热性感染相关性癫痫综合征的诊治

关于热性感染相关性癫痫综合征的诊治概述儿科常见的癫癎性脑病有大田原综合征、Dravet综合征、Landau-Kleffner综合征、Lennox-Gastaut综合征等癫癎脑病的共同特点是发作频繁、多样、药物难以控制；伴有严重认知功能障碍；病因多样，可为特发性或症状性；预后不良第2页,共44页，2024年2月25日，星期天概述近年来，临床报道有这样一类少见的病例既往健康的儿童，在突发持续发热后，出现难治性部分性癫癎或癫癎持续状态（SE），急性期常有意识障碍，后存在认知障碍及药物难治性癫癎部分患儿脑脊液（CSF）淋巴细胞轻度增高及MRI提示脑内有异常信号如颞区、岛叶和基底节区高信号等；但病原学检查仅部分患儿血清或鼻咽部发现感染的病原，CSF从未找到病原尸检或脑活检均未发现炎症细胞浸润第3页,共44页，2024年2月25日，星期天概述诊断：脑炎？第4页,共44页，2024年2月25日，星期天概述第5页,共44页，2024年2月25日，星期天概述热性感染相关性癫癎综合征（Febrileinfection–relatedepilepsysyndrome，FIRES）是近年来引起关注的，具有癫癎脑病相似的临床特点，但有不同命名方式的一组疾病第6页,共44页，2024年2月25日，星期天概述本组疾病相关的名称包括假性脑炎引起的难治性癫癎持续状态（severerefractorystatusepilepticusduetopresumedencephalitis)学龄期儿童恶性癫癎性脑病（idiopathiccatastrcphicepilepticencephalitis）热性感染相关性癫癎综合征（Fires）发热诱导的学龄儿童难治性癫癎性脑病（feverinducedrefractoryepilepticencephalopathyinschool-agedchildren，FIRES）等第7页,共44页，2024年2月25日，星期天概述其共同的临床特征是：既往健康儿童，发热诱发难治性癫癎及持续状态多种抗癫癎药物（AEDs）无效；死亡率高幸存者合并严重的认知障碍缺少有效的治疗方法Nabbout等认为“Febrileinfection–relatedepilepsysyndrome（FIRES）”能直观的反映这一急性、恶性病的特征Epilepsia,53(1):101–110,2012第8页,共44页，2024年2月25日，星期天FIRESFIRES（火）特点:有类似于外侧裂周区和前旁扣带回皮质区特征的急性和慢性发作缺乏静止期缺乏中枢感染的直接证据更好地被理解为是慢性癫癎的爆发性发作（尤其是对免疫治疗疗效不佳），而不是急性脑炎后的远期继发性症状性癫癎Epilepsia,53(1):101–110,2012第9页,共44页，2024年2月25日，星期天FIRES对应2010年ILAE的修订分类，FIRES可归类为少见的、未知病因、外侧裂周区和前旁扣带回皮质区发作的新皮层癫癎综合征Epilepsia,53(1):101–110,2012第10页,共44页，2024年2月25日，星期天杭州市儿童医院李光乾临床特征第11页,共44页，2024年2月25日，星期天FIRES临床特征发病前神经发育正常，发病年龄以2～17岁最常见，平均8岁，男孩多于女孩，96％的患儿癫癎发作前有发热史，多为非特异性的上呼吸道感首次癫癎发作出现在发热后2周内（平均4～5天），癫癎发作类型主要为局灶或继发全身性，通常为复杂部分性发作，如咀嚼运动、头侧位偏斜，部分患儿面部颊周肌肉痉挛、口部阵挛性抽搐和流涎癫癎出现后不久（通常在24h内），迅速恶化为SE或发作频率增加（每天数十次至数百次）第12页,共44页，2024年2月25日，星期天FIRES临床特征发作间期意识不清，表现为嗜睡甚至昏迷急性期经历数周或数月后，SE最终减少或停止，病人意识逐渐恢复进入慢性期慢性期表现为难治性部分性癫癎、认知减退和运动功能障碍病程多为双相性；绝大多数患者直接从急性期到慢性期，中间并无静止期第13页,共44页，2024年2月25日，星期天FIRES诊断标准必备条件1.急性惊厥发作或意识障碍，既往发育正常，无癫癎病史2.表现为难以控制的SE，需长时间（≥2周）静脉使用麻醉药，如巴比妥或苯二氮卓类使EEG呈现爆发-抑制昏迷图形3.急性期后转换为难治性癫癎，中间缺乏静止期Epilepsia,53(1):101–110,2012第14页,共44页，2024年2月25日，星期天FIRES诊断标准支持条件1.神经系统（NS）症状前2～10天有发热病史2.急性期持续发热3.CSF细胞轻度增加或（和）蛋白稍高，炎症标记物（如IL-6和/或新喋呤（neopterin）增高4.EEG急性期为背景慢波，慢性期为多灶放电，（发作期为不同起源部位的癎性放电和频繁全面泛化）5.MRI：除少部分病人T2/FLAIR可显示内侧颞叶呈高信号改变外，MRI无特异性变化6.严重的NS后遗症：认知损伤、精神异常、记忆障碍，少数运动障碍ActaNeurolScand，2010，121（4）：251-256.第15页,共44页，2024年2月25日，星期天杭州市儿童医院李光乾发病机制第16页,共44页，2024年2月25日，星期天发病机制一、免疫及炎症介导部分患儿自身抗体如寡克隆带阳性、血清或CSF抗谷氨酸受体抗体阳性，提示免疫机制可能起重要作用Kramer等对77例患者中部分病人进行抗体检测，４例（4/12）CSF寡克隆带阳性，2例（2/5）抗GAD抗体阳性，1例（1/4）抗GLUR3抗体阳性自身免疫抗体产生所需的时间远超最初发热到出现发作的间隔Kramer等认为免疫机制可能不是主要的发病机制，而是一种继发现象；或者仅在小部分FIRES中起主导作用epilepsyia，2011，52（11）第17页,共44页，2024年2月25日，星期天发病机制二、基因假说

因“发热触发”的特点，提示可能存在隐匿的代谢性疾病或线粒体功能障碍已证实发热还可诱发可能存在钠通道SCN1A突变，导致癫癎发作，故推理基因突变相关的离子通道功能障碍可能发病机制有关第18页,共44页，2024年2月25日，星期天发病机制共15例患儿，男8例，女7例，发病；年龄3-15y第19页,共44页，2024年2月25日，星期天发病机制第20页,共44页，2024年2月25日，星期天杭州市儿童医院李光乾辅助检查第21页,共44页，2024年2月25日，星期天实验室检查血生化检查如血氨、乳酸、氨基酸、左旋肉碱、脂酰肉碱等无阳性发现免疫检查包括免疫球蛋白、抗核抗体、抗DNA抗体、抗Smith抗体、抗ANCA抗体、类风湿因子等均无特殊发现CSF检查正常，少数伴淋巴细胞增多，蛋白正常或轻微增加；病毒及细菌学检查均阴性第22页,共44页，2024年2月25日，星期天神经影像学影像学缺乏特异性改变急性期头颅CT和MRI大多正常，只少数显示MRI异常，个别患儿可观察到颞区、岛叶和基底节区高信号改变慢性期MRI多表现为脑萎缩及海马硬化，也可显示正常MRIKramer等对58名慢性期FIRES患者随访MRI改变，28例显示广泛脑萎缩，11例见双侧海马信号增强，其余病例未见特殊第23页,共44页，2024年2月25日，星期天Epilepsia,53(1):101–110,2012第24页,共44页，2024年2月25日，星期天第25页,共44页，2024年2月25日，星期天脑电图急性期EEG显示背景异常，并可见癎样放电，放电主要集中在外侧裂周区发作时EEG提示主要累及颞叶，有时累及额叶，表现为高幅慢波，部分患儿提示广泛放电发作间期EEG主要表现为弥漫性慢波第26页,共44页，2024年2月25日，星期天正电子发射断层扫描（PET）Mazzuca等对8例病人进行PET检查，发现双侧眶额叶、颞枕叶皮质出现大面积低代谢区，与EEG显示的放电区域一致，并可解释患儿出现的语言、记忆及认知等障碍第27页,共44页，2024年2月25日，星期天病理学检查Kramer等对13例患儿脑活检发现，7例出现显著的胶质细胞增生，但未见炎症表现Baxter等对3例死亡病人脑组织检查：神经元轻度丢失及星形胶质细胞轻度增生，未见淋巴细胞浸润目前无可靠证据支持FIRES炎性脑病第28页,共44页，2024年2月25日，星期天杭州市儿童医院李光乾鉴别诊断第29页,共44页，2024年2月25日，星期天鉴别诊断病毒性脑炎(VE)VE继发癫癎一般有几月到几年的静止期病毒检测为阴性边缘性脑炎（LE）LE主要表现为进行性短期记忆缺失，可伴癫癎发作、精神障碍MRI或FLAIR单侧或双侧颞叶内侧高信号改变对免疫治疗效果较好第30页,共44页，2024年2月25日，星期天鉴别诊断偏侧惊厥-偏瘫-癫痫综合征（HHE）也可以发热诱发，单侧发作，伴认知障碍。常以偏侧惊厥，伴偏瘫或后期出现局灶性癫癎为主要特点影像学检查多为一侧大脑半球萎缩或海马硬化Rasmussen脑炎进行性单侧神经功能缺损（如偏瘫、偏盲）MRI提示局部或一侧半球进行性萎缩；CSF出现寡克隆带；脑活检示慢性脑炎第31页,共44页，2024年2月25日，星期天杭州市儿童医院李光乾治疗第32页,共44页，2024年2月25日，星期天治疗抗癫癎药物免疫调节治疗生酮饮食迷走神经刺激其他：低温等第33页,共44页，2024年2月25日，星期天治疗所有病人阿昔洛韦治疗2周所有病人应用过4种以上AEDS，发作没有控制10例应用IVIG（2例有效），9例应用甲强龙（1例有效）2例急性期生酮治疗（1例有效）1例血浆置换（无效）1例美罗华（部分有效但因显著淋巴细胞减少而停用第34页,共44页，2024年2月25日，星期天Treatment

Options:HowtoChoose?第35页,共44页，2024年2月25日，星期天治疗抗癫癎药物多种抗癫癎药物均无效，有学者报道最多使用16种抗癫癎药物，平均5～6种在急性期，60％患儿常需使用巴比妥类或咪达唑仑麻醉诱导爆发抑制昏迷（burst-suppressioncoma，BSC）第36页,共44页，2024年2月25日，星期天Lidocainestartedatadoseof1.25mg/kg/h，wastaperedoff6monthsafter.第37页,共44页，2024年2月25日，星期天治疗免疫调节治疗：包括激素、免疫球蛋白和血浆置换等Specchio等报道8例患儿中2例CSF检测寡克隆带阳性，在使用3种抗癎药物仍无法控制发作后，反复给予免疫球蛋白2g/kg静脉滴注，每月1次，疗程共8～9个月，发作减少75％以上多数学者认为虽然本病的自身免疫机制不能被完全除外，但缺乏免疫调节治疗有效性的证据血浆置换对本病无效第38页,共44页，2024年2月25日，星期天认知预后与年龄、治疗的关系•19岁女孩，诊断符合FIRES•抗癫癎治疗、激素治疗完全康复第39页,共44页，2024年2月25日，星期天治疗生酮饮食Nab