帕金森与糖尿病关系

帕金森病与糖尿病的关系2021/3/29星期一1PDvsDM

早在1974年，IvanJ.Lipman等人已注意到,帕金森病人中糖耐量异常的患者占了很大比例，并且与年龄、病程、和疾病分期无明显关联。近年来糖尿病与阿尔茨海默病（AD）和痴呆的研究为二者的相互关系提供了明确证据，提示神经系统变性疾病与糖尿病有不可忽视的联系。IvanJ.Lipman∗,Glucoseintoleranceinparkinson'sdiseaseJournalofChronicDiseases

Volume27,Issues11–12,December1974,ArvanitakisZ,WilsonRS,BieniasJL,EvansDA,BennettDA.DiabetesmellitusandriskofAlzheimerdiseaseanddeclineincognitivefunction.ArchNeurol2004;61:661–6662021/3/29星期一2帕金森综合症糖尿病可以引起多种并发症，长期血糖未得到良好控制可引起神经病变和微血管病变，可诱发血管性帕金森病；糖尿病急性并发症，如酮症酸中毒、高渗昏迷等神经系统损害也可引起继发性帕金森病，即帕金森综合症。FoltynieT,BarkerR,BrayneC.Vascularparkinsonism:areviewoftheprecisionandfrequencyofthediagnosis.Neuroepidemiology2002;21:1–7周蕾等，糖尿病酮症昏迷心肺复苏后致帕金森综合征报告《吉林医学》2010年6月31卷11期2021/3/29星期一3流行病学调查正相关负相关或无关2021/3/29星期一4发表时间，2008年样本量，7,274人国家，UK病例对照研究：选择1994-2005年间首次诊断为帕金森病的患者，并从数据库中寻找匹配的对照组。校正BMI、吸烟、高血压、COPD等慢性疾病后帕金森病与非帕金森病患者中糖尿病患病率基本相等OR=0.95(95%CI0.80–1.14)2021/3/29星期一5队列研究排除研究起始点时首次诊断为帕金森病且有糖尿病、肿瘤、HIV感染、酒精或药物成瘾等病史者，观察至研究结束糖尿病发病情况。帕金森病患者糖尿病发病率低于非帕金森病患者RR=0.55(95%CI0.38–0.81)2021/3/29星期一6巢式病例对照研究研究期间每新出现一例首次诊断为糖尿病的患者，考虑年龄、性别等因素寻找匹配的对照组四例，观察两组受调查对象的帕金森病的患病情况，治疗情况等指标。具有帕金森病史的患者糖尿病发病率低于对照组OR=0.53[95%CI0.33–0.87]2021/3/29星期一7报道负相关或无关的研究CCS:case–controlstudy;DCS;deathcertificatebasedstudy;CS;cohortstudy;cross-sectionalstudy:CSS2021/3/29星期一8报道负相关或无关的研究MarcoD’Amelio.etal.DiabetesprecedingParkinson’sdiseaseonset.Acase–controlstudyParkinsonismandRelatedDisorders15(2009)660–6642021/3/29星期一9具有负相关的可能原因吸烟：吸烟已被公认为糖尿病发病的高危因素，但尼古丁对帕金森亦有明确的保护作用。（QuikM.Smoking,nicotineandParkinson’sdisease.TrendsNeurosci2004;27:561–8.）帕金森患者人群中可观测到血浆皮质醇水平下降，血糖降低，代谢功能下降和体重下降,其机制与交感神经系统活性减低有关。（SciglianoG.ReducedriskfactorsforvasculardisordersinParkinsondiseasepatients:acase–controlstudy.Stroke2006;37:1184–8KenichiKashihara.WeightlossinParkinson’sdisease.JNeurol(2006)DOI10.1007/s00415-006-7009-0）乙酰化酶（Sirtuin）家族对帕金森和糖尿病可能有相反作用。2021/3/29星期一10surtuin基因调控中沉默信息调节因子2（sir2）的同源蛋白质统称为Surtuins.哺乳动物Sirtuin可与p53FOXOPGC1NF-KBKu70等蛋白相互作用调控着细胞，可能涉及转录、细胞周期、细胞分化、凋亡、应激、代谢及基因组稳定。2021/3/29星期一11SIRT1与糖尿病SchwerB,VerdinE(2008)Conservedmetabolicregulatoryfunctionsofsirtuins.CellMetab.7:104–122.2021/3/29星期一12SIRT2与帕金森Tiago等人发现，Sirtuin2的抑制剂AGK2可以减少细胞内或果蝇内的α-synuclein对多巴胺能神经元的毒性作用。TiagoFlemingetal.Sirtuin2InhibitorsRescueα-Synuclein–MediatedToxicityinModelsofParkinson’sDisease.21June(2007)10.1126science.11437802021/3/29星期一13发表年份：2011年国家：USA样本量：288,622研究方式：队列研究研究结果：糖尿病患者中帕金森病发病风险较非糖尿病患者高约40%(OR=1.41[95%CI1.20–1.66])高风险人群主要集中在糖尿病发病10年以上者。（OR=1.75[1.36–2.25]）。2021/3/29星期一14DiabetesandtheRiskofDevelopingParkinson’sDiseaseinDenmark

发表年份：2011年国家：丹麦样本量：11,582研究方式：病例对照研究研究结果：糖尿病患者中帕金森病发病风险较非糖尿病患者高约36%(OR=1.36[95%CI1.08–1.71])

早发性帕金森患者(发病年龄小于60岁)表现出的二者关系更为明显。(OR=3.07[1.65–5.70]).2021/3/29星期一15发表年份：2007年国家：芬兰随访时间：18年样本量：51,552

研究方式：队列研究研究结果：糖尿病患者帕金森发病风险增高（OR=1.85(CI1.23–2.80)）调整血压、BMI、教育、锻炼、吸烟饮酒、咖啡摄入等影响后对最终结果影响较小。2021/3/29星期一16帕金森病与糖尿病间的可能联系共同的病因学基础：肥胖衰老慢性毒物接触引发的慢性炎症和氧化应激发病机制：胰岛素抵抗-线粒体功能障碍-多巴胺能神经元缺失2021/3/29星期一17肥胖（BMI）肥胖帕金森病糖尿病肥胖提高帕金森病发病风险（芬兰）肥胖与帕金森发病无关（美国）公认相关HuG,Jousilahti.BodymassindexandtheriskofParkinsondisease.Neurology2006;67:1955–1959NataliaPalacios,ScD.Obesity,Diabetes,andRiskofParkinson’sDiseaseMovementDisorders,Vol.26,No.12,2011人种（基因型）差异？2021/3/29星期一18慢性炎症和氧化应激毒物接触慢性炎症帕金森病糖尿病炎症引起胰岛素抵抗炎症引起的多巴胺能神经元缺失流行病学调查、基础研究、临床抗炎药物应用均已证实PatrickL.McGeeretal.InflammationandneurodegenerationinParkinson’sdisease.ParkinsonismandRelatedDisorders10(2004)S3–S7KathrynEetal.Inflammation,stress,anddiabetes.TheJournalofClinicalInvestigation.Volume115Number5May20052021/3/29星期一19胰岛素胰岛素在脑内可起生长因子作用调控神经元，同时可调控多巴胺浓度。黑质处多巴胺能神经元高表达胰岛素受体。多巴胺能神经元和胰岛β细胞具有类似的生物能量学特性和对氧化应激的易感性。CraftS,.Insulinandneurodegenerativedisease:sharedandspecificmechanisms.LancetNeurol2004;3:169–1782021/3/29星期一20胰岛素抵抗与神经退行性变间的通路关系IciarAviles-Olmosetal.Parkinson’sdisease,insulinresistanceandnovelagentsofneuroprotection.doi:10.1093/brain/aws0092021/3/29星期一21AMPK（5-AMPactivatedkinase）AMPK表达于肝、脑、胰腺等多个器官，传统观点认为其对于机体的能量稳态调节具有重要作用，与线粒体功能及自噬的关系提示其与帕金森病亦相关。MohamedKodiha，AMPkinase:themissinglinkbetweentype2diabetesandneurodegenerativediseases?TRENDSinMolecularMedicine（2001）2021/3/29星期一22PD与DM相关性meta分析检索2011年5月前报道二者相关性文献检索策略包括帕金森和糖尿病（1型、2型糖尿病、糖耐量异常、胰岛素抵抗），包含发病风险及可信区间的被纳入分析队列。对纳入的文献进行质量评价，包括样本误差（身份确认不清）、纳入误差（继发性帕金森）、选择误差（病例对照组选择）。最终检索出1947篇引文，与研究相关的48篇，其中11篇提供了发病风险(RR或OR)，并符合纳入标准，包括队列研究4篇、病例对照研究7篇。EmanueleCereda,DiabetesandRiskofParkinson’sDiseaseAsystematicreviewandmeta-analysis.DiabetesCare.2011Dec;34(12):2614-232021/3/29星期一23队列研究森林图A:原始研究B:灵敏度检查（排除血管疾病）CeredaEetal.DiaCare2011;34:2614-2623Copyright©2011AmericanDiabetesAssociation,Inc.2021/3/29星期一24病例对照研究森林图A:原始研究B:灵敏度检查（矫正BMI）CeredaEetal.DiaCare2011;34:2614-2623Copyright©2011AmericanDiabetesAssociation,Inc.2021/3/29星期一25Meta分析结果前瞻性研究中先于帕金森病出现的糖尿病是帕金森病的危险因素([RR]=1.37[95%CI1.21–1.55];P<0.0001)病例对照研究中二者无显著性差异([OR]0.75[95%CI0.50–1.11];P=0.835).2021/3/29星期一26偏倚糖尿病微血管病变对帕金森病的影响需通过影像学资料确认，排除血管性帕金森综合症过程中可能会产生偏倚。病例对照研究可能会产生回忆偏倚，即对以往的病情叙述不真实。老年患者尤其