重组人脑利钠肽治疗中国人群急性充血性心力衰竭的mea分析

重组人脑利钠肽治疗中国人群急性充血性心力衰竭的mea分析

充血性心力衰竭是由各种原因引起的心脏疾病的最终阶段。其症状与组织注射不足、体液储存、肾素-血管紧张以及素-特罗系统和交感神经系统之间的激活密切相关。作为心血管内分泌领域的重要组成部分,脑利钠肽(brainnatriureticpeptide,BNP)参与心血管系统的病理生理过程,在调节血压、体液平衡及心血管功能方面起重要作用,在心血管疾病的发生发展中具有重要的病理生理意义。BNP不仅成为心血管系统病理改变的主要诊断因子和预后判断的可靠指标,其还具有强大的利钠、利尿、扩血管、降低血压和抑制RAAS系统的作用。国外多项前瞻性临床研究证实,BNP与传统静脉治疗药物(如多巴酚丁胺、米力农、硝酸甘油或硝普钠)相比,能短期内迅速改善急性失代偿心力衰竭(decompensatedheartfailure,DHF)患者的血流动力学状况并减轻呼吸困难等症状而倍受临床重视,成为现代心力衰竭治疗的一种新药。但国外研究主要针对各自国家的人群,中国人群应用重组人脑钠肽(recombinanthumanbrainnatriureticpeptide,rhBNP)治疗心力衰竭的研究从近2~3年才开展,研究结果也不尽相同。为此,我们收集现有研究中国人群接受rhBNP治疗的资料进行Meta分析,以了解在中国人群应用BNP治疗急性充血性心力衰竭(CHF)的效果及其安全性。1数据和方法1.1文献检索及策略纳入标准:(1)随机对照试验(RCT),无论是否采用盲法或分配隐藏;(2)内容涉及中国人群应用重组人脑利钠肽治疗CHF;(3)对照组不论是常规治疗或联合使用传统治疗性药物,数据均予合并;(4)包含以下任意一项测量指标:左室射血分数、心功能治疗改善有效率、不良反应率。剔除重复发表的文献。检索PubMed、EMbase、Cochrane图书馆(2009年第3期)、中国生物医学文献光盘数据库、中文科技期刊全文数据库和中国期刊全文数据库。各数据库检索时间均从创建至2009年7月。英文检索策略为:(NesiritideORnatriureticpeptide)AND(heartfailure)AND(treatORtreatmentORtherapy),同时进行MeSH及自由词检索。中文检索策略为:(脑利钠肽OR奈西利肽OR奈西立肽OR新活素)AND(心力衰竭)。同时,采用文献追溯使资料尽可能详尽。最后根据文题及摘要查出与本研究有关的文献并获取全文。1.3数据分析方法由两名评价员独立进行文献筛选和质量评价,按预先设计的表格提取资料。如遇分歧讨论解决或交第三者判定。缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。对纳入文献的全文,依据Cochrane系统评价员手册4.2.6的文献质量评价方法进行评价:(1)随机方法是否正确;(2)是否做到分配隐藏;(3)是否采用盲法;(4)有无失访或退出,如有失访或退出时,是否采用意向性分析。基于以上标准将纳入研究分为3个等级:A(低度偏倚):所用的评价指标均正确;B(中度偏倚):有一项或一项以上指标未描述;C(高度偏倚):有一项或一项以上指标不正确或未使用。所有统计分析均在RevMan4.2.8软件上进行。分类变量采用比值比(OR)及其95%CI为疗效分析统计量,连续性变量采用加权均数差(WMD)及其95%CI为疗效分析统计量。Meta分析时,首先用χ2检验对纳入研究进行同质性检验,若P>0.05时,选择固定效应模型进行分析;反之,则使用随机效应模型。采用每次去除一个独立研究后再重新统计的方法对Meta分析结果进行敏感性分析。2结果2.1方法学质量评价初检共获得66篇文献,经剔重、阅读全文,按文献的选择标准,最终纳入19个RCT[3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21],包括1112例患者,其中rhBNP治疗561例,对照组551例。所有研究均为中文文献,其特征及方法学质量评价分别见表1、2。表1中基础治疗是指试验组除干预措施rhBNP外、对照组除对照措施(空白、硝酸甘油、硝普钠等)外的常规治疗,包括正性肌力药、利尿剂、血管扩张药、β阻滞剂和ACEI类等,各研究之间不尽相同。2.2亚组分析:硝酸甘油亚组亚组由于纳入研究均为随机对照试验,尽管各研究之间的基础治疗不尽相同,但每个研究试验组和对照组的基础治疗是完全相同的,所不同的是对照组采用的干预措施有空白、硝酸甘油、硝普钠等,因此我们按不同的对照措施进行亚组分析(硝酸异山梨脂归入硝酸甘油亚组)。2.2.1左室射血分数2.2.2附加功能改善2.2.3副作用的发生2.3王大英研究的稳定性采用每次去除一个独立研究后再重新统计的方法对Meta分析结果进行敏感性分析。当在左室射血分数研究中剔除王大英的研究时,硝酸甘油亚组两组差异显示有统计学意义,其余研究剔除前后的分析结果并无显著性差异,表明上述3项Meta分析结果较为稳定。心功能治疗改善有效率和不良反应发生率两项研究应用的是固定效应模型,可以绘制漏斗图。从该两项研究的漏斗图形可以看出并无明显的发表偏倚(图4、5)。3rhbnp治疗心力衰竭的临床研究目前治疗心衰的传统经典药物主要有:正性肌力药、利尿剂、血管扩张药、β阻滞剂和ACEI类药物,这些药物不仅均只有单一作用,且各有其内在的局限性。rhBNP的疗效符合DHF治疗学的现代概念——即从强心利尿扩血管的控制症状模式,向抑制神经内分泌机制转变。其不仅具有扩张动静脉血管、排钠利尿等多种作用,还具有拮抗RAAS和内皮素活性、抑制交感神经兴奋性及潜在抗心肌纤维化的作用。按方案给药后起效迅速,具有持续而稳定改善血流动力学和临床状况的效应,不良反应少,低血压发生率低。2001年,商品名为Nesiritide的rhBNP在美国由FDA批准正式应用于临床后,国外进行了大规模临床试验和应用,其中主要应用于对心衰的治疗,取得了满意的效果。国外研究表明,Nesiritide能明显改善心衰患者的血流动力学、呼吸困难及全身临床症状等,其安全性与硝酸甘油类似,耐受性较好。而新活素是我国自主研发的以基因重组技术制成的冻干粉针剂,是国外rhBNP的同类产品,在国内已得到初步认识和应用。由于该药在国内仍处于验证阶段,临床应用时间短,有关治疗心力衰竭的研究近2~3年才逐渐开展,且近年多数单一研究包含病例少,其结果可靠性较低。同时,国外研究都是Nesiritide针对其本国患者,可能由于已进行大规模的临床对照试验,暂未见与本研究同类的Meta分析研究。因此有必要对中国人群的rhBNP治疗进行Meta分析研究。本研究首次对纳入文献的研究结果进行汇总并计算其合并效应量,结果显示,与国外研究相似,相对于空白对照,rhBNP亦能有效改善中国人群心力衰竭患者的血流动力学及心功能等级,治疗量安全性好。尽管左室射血分数亚组分析显示rhBNP治疗与硝酸甘油和硝普钠对照相比差异均无统计学意义,但有利趋势都偏向rhBNP治疗,且心功能治疗改善有效率和不良反应发生率rhBNP均明显优于硝酸甘油和硝普钠对照,差异有统计学意义。本研究中,通过观察漏斗图发现,两个图形对称性尽管有待改进,但发表偏倚不至对本Meta分析结果产生决定性影响。另外,由于制定了严格的文献纳入和排除标准,去除了不合格的文献如数据描述不清和未设立正常对照组等,故选择偏倚也较小。本研究的不足之处在于:(1)文献类型偏倚:虽然采用了广泛的检索策略,但仍有诸多灰色文献无法获取;(2)异质性:虽然我们制定了严格的文献纳入和排除标准,并且通过异质性检验选择了合适的统计效应模型,但由于本研究中的RCT纳入病例较少,各试验组之间药物治疗剂量不同,疗程不同,以及观察时点不同等诸多差异,仍出现了不同质的情况,影响了Meta分析的结果。因此有必要进一步开展大样本、高质量的临床随机对照试验,以进一步评价rhBNP治疗急性充血性心力衰竭的疗效及其安全性。1.2数据来源1.4rapd结果有12个RCT[3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14]报道了左室射血分数,包括689例患者,其中rhBNP组348例,对照组341例。空白对照亚组异质性检验结果显示各研究间有统计学异质性(P=0.0001),故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,rhBNP近期左室射血分数优于空白对照,两组差异有统计学意义[WMD=7.22,95%CI(3.15,11.29),P=0.0005];但与硝酸甘油[WMD=3.69,95%CI(–0.37,7.76),P=0.07]及硝普钠[WMD=8.43,95%CI(–7.35,24.22),P=0.29]相比,虽显示出更优的趋势,但差异未见统计学意义(图1)。有12个RCT[4,5,6,7,8,12,13,15,16,18,19,20]报道了心功能改善有效率,包括714例患者,其中rhBNP组362例,对照组352例。按不同的对照措施进行亚组分析,异质性检验结果显示各研究间无统计学异质性(P>0.05),故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,rhBNP心功能改善有效率优于空白对照[OR=5.48,95%CI(1.61,18.65),P=0.007]、硝酸甘油[OR=3.60,95%CI(2.02,6.41),P<0.0001]及硝普钠[OR=4.89,95%CI(2.59,9.24),P<0.00001],两组差异均有统计学意义(图2)。有10个RCT[4,6,9,12,13,17,18,19,20,21]报道了不良反应发生率,包括523例患者,其中rhBNP组265例,对照组258例。按不同的对照措施进行亚组分析