克雅氏病临床诊断

Creutzfeldt-Jakobdisease

简介Creutzfeldt-Jakob病（CJD）是指由朊蛋白感染而表现为精神障碍、痴呆、帕金森样表现、共济失调、肌阵挛、肌肉萎缩等的慢性、进展性疾病，又称皮质-纹状体-脊髓变性（corticostriatal-spinaldegeneration）、亚急性海绵状脑病（subacutespongiformencephalopathy）等。本病好发于50-70岁人群，男女均可发病，CJD受感染后潜伏期约4-30年。现今全世界已经有五十多个国家和地区发现CJD。我国自1980到2005年已经发现至少60余例经剖检或活检证实的CJD。散发型CJD大多数CJD病例呈散发性，无地理上的聚集性；病人之间无明显传播现象；发病率为1~2人/每百万人/每年；男女病人的比例与整个人口的性别比例一致；与社会经济状况无关；平均发病年龄为65岁，在14-92岁之间；无明显的证据表明饮食（包括食脑）、原先的手术、输血、职业以及动物接触有明显的致病危险。病因及发病机制病理表现临床表现辅助检查诊断标准鉴别诊断治疗和预后CJD患者一例一种特殊的具有感染性的蛋白质，简称PrP。PrP自身不具备核酸，但可以直接指导宿主细胞的核酸合成变异朊蛋白（即不溶性朊蛋白）。健康人体的中枢神经系统细胞表面也存在朊蛋白，称为PrPC，PrPC系一种单基因编码的糖蛋白，由253个氨基酸组成，是保持神经系统信息传递不可缺少的重要物质。若PrPC基因突变，则可使可溶性PrPC转变为不溶性PrPSC；朊蛋白？朊蛋白病朊蛋白病是由朊蛋白引起的中枢神经系统变性疾病，亦称朊病毒病、蛋白粒子病、感染性海绵状脑病、亚急性海绵状脑病等。朊蛋白病是一种人畜共患、中枢神经慢性非炎性致死性疾病。人类朊蛋白病有如下几个特点：除新变异型CJD外，其余三种疾病多为中年以上发病；临床表现为进展性的精神症状、智力障碍、锥体外系症状等中枢神经系统损伤；病理改变主要是神经细胞脱失，星形胶质细胞增生和以灰质为主的精神毡海绵状变性，无任何炎性改变；预后不良，CJD多于一年内死亡，GSS多于发病5年后死亡，FFI平均13.3个月死亡；实验动物可以传递，CJD冷藏的脑组织制成匀浆，接种于试验鼠脑内，1~2年后动物可以发病。但具有PrP基因突变者难以传递成功，GSS约50%可以传递，FFI已被传递成功。病因：外源性朊蛋白感染可通过角膜、硬脑膜移植，经肠道外给予人生长激素制剂和埋藏未充分消毒的脑电极等而传播；医务人员应避免身体破损处、结膜和皮肤与患者的CSF、血液或组织相接触；内源性朊蛋白基因突变内源性发病原因为家族性CJD患者自身的朊蛋白PrP基因突变，为常染色体显性遗传；发病发病机制内源性外源性目前认为朊蛋白病的致病机制可能为外源性朊蛋白或基因突变，导致神经细胞内合成大量新的不溶性朊蛋白，使宿主细胞逐渐失去功能，最终导致神经细胞死亡。根据不同的病因分类：散发性（85%）遗传性（5-15%）医源性新变异型nvCJD我国所发现的CJD，绝大多数为散发性，仅有2~3组家族性，有3例颅脑眼部手术后的CJD。发病病因及发病机制病理表现临床表现辅助检查诊断标准鉴别诊断治疗和预后CJD患者一例。病理大体病理可见脑呈海绵状变性，皮质、基底节和脊髓萎缩变性；显微镜下可见神经元丢失、星形胶质细胞增生、海绵状变性；电镜显示这些空泡系神经元的囊性扩张和神经膜的局灶性坏死，其泡内有细胞膜碎片相似的卷曲结构。病因及发病机制病理表现临床表现辅助检查诊断标准鉴别诊断治疗和预后CJD患者一例临床表现： 进行性痴呆 肌阵挛 视觉或小脑障碍 锥体/锥体外系功能异常

无动性缄默脑电图改变：

60-80%的病例出现特征性的0.5-2Hz的双相/三相周期性复合波实验室检查：脑脊液14-3-3蛋白病理学改变： 海绵状变性 淀粉样斑块 神经元丢失 星状胶质细胞增生病程：

<2年大约一半的病人在出现症状后5个月内死亡。死亡最常见的直接原因是肺炎。

CJD潜伏期长发病后临床病程短病死率100％起病多为慢性或亚急性，缓慢进行性发展。早期：类似神经衰弱样、抑郁症表现，以精神与智力障碍为主，如情感低落、易疲劳、注意力减低、记忆减退、失眠、易激动等；中期：首发为视觉症状，特征性表现为肌阵挛；

皮层：进行性痴呆，可伴失语、皮质盲（出现记忆障碍，病情迅速进展）

椎体外系：帕金森样表现（肌张力↑运动↓）

小脑：共济失调锥体系：上瘫(肌张力、腱反射、巴氏征)+肌萎缩晚期：二便失禁、无动性缄默、昏迷或去皮质强直临表病因及发病机制病理表现临床表现辅助检查诊断标准鉴别诊断治疗和预后CJD患者一例辅检血、脑脊液检查CJD患者脑脊液检查基本正常，可有细胞增高，以淋巴细胞为主，蛋白轻度增高，可出现14-3-3蛋白，其对CJD诊断有极高的价值。脑电图早期：广泛非特异性慢波中期：特异性周期性同步放电PSD，表现形式为各导联间歇性或连续性同步出现中至高波幅，频率为1~2Hz的三相尖波或棘慢波。晚期：PSD消失辅检敏感性为67%，特异性为86%；严重的脑病、脑炎、EP、巴比妥中毒、酒精性痴呆可以出现类似波形；这种高波幅的棘-慢综合波可以为单向、双相、三相和多相，有时可呈单侧性、局灶性慢波。辅检

影像学头颅CT：早期无明显异常，中后期可出现脑萎缩性改变；头颅MRI：常规MRI序列如T1WI和T2WI和FLAIR对CJD诊断的敏感性低。

近几年的研究表明，弥散加权像（diffusion-weightedimageDWI）对于CJD的早期诊断有很高的敏感性（92.3%）和特异性（93.8%）。早期CJD患者即可在DWI上出现皮层和（或）基底节区的异常高信号，皮层异常高信号被称为“花边征”；在疾病晚期，DWI异常高信号可消失。sCJD的影像学改变CT对于诊断sCJD非常不敏感，但可以用来除外其他疾病。PET和SPECT已经用于sCJD的诊断，其优越性是在CT和MRI之前能够发现片状或融合的代谢性变化或皮质灌注异常。sCJD病人MRI异常主要表现在基底节（壳核、尾状核头）高信号（与大脑皮质和丘脑比），其敏感性为67%，特异性为93%。苍白球（2.5%）、丘脑（7.4%）和导水管周围灰质也可有高信号改变。大脑和小脑皮质偶见长T信号，但在FLAIR和DWI中更为明显。研究发现，DWI上异常高信号出现常早于肌阵挛、脑电图特异性周期性同步放电以及14-3-3蛋白阳性。因此，DWI是诊断早期CJD最为敏感的检查。早期CJD患者可以在DWI上出现皮层或/和基底节区的异常高信号，皮层异常高信号被称为“花边征”；晚期，DWI异常高信号可消失辅检14-3-3蛋白测定：CJD患者可出现脑脊液14-3-3蛋白阳性。但脑脊液14-3-3蛋白阳性还可见于急性脑梗死、病毒性脑炎、CO中毒、副肿瘤综合征等疾病。辅检在某些脑炎和脑卒中患者的CSF中14-3-3蛋白也可为阳性。前提：排除其他疾病，对“possibility”患者诊断敏感性：90-97%特异性：87-100%因为CJD病人的确诊只能依赖于死后脑组织的活检，所以14-3-3蛋白作为一种相对特异的出现在CJD患者脑脊液中的蛋白，它的高阳性率使得将14-3-3蛋白作为诊断标志成为可能，而且通过对其他神经系统疾病的排除，使其成为一个重要的指标。sCJD脑脊液中14-3-3蛋白的检测14-3-3在克雅氏病诊断中的意义脑活检：临床诊断确实困难时可行脑活检，脑活检可发现海绵状态和PrPSC。辅检病因及发病机制病理表现临床表现辅助检查诊断标准鉴别诊断治疗和预后CJD患者一例

可采用以下标准：①在2年内发生的进行性痴呆；②肌阵挛、视力障碍、小脑症状、无动性缄默四项中具有其中两项；③

脑电图周期性同步放电的特征性改变（可用脑蛋白检测代替）；具备以上三项：很可能的CJD，仅具备前两项：可能CJD，如脑活检发现海绵状态和PrPSC：确诊诊断病因及发病机制病理表现临床表现辅助检查诊断标准鉴别诊断治疗和预后CJD患者一例精神和智力障碍阿尔兹海默病帕金森病鉴别锥体外系损害肝豆状核变性震颤麻痹橄榄体-脑桥-小脑萎缩遗传性进行性舞蹈病鉴别新变异型CJD病是一种在发病年龄、病理和临床表现上有别于传统散发性CJD和遗传性CJD的朊蛋白病。1990年英国神经病理学家首次发现并描述了这一疾病，并提出了“新变异型CJD病”的病名。2001年，在日本首先发现亚洲第一例nvCJD。我国第一例为2002年香港报道。nvCJDnvCJDnvCJD相较散发性CJD的不同之处：发病年龄：<45岁病变部位：海绵状变性以丘脑最为明显镜下改变：“花瓣样”征脑电图：无特征性三相波病因及发病机制病理表现临床表现辅助检查诊断标准鉴别诊断治疗和预后CJD患者一例本病无有效治疗方法；临床仅为对症处理。CJD患者一经确认，首先应该进行隔离，并对患者使用过的生活用品和医疗用品进行销毁。治疗死亡率：100%，绝多数在发病后1年内死亡平均存活时间：6个月预后病例病史资料主诉：急起反应迟钝伴视幻觉20余天现病史：患者2015年11月02日无明显诱因下出现视幻觉，如看见异物在衣服上，用手去摸、晚上睡觉时看到黄鼠狼等；伴有头晕、行走不稳、右手不自主抖动，家属观察其生活自理能力下降，如不知怎样吃饭，需示范；上厕所后不知擦屁股等，言语减少，有时不认识家人，不和家属交流，不能干家务。就诊于当地医院（具体不详），查头颅MR示双侧半卵圆中心片状异常信号，考虑轻度脑缺血改变，头颅MRA未见明显异常，按“脑梗死”予输液治疗，具体不详，治疗后症状无明显好转。为求进一步诊治，患者于2015年11月28日于我院就诊，门诊拟“行为异常原因待查”收住入院。既往史：既往肺结核病史（已治愈）、高血压病史个人史：诉2015年10月1日，家中饲养家禽死亡家族史：否认家族遗传病史病例神经系统查体：高级：神志清，反应迟钝，简单对答，查体不太配合，言语减少，高级智能不能合作颅神经（-）运动系统：

肌力：右侧肢体肌力5-级，左侧肢体肌力5级

肌张力：右侧肢体肌张力轻度铅管样强直，左侧肌张力正常反射：四肢腱反射（++），右侧巴氏征（±），左侧（-）共济运动：不配合姿势步态：宽基步态感觉系统：不配合脑膜刺激征：颈软，脑膜刺激征（-）病例病例病史资料主诉：急起反应迟钝伴视幻觉20余天现病史：患者2015年11月02日无明显诱因下出现视幻觉，如看见异物在衣服上，用手去摸、晚上睡觉时看到黄鼠狼等；伴有头晕、行走不稳、右手不自主抖动，家属观察其生活自理能力下降，如不知怎样吃饭，需示范；上厕所后不知擦屁股等，言语减少，有时不认识家人，不和家属交流，不能干家务。就诊于当地医院（具体不详），查头颅MR示双侧半卵圆中心片状异常信号，考虑轻度脑缺血改变，头颅MRA未见明显异常，按“脑梗死”予输液治疗，具体不详，治疗后症状无明显好转。为求进一步诊治，患者于2015年11月28日于我院就诊，门诊拟“行为异常原因待查”收住入院。神经系统查体：高级：神志清，反应迟钝，简单对答，查体不太配合，言语减少，高级智能不能合作颅神经（-）运动系统：

肌力：右侧肢体肌力5-级，左侧肢体肌力5级

肌张力：右侧肢体肌张力轻度铅管样强直，左侧肌张力正常反射：四肢腱反射（++），右侧巴氏征（±），左侧（-）共济运动：不配合姿势步态：宽基步态感觉系统：不配合脑膜刺激征：颈软，脑膜刺激征（-）病例既往史：既往肺结核病史（已治愈）、高血压病史个人史：诉2015年10月1日，家中饲养家禽死亡家族史：否认家族遗传病史病例？辅助检查：血、脑脊液检查脑电图影像学14-3-3蛋白及s100蛋白脑活检病例辅助检查：血、脑脊液查脑电图影像学14-3-3蛋白及s100蛋白脑活检病例广泛重度异常脑电图（慢波背景，周期性三相波，左侧著）辅助检查：血、脑脊液查脑电图影像学14-3-3蛋白及s100蛋白脑活检病例辅助检查：血、脑脊液查脑电图影像学14-3-3蛋白及s100