.38%(131/360)＜1500/ml5.00%基线HBsAg低水平可良好预测停药后的应答情况(HBeAg阴转/血清学转换)ChanHLY,etal.JHepatol,2021,64(2):S589-S590.WangYC,etal.SciRep,2021,6:29605一项回忆性研究对三项Peg-IFNα-2a的随机对照研究中HBeAg阳性的B/C型慢乙肝患者(N=647)进行汇总分析真实世界研究对201例接受Peg-IFN的慢乙肝患者进行分析基线HBsAg≤25000IU/mL的患者停药后6个月HBeAg阴转率更高OR(95%CI)P值HBsAg<250IU/mL(n/N=33/103)2.42(0.98~5.97)0.054HBsAg<1,250IU/mL(n/N=45/103)1.42(0.55~3.65)0.471HBsAg<25,000IU/mL(n/N=93/103)10.45(1.34~81.6)0.025单因素分析：HBsAg<25000IU/mL是HBeAg阳性患者停药后1年获得HBeAg血清学转换的独立预测因素HBeAg阴转率(%)基线HBsAg(IU/mL)p<0.0001HBVDNA<109copies/mL者，Peg-IFN停药后

24周的HBeAg血清学转换率达53%GeorgeK.K.etal.NEnglJMed.2005Jun30;352(26):2682-95.Peg-IFN治疗HBeAg阳性慢乙肝Ⅲ期临床研究停药后24周HBeAg血清学转换率(%)HBVDNA(lg

copies/mL)37/7024/7839/13821/12311/637/71研究纳入814例HBeAg阳性CHB患者，Peg-IFN(180ug/周)+抚慰剂组，Peg-IFN(180ug/周)+LAM组(100mg/天)，LAM单药组，大局部患者为基因型B和C型，治疗48周，随访24周基线ALT水平较高者经干扰素治疗后，HBeAg

血清学转换率更佳LiawYF,etal.Hepatology,2021;54:1591-1599.NEPTUNE研究，130例HBeAg阳性慢性乙肝患者(87%为亚洲人)接受Peg-IFNα-2a(180ug/周)治疗48周，停药后随访24周，研究旨在评估Peg-IFNα-2a疗效与应答预测因素。疗效主要终点为停药后24周HBeAg血清学转换率HBeAg血清学转换率(%)10/5426/5811/1847/130ALT水平研究显示：PegIFNα治疗早期HBsAg下降是评估停药后复发的强有力的预测指标基线12周24周48周72周96周治疗随访血清HBsAg(logIU/mL)Moucarietal.Hepatology.

2021;49(4):1151-7.*持续应答：治疗结束后1年HBVDNA检测不到(<70copies/ml)

**复发：治疗末HBVDNA检测不到但随访24周复发一项研究纳入48例HBeAg阴性CHB患者接受PegIFNα治疗48周，随访至96周，期间监测患者的HBsAg定量变化，评估HBsAg定量与应答和复发的联系相对于持续应答者，复发者接受治疗初期HBsAg无明显下降，之后下降缓慢24周HBsAg<1500IU/mL的患者能实现更高的病毒学、血清学应答Piratvisuthetal.HepatolInt.2021Jun;7(2):429-36.

一项研究纳入399例HBeAg阳性CHB患者接受PegIFNα-2a治疗48周，评估12周和24周HBsAg定量与应答效率的关系

12周或24周HBsAg下降>1.5logIU/mL能预测HBeAg患者的持续应答Yangetal.VirologyJournal.2021;13:180.

一项多中心、随机、对照研究，纳入171例中国HBeAg阳性CHB初治患者接受PegIFNα-2a治疗，评估12周和24周HBsAg变化量与应答效率的关系

HBeAg阴性CHB患者PegIFN治疗12周时HBsAg下降>0.5logIU/mL可预测持续应答一项回忆性研究，纳入72例基因型E型的HBeAg阴性CHB患者，接受PegIFN治疗48周，评估基线和治疗中各因素对持续应答的影响.治疗期间HBsAg定量动态变化可预测临床治愈IFN治疗结束时HBsAg≤10IU/ml或治疗期间HBsAg下降＞1.0IU/ml与治疗后3年HBsAg去除显著相关48周HBsAg定量(IU/ml)≤10>10≤2.0≤1.0>1.0>2.048周HBsAg相对基线下降量(log10IU/ml)停药后3年HBsAg去除率(%)停药后3年HBsAg去除率(%)P<0.0001P<0.0001P<0.000112/234/17111/265/17213/434/155一项大型多中心研究，纳入386例HBeAg阴性CHB患者接受PegIFNα-2a治疗48周，随访3年，评估48周HBsAg定量及下降量与HBsAg去除率的关系

MauriziaRossanaBrunetto,etal.HEPATOLOGY,2021;49(4):1141-1150.根据RGT策略调整后的治疗方案可以明显提高疗效研究RR(95%CI)权重%HBeAg+Chan,20105.49(2.64,11.45)12.98Sonneveld,20102.91(1.09,7.77)21.50Liaw,201115.28(0.99,236.55)3.03Piratvisuth,20112.42(1.26,4.64)49.47Takkenberg,20117.50(1.98,28.42)8.30Phisalprapa,201212.10(0.77,190.87)2.40Weng,201322.73(3.23,160.12)2.32亚组总共4.44(2.96,6.65)100.00HBeAg-Moucari,200933.00(4.74,229.65)4.11Phisalprapa,201114.57(2.12,99.92)4.79Takkenberg,20116.42(2.10,19.65)17.91Peng,20121.75(0.31,9.82)15.34Rijckborst,201212.90(0.82,203.39)6.55Rijckborst2,20128.93(1.30,61.23)14.16Marcellin,20133.59(1.66,7.79)37.13亚组总共6.91(3.99,11.99)100.00根据RGT策略调整的治疗方案的总应答效率*为54%(95%CI:44%-63%)RGT策略可能增加HBeAg阳性和阴性慢乙肝患者的应答(RR**=4.44,95%CI:2.96–6.65;p＜0.001)(RR**=6.91,95%CI:3.99–11.99;p＜0.001)Meta分析共纳入1997-2021年间的13项根据HBsAg定量指导治疗方案的临床研究，评估RGT策略调整治疗方案的应答效率HongPeng,etal.HepatolInt.2021;9:543–557.12370.00423*应答：治疗结束24周后，HBeAg+患者HBeAg血清学转换，HBeAg-患者HBVDNA<2000IU/mL**RR：相对风险比，表示相对未使用RGT策略的患者，使用RGT策略的HBeAg阳性和阴性慢乙肝患者的应答几率分别提高了4.44倍和6.91倍HBeAg阳性CHB停用Peg-IFN，换用NA继续Peg-IFN治疗至48周HBVDNA低于检测下限，且发生HBeAg血清学转换？否延长Peg-IFN治疗,追求临床治愈HBsAg未明显下降(HBsAg<1500IU/mL疗效更佳，强烈建议继续Peg-IFN治疗)停药随访停用Peg-IFN，换用/继续使用NA24周HBsAg≤20000IU/mL但HBVDNA下降<2lgIU/mLPeg-IFN联合NA治疗至48周是24周HBsAg>20000IU/mL且HBVDNA下降<2lgIU/mL24周HBsAg≤20000IU/mL且HBVDNA下降≥2lgIU/mLHBsAg降至低水平(200IU/mL)或相对基线明显下降HBeAg阳性初治患者个体化应用策略HBeAg阴性CHB停用Peg-IFN，换用NA继续Peg-IFN治疗至48周否停用Peg-IFN，换用/继续使用NA24周HBsAg下降≥10%但HBVDNA下降<2lgIU/mLPeg-IFN联合NA治疗至48周是24周HBsAg下降<10%且HBVDNA下降<2lgIU/mL24周HBsAg下降≥10%且HBVDNA下降≥2lgIU/mLHBVDNA低于检测下限HBsAg降至低水平或相对基线明显下降停药随访HBsAg未明显下降继续治疗，追求临床治愈HBeAg阴性初治患者个体化应用策略HBsAg去除率/%p<0.05p>0.05p<0.05p>0.05基线100IU/mL<HBsAg<1500IU/mL的Nas经治患者中免疫组合组*HBsAg去除率与HBsAg下降水平显著高于ETV单药组*免疫组合组：groupIII〔Endeavor研究〕AASLD2021Abstract931NA经治优势患者序贯PegIFN可获得超过30%的HBsAg去除率<1500IU/mL≥1500IU/mL基线HBsAg

48周应答率(%)NEWSWITCH研究RenH.APASLSTC.2021.Oral.Dataonfile.NEWSWITCH研究，多中心、随机、开放性，纳入300例接受ETV、LAM或ADV治疗已获得局部应答〔HBVDNA检测不到且HBeAg去除〕的HBeAg阳性的CHB患者，所有患者入组后随机接受PegIFNα-2a48周或96周治疗基线24周48周HBsAg≥1500(n=147)HBsAg<1500(n=124)HBsAg<200(n=78)HBsAg≥200(n=46)HBsAg<200(n=17)HBsAg≥200(n=130)HBsAg去除(n=0)HBsAg

阳性(n=130)HBsAg去除(n=1)HBsAg

阳性(n=45)HBsAg去除(n=6)HBsAg

阳性(n=11)HBsAg去除(n=40)HBsAg

阳性(n=38)PPV0%NPV100%PPV2.2%NPV97.8%PPV35.3%NPV64.7%PPV51.3%NPV48.7%基线HBsAg<1500且24周时<200的患者HBsAg去除率高基线HBsAg≥1500且24周时≥200的患者HBsAg去除率低综合基线与24周HBsAg水平可改善对HBsAg去除的预测RenH.APASLSTC.2021.Oral.62.90%11.56%RGT策略能提高NAs经治病人的应答率基线：NA经治1-3年，HBVDNA<1000copies/ml,HBeAg<100PEIUHBeAg+或HBsAg>1500IU/mlHBeAg-或HBsAg<1500IU/mlHBsAg<200IU/ml200IU/ml>HBsAg>1500IU