苯甲腈的一步法合成

苯甲腈的一步法合成

3、5-二甲基苯基-4-羟基苯磺酰胺是一种重要的抗高血压药物，结合了新型抗高血压药物依罗西林和抗鼻病毒和抗肠病毒药物普来可利。3、5-二异丙基-4-羟基苯甲腈和3、5-二羟基苯甲腈是重要的药物和农药原料。3,5-二烷基-4-羟基苯甲腈的合成方法有两种:1)2,6-二烷基苯酚经溴化和CuCN氰化的两步法,如3,5-二甲基-4-羟基苯甲腈合成,溴化收率85%,氰化仅63%,该法收率低、腐蚀严重、CuCN剧毒等;2)2,6-二烷基苯酚经对位甲酰化、再经肟化和醛肟脱水的三步法。2,6-二烷基苯酚的甲酰化一般采用Duff酰化法、Vilsmeier酰化法或无水HF/BF3催化的羰基化法。Boldron等报道在CuCl2、2,9-二甲基邻菲罗啉和甲醇钠的共催化下,由2,4,6-三甲基苯酚选择性氧化制备3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛。文献报道了3,5-二烷基-4-羟基苯甲腈的合成,经醛肟及醋酐回流脱水两步制得。文献报道了3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛合成腈的两步法,在浓H2SO4/甲苯中进行脱水,两步收率分别为90%和91%。文献报道2,6-二叔丁基苯酚经类似的三步法合成3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲腈,醋酐为脱水剂,两步收率分别为80%和78%。这些由芳醛经醛肟制备芳腈的方法操作繁琐,总收率低,物耗能耗多。为简化实验操作、降低物耗能耗、提高收率,笔者参考文献[16,17,18,19,20,21,22],研究了3,5-二烷基-4-羟基苯甲醛与盐酸羟胺直接一步反应合成3,5-二烷基-4-羟基苯甲腈的工艺,考察了溶剂及其他反应条件对收率的影响。1实验1.1材料、试剂和仪器甲酸、N,N-二甲基甲酰胺,分析纯;3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛(w>99%)、3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛(w>98.5%)、2,6-二异丙基苯酚(w>99%)、盐酸羟胺(w>98.5%)、冰醋酸(w>99%)、无水乙醇(w>99.5%)、六亚甲基四胺(w>99%),工业品。层析硅胶GF254薄板(涤沦片基),在254nm下观察或碘熏显色,台州市路桥四甲生化塑料厂。XT-4双目显微熔点测定仪,北京泰克仪器有限公司;ZF-2型三用紫外仪;大连依利特p230+uv230高效液相色谱仪,色谱柱:ShimadzuVP-ODS4.6mm×150mm×10μm,流动相:乙腈-水-三氟乙酸(体积比700∶300∶1),波长:210nm。BrukerARX-500NMR核磁共振谱仪。1.2实验步骤1.2.1化合物的合成向反应瓶中加入53.5g(0.30mol)2,6-二异丙基苯酚、84.0g(0.60mol)六亚甲基四胺、200mL冰醋酸和40mL水,搅拌、加热至回流,保温12h,冷却至50℃,良好搅拌下慢慢加入200mL冷水,析出浅黄色固体,抽滤,水洗,80℃干燥得粗品51.5克,收率83.3%,熔点100.0～102.5℃(文献值101～103℃),质量分数98.3%,TLC[展开剂:正己烷/乙醚(体积比3∶2)显示一个斑点。不经纯化直接用于下步反应。1HNMR(CDCl3),δ:1.26(d,12H,CH3);3.16(s,2H,CHMe2);5.40(b,1H,Ph-OH,D2O交换消失);7.35(s,2H,Ph-H);10.07(s,1H,CHO)。1.2.2原料斑马来克氏原螯虾tlc向反应瓶中加入24.0g(0.16mol)3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛、13.5g(0.194mol)盐酸羟胺和80mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF),搅拌、升温至105℃,保温6h后TLC显示原料斑点已基本消失[展开剂:石油醚(90～120℃)/乙酸乙酯(体积比9∶1)],停止加热。冷却至80℃以下,良好搅拌下将反应液慢慢倾入800mL冷水中,析出颗粒状产物,抽滤,水洗,80℃干燥得粗品21.7g,收率92.4%,熔点123.0～126.5℃(文献值121℃),质量分数98.3%,TLC显示一个斑点。1HNMR(CDCl3),δ:2.26(s,6H,CH3);5.40(bs,1H,Ph—OH,D2O交换消失);7.29(s,2H,Ph—H),与文献相符。1.2.3不同体积、1h,de合成方法与1.2类似。33.0g(0.16mol)醛、100mLDMF,110℃保温6h,收率88.0%,熔点136.5～139.0℃,质量分数97.5%,TLC显示[展开剂:正己烷/二氯乙烷(体积比3∶1)]一个斑点。1HNMR(CDCl3),δ:1.26(d,12H,CH3);3.16(s,2H,CHMe2);5.40(b,1H,Ph—OH,D2O交换消失);7.35(s,2H,Ph—H)。1.2.4[25][2.2][3.合成方法与1.2类似。37.5g(0.16mol)醛、100mL醋酸,110℃保温6h,收率99.0%,熔点139.0～141.5℃,HPLC含量99.3%,TLC显示[展开剂:正己烷/二氯乙烷(体积比3∶1)]一个斑点。1HNMR(CDCl3),δ:1.44(s,18H,CH3);5.76(g,1H,Ph—OH,D2O交换消失);7.46(s,2H,Ph—H)。2微胶囊的制备由芳醛合成芳腈有一步法和两步法,一步法采用芳醛与NH2OH·HCl在溶剂中回流的方法,常用溶剂有甲酸、醋酸、DMF、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、催化共沸脱水法、无溶剂法和微波加热法等。笔者分别选择价廉易得的85%甲酸、乙酸和DMF3种溶剂,对3种3,5-二烷基-4-羟基苯甲醛与NH2OH·HCl一步合成相应苯甲腈的工艺进行了研究,旨在找出合成目标产物的最佳溶剂和最优反应条件。2.13反应温度对反应的影响表1是不同溶剂中3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛与盐酸羟胺的一步腈化反应数据。由表1可见,合成3,5-二甲基-4-羟基苯甲腈时,DMF比甲酸或醋酸具有更高的收率;n(醛)∶n(羟胺)高于1∶1.2时收率没有明显提高。以DMF为溶剂,以n(醛)∶n(羟胺)、溶剂用量、反应温度为考察因素,进行实验,结果见表2。反应温度高于120℃,特别是溶剂用量少的条件下,产物颜色明显偏深。由表2可见,最佳条件为:n(醛)∶n(羟胺)=1∶1.2,DMF用量80mL,温度105℃。2.23dmf为转化溶剂溶剂考察3,5-二异丙基-4-羟基苯甲醛与盐酸羟胺在3种溶剂中的一步腈化反应,结果见表3。由表3可见,DMF也是该转化的最佳溶剂。反应的较佳条件为:n(醛)∶n(羟胺)=1∶1.2,DMF用量80～100mL,温度105～110℃。2.33步腈化反应结果表4为3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛与盐酸羟胺在不同溶剂中的一步腈化反应结果。由表4可见,醋酸为溶剂收率最高,接近定量。反应的较佳条件为:n(醛)∶n(羟胺)=1∶1.2,醋酸用量80～100mL,温度105～110℃。3关于醛与甲基的分离和分离一步法由3,5-二烷基-4-羟基苯甲醛合成3,5-二烷基-4-羟基苯甲腈具有操作简单,收率高,纯度好,成本低,污染小等优点,避免了两步法需要分离干燥中间体醛肟的缺点。通过考察3种不同溶剂中的