中药药剂学课件：注射剂1

中药注射剂注射剂中药注射剂第六节中药注射剂的质量控制第五节注射剂的制备第七节输液剂与血浆代用液第八节粉针剂与其他注射剂第二节热原第一节概述第三节注射剂的溶剂第四节注射剂的附加剂滴眼剂一、注射剂的含义与特点1．概念:《中国药典》一部的定义是“注射剂系指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。《中国药典》二部的定义是“注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂”第一节概述一、注射剂的含义与特点2.特点：药效迅速,作用可靠适用于不宜口服给药的药物适用于不能口服给药的病人可使某些药物发挥定时、定位、定向的局部作用使用不便,注射疼痛,危险性大制备工艺复杂,条件要求严格,成本高第一节概述药效迅速,作用可靠迅速:作用可靠:不经胃肠道，不受消化液及食物的影响。静脉注射，药液直接进入血循环，不需经过吸收阶段药液直接注射入人体组织、血管或器官内一、注射剂的含义与特点第一节概述适用于不宜口服的药物

不易被胃肠道所吸收庆大霉素、肝素易被消化液所破坏青霉素、肾上腺素、中药天花粉的结晶蛋白

具刺激性的酒石酸锑钾一、注射剂的含义与特点第一节概述适用于不宜口服给药的患者某些热病神昏、抽搐、痉厥不能吞咽的患者消化系统障碍不能口服给药者一、注射剂的含义与特点第一节概述可使药物定时、定位、定向长效避孕的炔诺酮控释注射剂用于痔核局部定位枯痔的消痔灵注射液抗癌脂质体等靶向给药注射剂一、注射剂的含义与特点第一节概述使用不便,注射疼痛,危险性大一、注射剂的含义与特点第一节概述一、注射剂的含义与特点制备工艺复杂,条件要求严格,成本高第一节概述部分注射剂价格表

溶液

（1）按物态分类：液体乳状液

注射用浓溶液

固体粉针剂

（2）按给药部位：皮内、皮下、肌肉、静脉、脊柱腔等二、注射剂的分类第一节概述二、注射剂的分类1.按剂型的物态分类注射液注射入体内用的无菌溶液型注射液或乳状液型注射液。可用于肌内注射、静脉注射或静脉滴注等。其中，供静脉滴注用的大体积（除另有规定外，一般不小于100ml）注射液也称静脉输液第一节概述溶液型注射剂应澄明。分为水溶性和油溶性两类。油溶性注射液一般仅供肌内注射用。乳状液型注射剂应稳定，不得有相分离现象，不得用于椎管注射；静脉用乳液型注射液分散相球粒的粒度90%应在1μm以下，不得有大于5μm的球粒。静脉输液应尽可能与血液等渗。二、注射剂的分类注射用无菌粉末供临用前用适宜的无菌溶液配制成溶液的无菌粉末或无菌块状物。可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注。适用于稳定性差或制成溶液后不稳定、易变质的药物；蛋白质、多肽或酶制剂及生物制品。无菌粉末用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得，供直接分装；无菌块状物用冷冻干燥法制得。第一节概述注射用浓溶液临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。二、注射剂的分类2.按给药部位分皮内注射剂部位：注射于表皮与真皮之间一次注射剂量：在0.2ml以下用途；常用作过敏性试验或疾病诊断。第一节概述二、注射剂的分类皮下注射剂部位：真皮与肌肉之间的松软组织内，多为上臂外侧注射量：1～2ml吸收速度：稍慢于肌内注射剂型：多为水溶液，刺激性大的油溶液或水的混悬液不宜做皮下注射用途：用于病人血管不易找到或大剂量输液也用。第一节概述二、注射剂的分类肌肉注射剂部位：臀肌或上臂三角肌剂量：1～5ml剂型：注射油溶液、混悬液及乳浊液吸收速度：影响因素多第一节概述二、注射剂的分类静脉注射剂方法：静脉推注、静脉滴注。特点：完全吸收，起效最快，常作急救、补充体液和供营养之用。调节pH及渗透压，导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药液，不能做静脉注射。一般不应加入抑菌剂。新制剂：O/W型静脉乳剂脂质体复方唐松草新碱第一节概述二、注射剂的分类脊椎腔注射剂部位：脊椎四周蛛网膜下腔剂量：不得超过10ml要求：最纯净的水溶液，pH在5.0～8.0之间，渗透压亦应与脊椎液相等渗应用：某些特殊疾病（多发性骨髓瘤）、车祸后肢体僵硬、痉挛。第一节概述二、注射剂的分类穴位注射小剂量，兼有针灸的特点。复方当归注射液局部病灶注射中药注射液直接注射于肿瘤、痔核、关节腔等位置消痔灵注射液第一节概述第一节概述二、注射剂的分类三、注射剂的质量要求可见异物（澄明度)：不得有肉眼可见的浑浊或者异物。不溶性微粒：除另有规定外，溶液型静脉用注射液、溶液型静脉用注射用无菌粉末及注射用浓溶液照不溶性微粒检查法（附录ⅨR）检查有关物质：按各品种项下规定，照注射剂有关物质检查法检查（蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子等）无菌热原或者细菌内毒素：注射量大的，特别是静脉、脊椎腔注射第一节概述PH值：4~9渗透压:等渗、等张安全性：刺激性（局部刺激性、血管刺激性、溶血性、毒性、过敏性等）稳定性：物理稳定性、化学稳定性、生物学稳定性重金属和有害元素限度标准（2010新增）三、注射剂的质量要求第一节概述柴胡注射液始创于1941年太行根据地百团大战之后，那时八路军在山西武乡成立了“野战卫生部卫生材料厂”后定名为利华药厂，主要功效仍然是“透表泄热”，仍在中医辨证论治原则指导下使用，基本保留了中药的主要特征，是典型的中药注射剂。四、中药注射剂的发展历程第一节概述1963年版中国药典：毒毛旋花子甙Ｋ、洋地黄毒甙注射剂1977年版：23种1985年版：盐酸麻黄碱注射液1990版：没有中药注射剂1995年：止喘灵注射液、注射用双黄连（冻干）。部颁标准收载中药注射剂70个品种。2000年：止喘灵注射液、注射用双黄连（冻干）、灯盏细辛、参麦注射液、莪术油、丹参。2005年：止喘灵注射液、注射用双黄连（冻干）、灯盏细辛注射液、清开灵注射液、注射用灯盏花素（增补）2010年：止喘灵注射液、注射用双黄连（冻干）、灯盏细辛注射液、注射用灯盏花素、清开灵注射液四、中药注射剂的发展历程第一节概述穿心莲注射液WS3－B－3635－98穿心莲叶1.乙醇提取三次，回收乙醇2.加活性炭加热回流3.取提取物，加入乙醇，聚山梨酯80，注射用水，活性炭及苯甲醇调节pH值，滤过，灌封，灭菌，即得。

四、中药注射剂的发展历程第一节概述灯盏细辛注射液（2005版药典）1.粗粉，加0.2%碳酸氢钠溶液提取，收集漉液，2.加稀硫酸调节pH值至2~3，滤过（沉淀备用）3.滤液通过聚酰胺柱，水法去杂，90%乙醇洗脱，4.沉淀用90%乙醇提取3次，滤过，滤液与上述乙醇液合并，加收乙醇，减压浓缩，5.加稀碱溶液溶解，滤过，喷雾干燥。6.加注射用水适量及氯化钠8g，溶解后再加注射用水至1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。四、中药注射剂的发展历程第一节概述五、中药注射剂存在问题（1）澄明度问题（2）刺激性问题（3）复方配伍问题（4）中药中有效成分溶解度的问题（5）剂量与疗效的问题（6）质量标准问题《中药、天然药物注射剂基本技术要求》

注射剂中所含成分应基本清楚；应对注射剂总固体中所含成分进行系统的化学研究；有效成分制成的注射剂，其单一成分的含量应不少于90%；多成分制成的注射剂，总固体中结构明确成分的含量应不少于60%.

一、含义与组成

热原：是微生物的代谢产物，能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原、化学热原等。

“热原反应”：来源：革兰阴性杆菌>阳性杆菌>阳性球菌第二节热原（pyrogen）

注入人体时，约半小时后，就会使被注入者发冷、寒战、发热、出汗和恶心呕吐，有时体温可升高至40℃以上，严重者出现昏迷、休克，可危及生命。

组成：磷脂、脂多糖（LPS)、蛋白质----内毒素（endotoxin）脂多糖：O－特性侧链(O-specificsidechain)核心多糖(corepolysaccharide)磷脂A(lipidA)水溶性：乳光不挥发性：蒸馏时带有隔沫装置。耐热性：180℃3-4h,250℃30～45min650℃1min滤过性：1-5nm，超滤膜可以截除热原其它吸附性、带电性能被某些离子交换树脂、活性炭、石棉板、纸浆等滤材吸附能被强酸、强碱、氧化剂、超声波破坏

二、基本性质三、污染途径１.溶剂２.原辅料３.容器、用具、管道、装置４.制备过程污染５.灭菌不完全或包装不严６.由生产环境污染带入

7.由使用过程中带入四、除去方法（一）除去药液或溶剂中热原的方法吸附法药液或溶剂除热原活性炭：除热原、脱色、助滤作用吸附药物成分：生物碱、黄酮、香豆素等

+0.1-0.5%活性炭煮沸，搅拌15分钟，滤过离子交换法强碱性阴离子交换树脂>强酸性阳离子交换树脂凝胶滤过法分子筛滤过法药物分子明显大于热原分子分子筛阴离子交换剂(二乙氨基乙基葡聚糖凝胶A-25)超滤法利用高分子薄膜的选择性与渗透性应用广泛，祛除热原；截留大分子色素杂质以提高澄明度，可助滤脱色。CA-l型、CA-3型醋酸纤维素超滤膜反渗透法机械过筛用反渗透法通过三醋酸纤维膜或聚酰胺膜除去热原。(二)除去容器上热原的方法l、高温法

180℃加热2小时或250℃加热30min以上2、酸碱法强酸强碱液:重铬酸钾(钠)硫酸清洁液、硝酸硫酸洗液、稀氢氧化钠溶液。五、检查方法

１、家兔致热试验法２、鲎试验法

鲎试剂：鲎科动物东方鲎的血液变形细胞溶解物的无菌冷冻干燥品。凝固酶原凝固蛋白原内毒素激活凝固酶凝固蛋白原凝固酶凝固蛋白（凝胶）家兔法检查灵敏度为0.001ug/ml试验结果接近人体真实情况操作繁琐费时。细菌内毒素检查法鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素比家兔法灵敏10倍，操作简单易行其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏尚不能完全代替家兔法。第三节注射剂的溶剂

注射用溶剂注射用水注射用油其它溶剂一、注射用水(一)注射用水的质量要求（药典）

[性状]无色的澄明液体，无嗅，无味。[检查]PH值应为5.0-7.0氨

取本品50ml，照纯化水项下的方法检查，但对照用氯化铵溶液改为1.0ml，应符合规定（0.00002％）。

氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属：照纯化水项下的方法检查，应符合规定。细菌内毒素（热原）：<0.25EU/ml微生物限量度：薄膜过滤法细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个。80℃以上保温65℃保温循环或4℃以下的无菌态下存放，并在制备12小时内使用。(二)天然水的预处理与净化

天然水饮用水纯化水预处理净化石灰高锰酸钾法凝聚澄清法滤过吸附法离子交换法反渗透法电渗析法药材净制时的漂洗、制药器具的粗洗用水；除另有规定外，可作为普通制剂所用药材的提取溶剂；中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂用药材的提取不得用饮用水。配制普通药物制剂用溶剂或试验用水；中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取溶剂；注射用容器的初洗；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水；也可用作非灭菌制剂所用药材的提取溶剂；不能用于注射剂的配制与稀释。方法方式:联合床过滤水→阳树脂→脱气塔→阴树脂→混合树脂→离子交换水（纯水、去离子水）(1)离子交换法交换树脂类型：732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂磺酸基

717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂季胺基(1)离子交换法原理：离子交换(1)离子交换法方法方式:联合床过滤水→阳树脂→脱气塔→阴树脂→混合树脂(1)离子交换法质量检查与控制

测定比电阻:

仪器:电导仪DDS-11型

要求:>100万Ω·CM

特点与应用:可除去大部分阴阳离子，对热原、细菌也有一定吸附清除作用，但不如蒸馏法可靠。普通制剂的溶剂和容器洗涤用水；供蒸馏法制备注射用水用；用于注射剂包装容器的中间洗涤不能直接用来配制注射液(1)离子交换法(2)电渗析法基本原理

特点比离子交换法经济，节约酸碱，特别是原水中含盐量较高时离子交换法已经不适用，可用电渗析法水比电阻较低，常与离子交换法联用。主要除去带电荷的杂质，对不带电荷的杂质净化能力弱。3、反渗透法渗透与反渗透工作原理特点耗能低，水质好，设备使用与保养方便反渗透膜常用醋酸纤维素膜和芳香族聚酰胺膜一般经过两级渗透装置。(三)注射用水的制备

纯化水注射用水灭菌注射用水净化灭菌蒸馏法蒸馏法制备注射用水原理：气化除杂，二次蒸馏，杀热原特点：质量可靠、最常用；但耗能多，设备不便移动常用设备与方法(1)塔式与亭式蒸馏水器：水质不稳定，出水量低(2)多效蒸馏水器(3)高气压式蒸馏水器塔式蒸馏水器结构示意图1.蒸汽进口2.蒸汽选择器3.加热蛇管4.废气排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫装置8.挡水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排气孔多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板冷凝器多效蒸馏器节能显著，热损失少，热效率高，能耗仅为国内现有单蒸馏水器的三分之一。出水快、水质稳定、纯度高、辅机配套合理，有自动控制系统气压式蒸馏水器由自动进水器、热交换器、加热室、蒸发室、冷凝器及蒸汽压缩机等组成。利用离心泵将蒸汽加压，蒸汽利用率高，不需要冷却水电能消耗较大(四)注射用水的贮存

1.初馏液不要

2.检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集

3.80°C以上保温、65°C以上保温循环或于4°C以下无菌状态下贮存

4.12内小时用完

二.注射用非水溶剂注射剂所用非水性溶剂：常用的为植物油，主要为供注射用大豆油，其质量应符合“大豆油（供注射用）”标准，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等溶液。

应无异臭、无酸败味色泽不得深于黄色6号标准比色液10℃时应保持澄明，皂化价为185～195，碘价为126～140，酸值不大于0.1不得检查出矿油(一)注射用油的质量标准

皂化值：油中游离的和结合成酯的脂肪酸的总量。使脂肪酸中碳原子在C16～C18之间，以利吸收碘值：表示油中脂肪酸不饱和键的多少，碘值高，不饱和键多，油易氧化。酸值：油中游离脂肪酸的多少，酸值愈高，油水解酸败的程度就愈大（二）精制方法中和植物油中游离脂肪酸加氢氧化钾（钠）除臭：通蒸气脱水：无水氯化钙、无水硫酸钙脱色：酸性陶土，活性炭灭菌：150℃～160℃干热灭菌1～2小时乙醇：肌内注射或静脉注射浓度10%～50%甘油黏度和刺激性较大，故作