ESMO-研究进展-肺癌

2019ESMO研究进展

肺癌LBA291225O1226O1227O1228O1191P1194P1245P1254P1278P1279P1282P1299P1662P1233PD1234PD1235PD1236PD1237PD1239PD厄洛替尼：一线：1226O(FASTACT-II)；1282P（TOPICAL）二线：LBA29（NVALT-10），1225O（TarvsPemvsT&P)TarcevavsGefitinib:1254P(mut+pooledanalysis)Biomarker:1662POtherTKI：Afatinib:1227ODaco:1228OSelumetinib:1233PDCrizotinib:1191P(PROFILE1001)贝伐珠单抗:Biomarker:1236PD&1239P(ABIGAIL);1194P(INNOVATION)累积暴露和生存：1278P(SAIL);1279P(ARIES)脑转移：1299P（BRAIN：ML21823)Otheranti-angio:Ramucirumab(1245P)Chemo&Newdrug:S1:1234PD(TCOG0701)Pem:1235PD(PARAMOUNT)PD-1抗体:1237PD声明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。贝伐珠单抗在中国的适应症为1：转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。厄洛替尼在中国的适应症为2：厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。厄洛替尼单药可用于经4个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。1贝伐珠单抗注射液说明书.上海罗氏制药有限公司2019-12-16.2盐酸厄洛替尼片说明书.上海罗氏制药有限公司2019-6-29.一线化疗与厄洛替尼交替治疗晚期NSCLC的

随机、安慰剂对照、III期FAST

ACT-II研究

生物标志物分析与总生存(CTONG0902)MokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.FASTACT-II：研究设计安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+安慰剂吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案治疗治疗后筛查研究后主要终点：PFS(独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOLMokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.FASTACT-II：生物标志物分析397例患者(88%)参与生物标志物分析可获得301个(66.7%)用于分析的样本283个(62.7%)适合分析的样本有生物标志物结果的患者数MokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.FASTACT-II：EGFR突变状态全组检测EGFR突变的患者MokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.全组检测EGFR突变的患者厄洛替尼(n=49)安慰剂(n=48)厄洛替尼(n=69)安慰剂(n=67)1例T790M(接受安慰剂)；1例S768I(接受安慰剂)；6例外显子20突变(2例接受厄洛替尼，4例接受安慰剂)FASTACT-II

全组与EGFR突变亚组基线特征MokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.全组(n=451)EGFR突变型(n=97)EGFR野生型(n=136)GC+E(n=226)GC+P(n=225)GC+E(n=49)GC+P(n=48)GC+E(n=69)GC+P(n=67)性别(%)

男性586243485976

女性423857524124疾病分期(%)IIIB911241612IV918998968488ECOGPS(%)02626272630251747473747075吸烟状态(%)

正292916153239

曾222312172530

不504871694331组织学(%)

腺癌777592927067

非腺癌2325883033FASTACT-II主要研究终点：PFSinASCO2019

(ITTpopulation)ITT=intention-to-treat;HR=hazardratio1MokT,etal.JClinOncol2019;30(Suppl30PtI):484s(Abst.7519)6.07.6226EPatientsremaining223336513654681102162192225P111472111421000133157156185Patientsremaining225P12351341951791792007.410.0226E43761515993114177200117310329141101.00.80.60.40.20PFSprobabilityTime(months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28HR=0.57(0.46–0.70)p<0.0001研究者评估(2019/10/21)独立评审评估(2019/5/26)HR=0.58(0.46–0.72)p<0.00011.00.80.60.40.20Time(months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28GC-erlotinib(n=226)GC-placebo(n=225)GC-erlotinib(n=226)GC-placebo(n=225)FASTACT-II

主要终点–PFS(2019/6/22更新)MokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.0时间(月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001FASTACT-II：PFS相关标志物分析汇总生物标志物分析PFSHR(95%CI)中位PFS[GC-EvsGC-P](月)P值EGFRMT(n

=

97)0.21(0.12–0.35)15.6vs6.9<0.0001EGFRWT(n

=

136)0.95(0.67–1.34)7.1vs5.90.7511KRASMT(n

=

21)0.63(0.25–1.58)6.0vs4.50.3169KRASWT(n

=

202)0.51(0.37–0.70)8.0vs6.8<0.0001EGFRWT&KRASMT(n

=

21)0.63(0.25–1.58)6.0vs4.50.3169EGFRWT&KRASWT(n

=

109)1.01(0.68–1.49)6.6vs6.50.9609ERCC1IHC+(n

=

70)0.51(0.30–0.85)9.0vs5.40.0091ERCC1IHC–(n

=

71)0.65(0.39–1.08)7.6vs7.20.0931EGFRWT&ERCC1IHC+(n

=

37)0.55(0.27–1.12)7.6vs4.60.0941EGFRWT&ERCC1IHC–(n

=

38)1.10(0.56–2.18)7.3vs7.20.7751EGFRFISH+(n

=

34)0.26(0.11–0.64)12.9vs5.90.0017EGFRFISH–(n

=

48)0.67(0.37–1.22)7.5vs6.00.1880EGFRWT&EGFRFISH+(n

=

11)0.69(0.18–2.68)7.8vs7.60.5865EGFRWT&EGFRFISH–(n

=

31)0.90(0.42–1.92)7.0vs5.70.7795EGFRIHC+(n

=

76)0.51(0.31–0.86)8.1vs6.00.0091EGFRIHC–(n

=

37)0.40(0.18–0.88)10.2vs6.70.0179EGFRWT&EGFRIHC+(n

=

38)0.83(0.42–1.63)7.4vs5.80.5842EGFRWT&EGFRIHC–(n

=

22)0.48(0.18–1.29)7.8vs7.20.1305MokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.FASTACT-II：OS(2019/6/22更新)MokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.015.218.3GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.7995%CI=0.64-0.99P=0.0420OS时间(月)FASTACT-II：厄洛替尼作为后续治疗MokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.二线二线全组GC-E(n=226)GC-P(n=225)任何4882TKI479

厄洛替尼<177抗代谢类201紫杉类192铂类100EGFRMut+(n=49)(n=48)任何4785TKI685

厄洛替尼283抗代谢类182紫杉类180铂类80注：由于患者可免费得到二线厄洛替尼，GC-P组交叉率很高FASTACT-II：

EGFR突变型的PFS与OSMokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.HR=0.25(0.16-0.39)P<0.0001RR:83.7%vs14.6%HR=0.48(0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432时间(月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436时间(月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOSFASTACT-II：

EGFR突变型PFS与OS的亚组分析MokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.0.050.10.250.51.02.55.00.25(0.16-0.39)全组(EGFRM+)KRASM+KRASWTERCCIHC-ERCCIHC+EGFRFISH-EGFRFISH+EGFRIHC-EGFRIHC+0.23(0.14-0.38)0.31(0.13-0.77)0.31(0.13-0.75)0.31(0.07-1.30)0.20(0.06-0.66)0.39(0.10-1.57)0.23(0.10-0.56)HR(95%CI)0.050.10.250.51.02.55.00.48(0.27-0.84)0.55(0.30-1.010.45(0.14-1.47)0.72(0.26-2.00)0.95(0.21-4.26)0.38(0.12-1.23)0.57(0.11-2.97)0.48(0.18-1.26)HR(95%CI)--9785262512211229n0PFSOSGC-E更好GC-P更好HRGC-E更好GC-P更好HRFASTACT-II：

EGFR野生型的PFS与OSMokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.1.00.80.60.40.2005.9162434401.00.80.60.40.200816243440时间(月)时间(月)PFSOSGC-E(n=69)GC-P(n=67)HR=0.97(0.69-1.36)P=0.8467RR:26.1%vs19.4%GC-E(n=69)GC-P(n=67)HR=0.77(0.53-1.11)P=0.161214.96.712.28PFSOSFASTACT-II：

EGFR野生型PFS与OS亚组分析HR(95%CI)n0.63(0.25–1.58)0.96(0.65–1.41)211090.97(0.69–1.36)1361.06(0.55–2.03)0.55(0.27–1.12)0.87(0.42–1.78)0.69(0.18–2.68)0.43(0.16–1.14)0.92(0.48–1.78)383731112238All(EGFRWT)KRASMut+KRASWTERCC1IHC–ERCC1IHC+EGFRFISH–EGFRFISH+EGFRIHC–EGFRIHC+HR(95%CI)0.50(0.19–1.28)0.78(0.52–1.18)0.77(0.53–1.11)0.83(0.40–1.72)0.32(0.14–0.69)0.50(0.23–1.10)0.20(0.02–1.70)0.35(0.12–1.01)0.52(0.25–1.11)PFSOS0.010.250.51.02.05.0FavoursGC-TarcevaFavoursGC-placeboHR0.051.00.050.10.250.52.05.0HRMokT,etal.AnnOncol2019;23(Suppl.9):ix400(Abs.1226O)FavoursGC-TarcevaFavoursGC-placebo1.00.80.60.40.20Time(months)PFSprobability1.00.80.60.40.20Time(months)PFSOSOSprobability04824329.518.4GC-erlotinib(n=20)GC-placebo(n=17)HR=0.32(0.14–0.69)p=0.0024GC-erlotinib(n=20)GC-placebo(n=17)HR=0.55(0.27–1.12)p=0.0941016284.67.54812242012162028E 20 13 7 3 2 2 1 0P 17 8 2 0 0 0 0 0E 20 16 15 15 13 8 6 3 0P 17 13 9 6 3 1 0 0 0EGFR野生型ERCC1IHC+

PFS与OS（2019/6/22）GC-erlotinib

(n=226)

n(%)GC-placebo

(n=222)

n(%)AEsofanycause,allgradesAEsofanycause,grade5Treatment-relatedAEs,allgradesTreatment-relatedAEs,grade≥3225(100)12(5)220(97)128(57)221(100)7(3)214(96)108(49)AnyseriousAEsTreatment-relatedseriousAEs69(31)37(16)76(34)48(22)Dosemodification/interruptionduetoAEDosemodification/interruptiondueto

treatment-relatedAE137(61)128(57)140(63)125(56)DiscontinuationduetoAEsDiscontinuationduetotreatment-relatedAE16(7)5(2)13(6)11(5)FASTACT-II：安全性总结AE=adverseeventFASTACT-II：研究结论更新了ITT人群的PFS和OS，都具有统计学差异一线化疗与厄洛替尼交替治疗模式在EGFR突变人群中PFS和OS均有显著获益交替治疗模式在EGFR野生人群中并无获益（ERCC1IHC+亚组中OS有统计学差异）交替治疗模式可以耐受一线化疗与厄洛替尼交替治疗为EGFR突变未知的患者中提供了一种可行的治疗模式MokT,etal.2019ESMOAbstract1226O.比较厄洛替尼与安慰剂治疗不适合

一线化疗的晚期NSCLC患者的

随机、III期研究(TOPICAL)：结果更新LeeSM,etal.2019ESMOAbstract1282P.TOPICAL：研究设计IIIB/IV期NSCLCECOGPS2/3或ECOGPS0/1且有多个伴发疾病，不适合化疗N=670安慰剂(n=320)厄洛替尼150mg/d(n=350)R治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性研究终点：OS、PFS、不良事件、生活质量预设亚组分析：开始厄洛替尼治疗

28天出现皮疹EGFR突变两组基线特征分布均衡可比，中位年龄77岁LeeSM,etal.2019ESMOAbstract1282P.TOPICAL：研究结果(1)厄洛替尼vs.安慰剂HR95%CIPOS0.940.81-1.100.46PFS0.830.71-0.970.02全组开始厄洛替尼治疗28天出现皮疹亚组(59%)多因素*分析后，厄洛替尼皮疹

28天是OS的唯一独立预测因素厄洛替尼vs.安慰剂HR95%CIPOS0.760.63-0.920.01PFS0.660.54-0.80<0.01LeeSM,etal.2019ESMOAbstract1282P.*包括皮疹、年龄、性别、组织学、ECOG评分与分期TOPICAL：研究结果(2)厄洛替尼vs.安慰剂HRECOGPS3亚组IV期亚组OS0.580.66PFS0.410.56中位PFS(月)厄洛替尼治疗后无皮疹患者的中位OS最短，且在男性、ECOGPS3亚组最差LeeSM,etal.2019ESMOAbstract1282P.TOPICAL：研究结果(3)390例患者可提供EGFR与KRAS突变信息EGFR突变率：7%(27/390)厄洛替尼治疗获益与EGFR状态无关KRAS突变率：19%(73/390)KRAS突变既非预后因素，也非厄洛替尼获益的预测因素厄洛替尼3/4级腹泻显著多于安慰剂(8.4%vs.1.3%,P<0.001)，两组其他不良事件发生情况相似研究结论：对于不适合化疗的晚期NSCLC患者，厄洛替尼可延长PFS与OS，但获益仅出现在厄洛替尼治疗28天内发生皮疹的患者中LeeSM,etal.2019ESMOAbstract1282P.比较厄洛替尼与厄洛替尼联合不同化疗治疗

复发NSCLC的随机、II期研究：NVALT-10AertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.NVALT-10：研究背景培美曲塞、多西紫杉醇和厄洛替尼都被批准为晚期NSCLC在经过一线铂类为基础化疗失败以后的单药治疗。NVALT显示培美曲塞-卡铂联合方案较培美曲塞单药疗效更优1。在临床前研究和探索性研究中，EGFR-TKI和化疗具有协同作用2，3。SmitEF,etal.JCO2009VonPawelJ,ASCO2019GiovanettiE,MolPharm,2019NVALT-10：2L厄洛替尼+/–化疗主要终点：PFS计划在双侧α=0.05下，有80%的效力检测到联合组的进展风险降低33%(HR=0.67)次要终点：OS、ORR、毒性、缓解持续时间分层因素：WHOPS(0/1vs.2)既往治疗疗效(CR+PRvs.SD+PD)铂类治疗后的无治疗间期(<6个月vs.>6个月)组织学(鳞癌vs.非鳞癌)

--为预设亚组分析局部晚期或转移性NSCLC一线化疗失败WHOPS0-2联合组：厄洛替尼150mgd2-16+（鳞癌）多西他赛75mg/m2d1q3w或（非鳞癌）培美曲塞500mg/m2d1q3w单药组：无论鳞癌还是非鳞癌厄洛替尼150mgRN=231AertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.NVALT-10：主要终点–PFSAertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.0.00.20.40.60.81.0024681012时间(月)PFS厄洛替尼+化疗：中位6.1个月厄洛替尼：中位4.9个月对分层因素进行调整HR=0.7895%CI=0.59-1.04P=0.09NVALT-10：组织学类型与PFSAertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.0.00.20.40.60.81.0024681013160.00.20.40.60.81.002468101316时间(月)PFS厄洛替尼+化疗：中位4.1个月厄洛替尼：中位4.9个月P=NS厄洛替尼+化疗：中位7.0个月厄洛替尼：中位4.9个月P=0.10PFS时间(月)鳞癌亚组非鳞癌亚组NVALT-10：OSAertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.0.00.20.40.60.81.0024681012时间(月)OS厄洛替尼+化疗：中位7.8个月厄洛替尼：中位5.5个月对分层因素进行调整HR=0.6795%CI=0.50-0.93P=0.02NVALT-10：组织学类型与OSAertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.0.00.20.40.60.81.0024681013160.00.20.40.60.81.002468101316时间(月)OS厄洛替尼+化疗：中位6.1个月厄洛替尼：中位6.2个月P=NS厄洛替尼+化疗：中位7.9个月厄洛替尼：中位5.5个月P=0.02OS时间(月)鳞癌亚组非鳞癌亚组NVALT-10：肿瘤缓解情况AertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.厄洛替尼(n=115)单药化疗+厄洛替尼(n=116)PR(%)614SD(%)3137PD(%)4326NE(%)1721缺失(%)23NVALT-10：不良事件AertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.发生率(%)厄洛替尼(n=113)单药化疗+厄洛替尼(n=114)3级毒性1955血红蛋白04白细胞013中性粒细胞07血小板04乏力512皮疹715腹泻410中性粒细胞减少性发热06感染04NVALT-10：药物暴露与进展后的治疗AertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.厄洛替尼(n=115)单药化疗+厄洛替尼(n=116)未开始(%)22厄洛替尼减量(%)916化疗减量(%)7中位厄洛替尼周期(范围)2.0(0-29)3.0(0-39)化疗周期(%)0-41-222-203-74-47三线治疗(%)4239NVALT-10：中止治疗原因分析AertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.厄洛替尼(n=115)单药化疗+厄洛替尼(n=116)仍在研究中(%)38疾病进展(%)6652临床进展(%)98死亡(%)96不良事件(%)914患者拒绝(%)49违反研究方案(%)3其他(%)0.9缺失(%)39NVALT-10：研究结论厄洛替尼(d2–16of3-weeklycycle)二线和化疗交替治疗在总体人群中有更多的OS获益——主要获益来自于非鳞癌患者，培美曲塞联合厄洛替尼较厄洛替尼单

药改善OS

——对于鳞癌患者，多西他赛联合厄洛替尼的疗效不优于厄洛替尼单药联合治疗增加毒性，安全谱与现有数据一致进一步开展关于分子标志物的研究AertsJG,etal.2019ESMOAbstractLBA29.比较厄洛替尼联合培美曲塞与厄洛替尼

或培美曲塞二线治疗不吸烟晚期非鳞

NSCLC的II期随机研究LeeDH,etal.2019ESMOAbstract1225O.研究设计多中心、开放、平行、II期研究(n=237)分层因素：ECOGPS0-1vs.2；组织学：腺癌vs.非腺癌主要终点：PFS次要终点：ORR、DCR、安全性/不良事件、OS、生物标志物(EGFR突变状态)统计学设定为80%的效力拒绝各组的疗效相当，共需入组237例患者，发生213个事件假设组间最大的HR为0.67，总体双侧α在0.2的显著性水平下，删失率10%LeeDH,etal.2019ESMOAbstract1225O.局部晚期或转移性非鳞癌NSCLC不吸烟ECOGPS0-2既往一次化疗失败培美曲塞(500mg/m2d1)+厄洛替尼(150mgd2-14),q21d厄洛替尼(150mg/day)培美曲塞(500mg/m2d1),q21dR治疗持续直至发生中止治疗条件之一培美曲塞的两组同时补充维生素B12、叶酸与地塞米松主要终点：PFSLeeDH,etal.2019ESMOAbstract1225O.390.20.40.60.81.0时间(月)PFS培美曲塞+厄洛替尼：中位7.4个月厄洛替尼：中位3.8个月0.03633302724211815129630培美曲塞：中位4.4个月培美曲塞+厄洛替尼vs.厄洛替尼：P=0.002培美曲塞+厄洛替尼vs.培美曲塞：P=0.005培美曲塞vs.厄洛替尼：P=0.959

总体P=0.003LeeDH,etal.2019ESMOAbstract1225O.培美曲塞+厄洛替尼厄洛替尼培美曲塞培美曲塞+厄洛替尼vs.厄洛替尼：HR=1.09;P=0.747培美曲塞+厄洛替尼vs.培美曲塞：HR=0.75;P=0.168培美曲塞vs.厄洛替尼：HR=1.44;P=0.094总体P=0.1940.20.40.60.81.0OS0.00612182430364248(删失率：45.8%？)时间(月)次要终点：OS肿瘤缓解情况培美曲塞联合厄洛替尼较厄洛替尼单药或培美曲塞单药显著提高TRR联合组vs.厄洛替尼单药：P=0.031联合组vs.培美曲塞单药：P<0.001厄洛替尼单药较培美曲塞显著提高TRR(P=0.004)三组的DCR无显著性差异LeeDH,etal.2019ESMOAbstract1225O.培美曲塞+厄洛替尼(n=76)厄洛替尼(n=82)培美曲塞(n=80)TRR(%)44.729.310.095%CI(33.3,56.6)(19.7,40.4)(4.4,18.8)DCR(%)64.552.456.395%CI(52.7,75.1)(41.1,63.6)(44.7,67.3)3-5级治疗相关不良事件LeeDH,etal.2019ESMOAbstract1225O.培美曲塞+厄洛替尼(n=75)厄洛替尼(n=83)培美曲塞(n=76)治疗相关不良事件60.0%12.0%28.9%中性粒细胞减少24.0%013.2%贫血10.7%09.2%白细胞减少12.0%07.9%淋巴细胞减少12.0%06.6%皮疹8.0%6.0%0腹泻9.3%005级不良事件(死亡)2.7%03.9%EGFR突变状态分析240例满足条件的ITT人群中，22%(53/220)的提供了样本，43个样本可用于检测EGFR状态在该组经临床选择的人群中，EGFR突变率为55.8%(24/43)在EGFR可分析人群中，东亚裔与女性略多LeeDH,etal.2019ESMOAbstract1225O.EGFR亚组分析：PFS&OSLeeDH,etal.2019ESMOAbstract1225O.0123456HR0.5721.3230.4940.552全组(N=240)EGFR+(N=24)EGFR-(N=19)EGFR未知(N=197)0123HR0.5770.1590.4050.634培美曲塞联合厄洛替尼更好厄洛替尼更好培美曲塞联合厄洛替尼更好培美曲塞更好0123456HR1.0750.1151.0581.2250123HR7460.0950.6270.802全组(N=240)EGFR+(N=24)EGFR-(N=19)EGFR未知(N=197)培美曲塞联合厄洛替尼更好厄洛替尼更好培美曲塞联合厄洛替尼更好培美曲塞更好PFSOS按临床特征PFS与OS的亚组分析LeeDH,etal.2019ESMOAbstract1225O.0123培美曲塞联合厄洛替尼更好厄洛替尼更好0.5720.4810.6220.6310.5110.5541.5860.5520.865HR0123培美曲塞联合厄洛替尼更好培美曲塞更好0.5770.4000.7490.5900.5630.5960.0890.6560.374HR0123培美曲塞联合厄洛替尼更好厄洛替尼更好全组(n=240)东亚裔(n=133)非东亚裔(n=107)男性(n=83)女性(n=157)PS0,1(n=223)PS2(n=17)≤65岁(n=178)>65岁(n=62)1.0750.8261.4241.1110.8731.0306.0571.0851.193HR0123培美曲塞联合厄洛替尼更好培美曲塞更好0.7460.5290.9970.7620.6280.7400.5120.7730.702HR全组(n=240)东亚裔(n=133)非东亚裔(n=107)男性(n=83)女性(n=157)PS0,1(n=223)PS2(n=17)≤65岁(n=178)>65岁(n=62)PFSOS研究结论培美曲塞联合厄洛替尼（d2–14of3-weeklycycle）较厄洛替尼单药或培美曲塞单药显著改善PFS和TRR；OS未成熟，但组间无差异厄洛替尼单药较培美曲塞显著提高TRR，但PFS和OS均无显著性差异培美曲塞联合厄洛替尼的毒性大于培美曲塞单药与厄洛替尼单药，也高于其他单药方案，但临床可控EGFR突变状态分析将有助于了解和预测哪类患者从这种联合疗法中获益最多LeeDH,etal.2019ESMOAbstract1225O.NSCLC中EGFR突变患者

临床结局的汇总分析更新Paz-AresL,etal.2019ESMOAbstract1254P.研究背景：2019年的汇总分析汇总的中位PFS(95%CI)13.2(12.0–14.7)9.8(9.2–10.4)5.9(5.3–6.5)厄洛替尼(n=365)化疗(n=375)吉非替尼(n=1,069)PFS(月)

0 6 12 18化疗治疗未选择人群：3-4个月Paz-Ares,etal.JCMM2019.本次更新纳入更多大型随机对照III期研究，符合条件的患者数翻倍研究方法研究方法：检索公布了化疗、厄洛替尼或吉非替尼治疗EGFR突变阳性NSCLC患者PFS数据的II期、III期与回顾性分析的大会报告与文献研究数：N=103患者数：超过3500例数吉非替尼厄洛替尼化疗Paz-AresL,etal.2019ESMOAbstract1254P.化疗包括单药化疗或多药化疗PFSPaz-AresL,etal.2019ESMOAbstract1254P.中位PFS(月)(n=735)(n=1802)(n=984)(n=381)(n=1099)(n=116)(n=354)(n=703)(n=868)研究结论对于EGFR突变阳性NSCLC患者的各线治疗，厄洛替尼的PFS长于吉非替尼与化疗(12.4vs.9.4vs.5.6个月)排列检验显示厄洛替尼组的中位PFS显著更长(P=0.00045)与之前报告的汇总分析结果一致(13.2vs.9.8vs.5.9个月)一线治疗时，厄洛替尼的中位PFS更长(12.0vs.9.8vs.5.8个月)PFS数据与近期公布的III期研究结果相似(OPTIMAL/EURTAC/W3405/NEJ002)本汇总分析纳入了EGFR突变阳性的不同种族、年龄、吸烟史与性别的患者，EGFR-TKI在不同临床亚组患者中的明显获益说明EGFR突变检测的重要性本汇总分析的局限性：回顾性分析检索研究以组成一个完整的数据库，而非根据数据/设计的质量所有研究中PFS的评估方法不尽相同本项扩大的汇总分析强化了EGFR突变阳性NSCLC患者应首选EGFR-TKIPaz-AresL,etal.2019ESMOAbstract1254P.MCPH1(BRIT1)与

厄洛替尼治疗EGFR突变NSCLC的预后Garcia-CampeloMR,2019ESMOAbstract1662P.研究背景厄洛替尼治疗EGFR突变NSCLC患者的PFS可从数月到超过2年不等，但遗传学对缓解持续时间的影响仍不清楚厄洛替尼的细胞毒作用与一些调节DNA破坏反应的蛋白(如BRCA1,BRCA2)等相关MCPH1包含了3种保存在参与DNA破坏信号传导重要分子的BRCT域，包括BRCA1、MDC1和53BP1MCPH1结合BRCA2，并调节DNA破坏部位的BRCA2与Rad51的定位，也调节了DNA修复期间ATP依赖型SWI-SNF的染色体重建的复杂过程Garcia-CampeloMR,2019ESMOAbstract1662P.DNA修复通路与MCPH1的动态位置Garcia-CampeloMR,2019ESMOAbstract1662P.MCPH1BARD1BRCA1RNF8RNF16-8M40PALB2MCPH1MDC153BP1RAP80YH2AXEyappppppRod50MRE11NBS1NBS1Ubc9PIAS1HERC2Ubc13PIAS4Ubc13Ubc9UbUbUbUbUbUbUbsususususuPCNARPABPCC36BPCC45BRCA2BRD7RAD51Sre2USP3AbraxasUBE2TSIAH2CuP依赖型信号传导通路DNA破坏点H2Ax-非依赖型通路厄洛替尼MDC-1非依赖型通路研究方法与结果55例接受厄洛替尼治疗的NSCLC患者中分析了44种经选择基因，其中很多参与了DNA破坏反应评价了MCPH1的表达水平与临床结局的相关性Garcia-CampeloMR,2019ESMOAbstract1662P.010203040501.00.80.60.40.20.0PFSMCPH1高：中位未达到时间(月)MCPH1中：中位19个月MCPH1低：中位9个月PFSP=0.01010203040501.00.80.60.40.20.0OSMCPH1高：中位未达到MCPH1中：中位31个月时间(月)MCPH1低：中位17个月OSP=0.004研究结论：在MCPH1升高患者中观察到的厄洛替尼作用增强的现象可能是由于MCPH1可干扰MDC1和53BP1的功能MCPH1作为厄洛替尼疗效的预测标志物值得进一步研究阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR突变

且EGFR抑制剂获得性耐药的NSCLC的活性JanjigianYY,etal.2019ESMOAbstract1227O.研究设计与2019ASCO公布的结果EGFR突变的晚期NSCLC吉非替尼或厄洛替尼进展阿法替尼：40mg西妥昔单抗：500mg/m2q2w疗效终点ORR、PFS706050403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10001648122024283236404448自基线减小的最大比例(%)T790M+T790M-无突变无价值JanjigianYY,etal.2019ASCOAbstract7525.研究结果(n=100)EGFR突变情况N=100外显子19(%)63外显子21L858R(%)31T790M(%)53不良事件N=1001/2级皮疹(%)653级皮疹(%)121/2级腹泻(%)633级腹泻(%)6疗效N=90DCR(%)94PFS(%)3个月706个月429个月18入组的前60例可评估疗效患者N=60ORR(%)40T790M+38-47中位PFS(月)4.7中位缓解持续(月)7.7JanjigianYY,etal.2019ESMOAbstract1227O.研究结论对于既往厄洛替尼或吉非替尼治疗获得性耐药患者，阿法替尼联合西妥昔单抗的疗效令人鼓舞，证明许多EGFR突变NSCLC患者的生存持续依赖于ErbB信号传导通路阐述机制的努力正在进行之中，更新的临床数据将被公布计划进一步开展研究以建立本联合策略在治疗EGFR突变NSCLC中的作用JanjigianYY,etal.2019ESMOAbstract1227O.Dacomitinib(PF-00299804)，

一种不可逆泛HERTKI，

一线治疗EGFR突变或HER2突变或扩增肺癌KrisM,etal.2019ESMOAbstract1228O.研究设计Dacomitinib：一种抑制EGFR、HER2与HER4的不可逆TKI主要终点：4个月PFS率次要终点：PFS、PRR、安全性KrisM,etal.2019ESMOAbstract1228O.IIIB/IV期腺癌EGFR突变患者既往未接受全身治疗吸烟<10包年(入组前15年内不吸烟)或已知EGFR突变HER2扩增或突变患者可接受任何次数的既往治疗Dacomitinib45mg/d口服，连续治疗Dacomitinib30mg/d可增量至45mg/d口服，连续治疗每28天评估一次研究结果EGFR突变队列N=46外显子1925例外显子2121例女性(%)70PR(%)74

外显子1972

外显子2176PFS4个月(%)9612个月(%)74

中位(月)17中位治疗时间(月)14HER2队列N=16HER2扩增(n)3PR(n=16)2(均HER2突变)

确认PR1SD(n=16)5不良事件3/4级皮炎痤疮(%)16.9/0腹泻(%)13.5/0因药物相关毒性中止(%)5KrisM,etal.2019ESMOAbstract1228O.研究结论Dacomtinib一线治疗EGFR外显子19或21突变肺癌患者PR达到74%初步1年PFS率达74%初步中位PFS达17个月EGFR外显子19与21突变患者的PR与初步PFS率相似计划在EGFR突变患者中进一步开展研究初步数据显示Dacomtinib治疗HER2晚期NSCLC有活性，入组仍在继续KrisM,etal.2019ESMOAbstract1228O.司美替尼（SEL）联合多西他赛治疗KRAS突变

晚期NSCLC的疗效与患者自述结果：

一项随机、II期研究JannePA,etal.2019ESMOAbstract1233PD.研究设计Selumetinib(AZD6244)：KRAS信号传导通路下游MEK1/2强抑制剂主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、缓解持续时间、肿瘤变化、6个月无进展率、安全性与耐受性多西他赛75mg/m2q21d+SEL75mgbid多西他赛75mg/m2q21d+安慰剂bidIIIB/IV期NSCLC确认为KRAS突变型一线治疗失败WHOPS0-1N=87R排除症状性脑转移患者JannePA,etal.2019ESMOAbstract1233PD.基线人口学与疾病特征SEL+多西他赛(n=44)安慰剂+多西他赛(n=43)性别：男性/女性(%)47.7/52.346.5/53.5中位年龄：(岁)(范围)59.5(26-79)59(37-78)吸烟状况(%)

曾/正吸烟88.688.4

从不吸烟11.411.6AJCC分类：IIIB/IV期(%)11.4/88.62.3/97.7WHOPS：0/1(%)47.7/52.348.8/51.2组织学类型(%)

腺癌*/鳞癌/腺鳞癌81.8/6.8/4.582.5/14.0/2.3

大细胞癌(nOS)/其他4.5/2.30.0/7.0JannePA,etal.2019ESMOAbstract1233PD.主要终点–OS0.00.20.40.60.81.00100200300400500600时间(天)安慰剂+多西他赛(n=40)：中位5.2个月SEL+多西他赛(n=43)：中位9.4个月OSHR=0.8080%CI=0.56-1.14P=0.2069JannePA,etal.2019ESMOAbstract1233PD.次要终点：PFS时间(天)安慰剂+多西他赛(n=40)：中位2.1个月SEL+多西他赛(n=43)：中位5.3个月PFSHR=0.5880%CI=0.42-0.79P=0.013801002003004000.00.20.40.60.81.0JannePA,etal.2019ESMOAbstract1233PD.肿瘤缓解情况JannePA,etal.2019ESMOAbstract1233PD.SEL+多西他赛(n=43)安慰剂+多西他赛(n=40)P值中位PFS(天)16263HR(80%CI)0.58(0.42,0.79)0.0138ORR(%)37.20＜0.0001最佳总体疗效(%)CR00PR37.20SD6周44.250.0PD18.645.0

不可评估05.0中位缓解持续时间(天)182.0-6个月PFS(%)37.115.8HR(80%CI)0.54(0.37,0.78)0.0158肿瘤大小自基线变化(%)

第6周-16.980.050.004

第12周-19.386.620.004不良事件SEL+多西他赛(n=44)安慰剂+多西他赛(n=43)腹泻(%)7317恶心(%)4329呕吐(%)4321周围性水肿(%)4117皮疹(%)395粘膜炎(%)3619严重不良事件(%)5931

发热性中性粒细胞减少140

肺炎90

中性粒细胞减少77

呼吸衰竭75因不良事件导致住院(%)4819JannePA,etal.2019ESMOAbstract1233PD.患者自述结果

肺癌特异性症状量表的变化(LSSQ)SEL联合多西他赛组在整个治疗期间数值上改善症状负担JannePA,etal.2019ESMOAbstract1233PD.1550-5-10-1503040201010LCSS自基线评卷变化时间(月)SEL+多西他赛多西他赛至LCS评分恶化时间SEL联合多西他赛组的临床有意义的LCS评分改善显著优于多西他赛组(44%vs.24;P=0.029)SEL联合多西他赛组较多西他赛组显著延长至LCS评分恶化时间JannePA,etal.2019ESMOAbstract1233PD.HR=0.3380%CI=0.22-0.49P=0.00021.00.80.60.40.20.0050150250300350无恶化率200100SEL+多西他赛(n=43)多西他赛(n=40)时间(天)研究结论这是第一项证明靶向药物Selumetinib联合多西他赛治疗KRAS突变晚期NSCLC具有临床获益的前瞻性研究在事后分析中，SEL联合多西他赛组较多西他赛组有更多患者经历了临床有意义的肺癌症状改善SEL联合多西他赛组较多西他赛组延长至LCS评分恶化时间，尽管联合组的不良事件发生率更高SEL联合多西他赛组显著改善了所有次要终点(PFS/ORR/肿瘤大小变化/APF6)，同时数值上改善了OSSEL增加了毒性，但通过合适的指导与临床实践均能得到管理需要进行更多评估SEL联合多西他赛与其他化疗治疗KRAS突变NSCLC的研究JannePA,etal.2019ESMOAbstract1233PD.克唑替尼治疗ROS1重排晚期NSCLC的临床活性OuSI,etal.2019ESMOAbstract1191P.克唑替尼I期研究(PROFILE1001)

ROS1阳性NSCLC扩大队列：研究设计队列1(n=3)50mgqd队列2(n=4)100mgqd队列3(n=8)200mgqd队列4(n=7)200mgbid队列5(n=6)300mgbid第一部分剂量递增队列6(n=9)250mgbidMTD/RP2D第二部分剂量扩大分子学标志物扩充队列(c-MET,ALK,ROS1)ALK阳性肿瘤与NSCLCc-MET阳性肿瘤ROS1阳性肿瘤与NSCLCOuSI,etal.2019ESMOAbstract1191P.PROFILE1001：研究结果入组23例，20例可评估疗效，16例仍在接受治疗患者中位年龄47岁，78%患者不吸烟，全部为腺癌患者，18例检测患者无同时伴有ALK重排

OuSI,etal.2019ESMOAbstract1191P.ROS1+N=20CR1PR9SD7PD2其他1ORR50%中位治疗22.3周8周DCR70%020406080100-100-80-60-40-20792425+8+15+127+28+10+36+45+1844+16+44+54+PDSDPRCR自基线最佳变化(%)43+54+基线克唑替尼治疗3个月后显著缓解快速缓解治疗前克唑替尼治疗4周后OuSI,etal.2019ESMOAbstract1191P.PROFILE1001：研究结果PROFILE1001：ROS1阳性患者中

发生率

10%的治疗相关不良事件发生率(%)1级2级3级总计视觉障碍910091腹泻390039周围性水肿269035恶心300030AST升高174426ALT升高49922低磷血症013922呕吐170017味觉异常130013乏力94013OuSI,etal.2019ESMOAbstract1191P.PROFILE1001：研究结论ROS1重排是NSCLC独特的分子亚型，肺癌治疗的靶点之一克唑替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC患者具有显著的抗肿瘤活性在该组患者中观察到的安全性与ALK阳性患者相似持续入组ROS1阳性患者将进一步提供克唑替尼治疗该类患者的信息应当评估克唑替尼治疗其他肿瘤类型的疗效与安全性，如GBM与胆管上皮癌ROS1-阳性NSCLC的克唑替尼耐药机制仍有待研究OuSI,etal.2019ESMOAbstract1191P.临床基因分型与疗效结果：贝伐珠单抗

联合化疗一线治疗非鳞癌NSCLC的

II期ABIGAIL研究的探索性生物标志物数据PallaudC,etal.2019ESMOAbstract1239P.来自ABIGAIL研究的肿瘤生物标志物与血浆时程数据，一项贝伐珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞癌NSCLC的II期研究ReckM,etal.2019ESMOAbstract1236PD.BO21015(ABIGAIL)的研究设计主要终点：

探索候选生物标志物与化疗联合贝伐珠单抗的总有效率之间的相关性PD贝伐珠单抗7.5mg/kg直至疾病进展既往未经治疗的、IIIB/IV期或复发性非鳞NSCLC(n=303)分层：分期/性别/PS、化疗方案贝伐珠单抗7.5mg/kgq3w+最多六个周期每21天为一周期的卡铂/吉西他滨(CG)*或卡铂/紫杉醇(CP)*(n=150)贝伐珠单抗15mg/kgq3w+最多六个周期每21天为一周期的卡铂/吉西他滨(CG)*或卡铂/紫杉醇(CP)*(n=150)贝伐珠单抗15mg/kg直至疾病进展PD不允许交叉入组*化疗方案不是随机分配，而是由研究者决定次要终点： PFS;ORR;DCR;有效持续时间;OS与安全性主要的探索性终点：

候选生物标志物随时间的改变， 肿瘤体积改变与RECIST的相关性

(3种基因的12个SNP)ReckM,etal.2019ESMOAbstract1236PD.ABIGAIL：血浆/组织生物标志物水平与OSReckM,etal.2019ESMOAbstract1236PD.组织生物标志物组织VEGFR-1高水平与更短的OS显著相关(P=0.0371)，但在经过多重检验调整后，没有统计学显著性差异低水平高水平COX回归n(%)OS（月）n(%)OS（月）HR95%CIpbFGF1426617.01417513.11.110.82-1.500.5101E-选择素1426513.71417214.00.910.67-1.220.5176ICAM1426416.41417712.31.230.90-1.670.1934PIGF1466617.0567511.41.110.75-1.640.6035VEGFA1405919.81408111.11.571.15-2.130.0042VEGFR-11426617.41417511.51.300.97-1.750.0827VEGFR-21437013.41407114.20.830.61-1.130.2435血浆生物标志物ABIGAIL：基线血浆VEGFA水平与OSReckM,etal.2019ESMOAbstract1236PD.1.00.80.60.4000.2OS61218243036低水平(n=140)：中位19.8个月HR=1.57(1.15-2.13)Log-rankp=0.0042时间(月)高水平(n=140)：中位11.1个月全组VEGF-A高水平低水平N287140140HR下限0.890.710.81HR1.181.031.26HR上限1.551.501.93ABIGAIL：基线血浆VEGFA水平与PFSReckM,etal.2019ESMOAbstract1236PD.1.00.80.60.40036912151824210.2PFS低水平(n=140)：中位7.4个月HR=1.57(1.17-2.09)Log-rankp=0.02时间(月)高水平(n=140)：中位6.1个月ABIGAIL

血浆标志物水平从基线至PD的变化任何时间都未观察到生物标志物血浆水平有显著变化ReckM,etal.2019ESMOAbstract1236PD.-5.0-2.502.55.07.510.0BFGFE-选择素ICAMVEGFR-1VEGFR-20.24(-4.8~5.9)0.19(-0.8~2.0)0.18(-1.5~1.7)0.02(-1.6~1.2)-0.05(-0.9~0.9)基线至PD的变化ABIGAIL：研究结论[1236P]基线血浆VEGFA低水平与更长的OS显著相关，这与既往ABIGAIL研究所发现的基线血浆VEGFA高水平与更短的PFS显著相关的结果一致由于缺乏对照组，因此很难判定其是否具有预测和/或预后价值组织VEGFR-1表达与基线血浆VEGFA水平相关组织学VEGFR-1水平与治疗效应有相关性，然而多重调整后，统计学显著性消失从基线至PD后，没有发现任何生物标志物水平有显著改变更多探索性分析正在进行之中，以帮助我们更好地了解ABIGAIL数据以及血管生成的复杂性ReckM,etal.2019ESMOAbstract1236PD.ABIGAIL：基因分型数据与SNPPallaudC,etal.2019ESMOAbstract1239P.基因类型SNP名称参考等位基因变异等位基因RF编号VEGFAc.-2578C＞AACrs699947VEGFAc.+936C＞TCTrs3025039VEGFAc.-1154A＞GAGrs1570360VEGFAc.-460T＞C；c.-1498T＞CCTrs833061VEGFAc.+405/c.-634CGrs2019963VEGFR-2-604T＞CAGrs2071559VEGFR-2c.1192G＞AGArs2305948VEGFR-2c.1718A＞TATrs1870377VEGFR-2+4422(AC)11-14≤11≥12rs3034659VEGFR-1519C＞T(VEGFR-1)GAN/AVEGFR-1VEGFR-1rs9582036ACrs9582036VEGFR-1VEGFR-1rs9554316GTrs9554316ABIGAIL：基因分型与疗效的多重检验PallaudC,etal.2019ESMOAbstract1239P.

多态性ID(外部)N=245(%)事件数(%)OR/HR95%CIP值BOR

VEGFA:c.+405/c.-63410044OR=0.630.41-0.970.038VEGFA:c.-2578C＞A10044OR=1.531.03-2.270.037VEGF:c.-460T＞C;

VEGF:c.-1498T

>

C(CT)10044OR=1.531.03-2.280.03