离子交换法进行青霉素钾盐钠盐的转化

项目6离子交换法进行青霉素钾盐钠盐的转化任务6.1熟悉现场离子交换装置工艺流程1任务6.2搜集离子交换相关知识和技术资料2任务6.3企业生产操作规程及解读3知识拓展——离子交换技术的应用与发展4主要内容任务6.2搜集离子交换相关知识和技术资料离子交换分离法定义

利用离子交换剂与溶液中的离子发生交换反应进行分离的方法。特点

优点：分离效率高，设备简单，操作不复杂，树脂又具有再生能力，可反复使用，应用广泛。缺点：分离周期长，耗时过多。1805年英国科学家发现了土壤中Ca2+和NH4+的交换现象；1876年Lemberg揭示了离子交换的可逆性和化学计量关系；1935年人工合成了离子交换树脂；1940年应用于工业生产；1951年我国开始合成树脂。发展史离子交换剂：具有离子交换能力的所有物质，通常指固体离子交换剂，固体离子交换剂又称为吸着离子交换剂。无机离子交换剂：

由天然的(粘土、沸石类矿物)和合成的(合成沸石、分子筛、水合金属氧化物、多价金属酸性盐类、杂多酸盐等)化合物构成。有机离子交换剂：人工合成的带有离子交换功能团的高分子聚合物．其中应用最为广泛的是离子交换树脂。一、离子交换分类二、离子交换树脂的结构性能和作用

固体球形颗粒，多孔网状结构；不溶于水；具有离子交换特性的有机高分子聚电解质。1.结构

(一)组成

离子交换树脂母体(骨架)活性基团固定离子可交换离子苯乙烯(单体)+二乙烯苯(交联剂)母体共聚H2SO4功能基反应R—SO3H固定离子可交换离子母体图中以波形线条代表树脂的骨架，活性基团磺酸基（—SO3H）。

聚苯乙烯型磺酸基阳离子交换树脂离子交换树脂的结构-网络骨架强酸性（001-099）弱酸性（100-199）强碱性（200-299)弱碱性（300-399）X后面交联度（对凝胶型离子交换树脂）对大孔型离子交换树脂，在型号的前面加“Ｄ”表示。离子交换树脂命名分类代号和骨架代号代号分类名称骨架名称0强酸性苯乙烯系1弱酸性丙烯酸系2强碱性酚醛系3弱碱性环氧系4螯合性乙烯哌啶系5两性脲醛系6氧化还原氯乙烯系●●●×●离子交换树脂命名

Ｄ●●●交联度数值顺序号骨架代号分类代号分类代号顺序号骨架代号大孔型代号００１×７001×7－交联度为7%的苯乙烯系凝胶型强酸性阳离子交换树脂Ｄ315大孔型丙烯酸弱碱性阴离子交换树脂大孔型凝胶型按选择性按结构离子交换树脂凝胶型等孔型孔大、均匀，抗有机污染能力强。孔径为20—100nm，溶胀度小，交换速度高，抗污染能力强。孔径5nm，溶胀度较大，水溶胀后呈凝胶状。大孔型离子交换树脂阳离子交换树脂阴离子交换树脂弱碱性阴离子交换树脂R—NH3OH强碱性阴离子交换树脂RNOH弱酸性阳离子交换树脂R—COOH强酸性阳离子交换树脂R—SO3H树脂分类强酸性苯乙烯型阳离子交换树脂三、树脂的理化性质（1）外型（2）粒度颜色：白、黄、黑和褐色。形状：大多为球形。大小：通常用树脂在水中膨胀后通过筛的大小表示。树脂颗粒在溶胀状态下直径的大小即为其粒度。商品树脂的粒度一般为16～70目（1.19～0.2mm）特殊规格为200～325目（0.074～0.044mm）制药生产一般选用粒度为16～60目占90%以上的球形树脂粒度越小，交换速度越快，但流体阻力也会增加。吸水后体积增大的现象。溶胀程度用溶胀率表示：溶胀的原因

水扩散到树脂交联网孔发生溶胀；

活性基团离解形成水合离子。

影响因素

树脂交联度：交联度越大，溶胀率越低。

活性基团：离解程度越大，溶胀率越大；

可交换离子：水合半径越大，溶胀率越高。(3)溶胀性（4）含水量每克干树脂吸收水分的质量称为含水量，一般为0.3～0.7g。树脂的交联度愈高，含水量愈低。干燥的树脂易破碎，故商品树脂常以湿态密封包装。干树脂初次使用前应用盐水浸润后，再用水逐步稀释以防止暴胀破碎。干真密度：干燥状态下，树脂材料本身具有的密度。

湿真密度：在水中充分溶胀后湿树脂本身的密度。

表观密度：树脂在水中充分溶胀后的堆积密度(视密度)。

单位均为mg/L.

一般情况下，阳离子树脂比阴离子树脂的真密度大；凝胶树脂比相应的大孔树脂表观密度大。(5)密度(6)交联度交联度为树脂合成时交联剂的用量，一般7%~10%。交联度越高，孔隙度越低，密度越大，对半径较大的离子和水合离子扩散速度越低，交换量越小。

在水中浸泡，形变小，较稳定。单位体积湿树脂(容量表示法)或单位重量干树脂(重量表示法)可发生交换的活性基团数量。

容量表示法EV：mmol/ml、mol/l。

重量表示法EW

：mmol/g、mol/kg。EV=EW×[湿比重×(1-含水率)]

全交换容量：单位体积或重量树脂中含可交换基团的总数。工作交换容量：在动态工作条件下，当出水水质达到交换终点时，树脂层达到的平均交换容量。(7)交换容量交换容量/工作交换容量/再生交换容量的关系再生交换容量：由于树脂失效后要经再生方能重新使用，在指定的再生剂用量条件下的交换容量称再生交换容量，三者之间的关系：工作交换容量<总交换容量再生交换容量＝0.5~1.0(上次工作交换容量)下次工作交换容量＝0.3~0.9(再生交换容量)（8）稳定性不同类型的树脂，其化学稳定性有一定的差异。一般阳树脂比阴树脂的化学稳定性更好，阴树脂中弱碱性树脂最差；干燥的树脂受热易降解破坏。强酸、强碱的盐型比游离酸（碱）型稳定，聚苯乙烯型比酚醛树脂型稳定，阳树脂比阴树脂稳定。（9）机械强度膨胀度大，交联度小的树脂强度差具有强酸性的活泼基团：SO3H特性：淡黄色球状颗粒；化学稳定性好，耐磨性好；在酸性、碱性和中性介质中都可使用；交换反应速度快；无机、有机阴离子均可交换。四、离子交换树脂的功能特性（1）强酸性阳离子交换树脂离子交换剂的交换反应阳离子交换反应：Resin-SO3H+Na+=Resin-SO3Na+H+

Resin-SO3Na+H+=Resin-SO3H+Na+阴离子交换反应：Resin-N(CH3)+

3OHˉ+Clˉ=N(CH3)+3Clˉ+OHˉResin-N(CH3)

+3Clˉ+OHˉ=N(CH3)+3OHˉ+Clˉ●阳离子交换剂只与阳离子交换，阴离子交换剂只与阴离子交换。（1）强酸性阳离子交换树脂中和反应：R-SO3H+NaOH→R-SO3Na+H2O中性盐分解反应：R-SO3H+NaClR-SO3Na+HCl复分解反应：R-SO3Na+KClR-SO3K+NaCl强酸型树脂与H+结合力弱，因此再生成氢型比较困难，故耗酸量较大，一般为该树脂交换容量的3～5倍。（1）强酸性阳离子交换树脂（2）弱酸性阳离子交换树脂具有弱酸性的活泼基团：羧基(-COOH)、酚基(一OH)特性交换能力受酸度的影响较大中和反应：R-COOH+NaOHR-COONa+H2O复分解反应：R-COONa+KClR-COOK+NaCl与强酸树脂不同，弱酸树脂和H+结合力很强，所以容易再生成氢型且耗酸量少。（2）弱酸性阳离子交换树脂具有强碱性的活泼基团：-CH2N(CH3)3+Cl-特性淡黄色的球状颗粒；对强酸根和弱酸根都能交换；对酸碱氧化剂及某些有机溶剂都比较稳定；在酸性、碱性溶液中都能使用，交换容量不受溶液中pH值影响。（3）强碱性阴离子交换树脂中和反应：R－N+(CH3)3OH-+HCl——→R－N(CH3)3Cl+H2O中性盐分解反应：R－N+(CH3)3OH-+NaClR－N(CH3)3Cl+NaOH复分解反应：R－N(CH3)3Cl+NaBrR－N(CH3)3Br+NaCl这类树脂的氯型较羟型更稳定，耐热性更好，故商品大多数是氯型。由于强碱性树脂与OH-结合力较弱，再生时耗碱量较大。（3）强碱性阴离子交换树脂具有弱碱性的活泼基团：-CH2NH3+Cl--CH2NH2(CH3)+Cl--CH2NH(CH3)2+Cl-此类树脂的交换能力受酸度的影响较大。大孔弱碱性苯乙烯型阴离子交换树脂

（4）弱碱性阴离子交换树脂中和反应：R-NH3OH+HCl——→R-NH3Cl+H2O复分解反应：R-(NH3Cl)2+Na2SO4——→R-(NH3)2SO4+2NaCl弱碱性基团与OH-结合力很强，所以易再生为羟型，且耗碱量少。（4）弱碱性阴离子交换树脂

性能阳离子交换树脂阴离子交换树脂强酸性弱酸性强碱性

弱碱性活性基团磺酸羧酸季铵

胺pH对交换能力的影响

无在酸性中交换能力很小

无在碱性溶液中交换能力很小盐的稳定性

稳定洗涤要水解

稳定洗涤时要水解再生需过量的强酸很容易需要过量的强碱再生容易，可用碳酸钠或氨交换速度快慢(除非离子化后)快慢(除非离子化后)5四类树脂的特性比较5.选择性系数某氢型阳离子交换树脂，与溶液中阳离子发生交换反应，即：nR-H+Mn+=Rn-M+nH+交换达到平衡：[M]r、[H]r—平衡时，Mn+、H+在树脂相中浓度（mmol/g)[M]s、[H]s—平衡时，Mn+、H+在水溶液中浓度（mmol/mL)

在一定条件下，平衡常数K值的大小表示树脂对Mn+的吸附能力的强弱，即树脂对离子亲和力的大小。表示树脂对Mn+的亲和力大于树脂对H+的亲和力；即Mn+比较牢固的结合在树脂上。表示树脂对Mn+的亲和力小于树脂对H+的亲和力；即H+比较牢固的结合在树脂上。树脂对Mn+和H+的亲和力相同。

若溶液中各种离子的浓度相同，则亲和力大的离子先被交换上去，亲和力小的后被交换上去。

若选用适宜的洗提液洗脱时，则后被交换上去的离子先洗脱下来，从而使各种离子彼此分离。三、离子交换工艺及控制1.离子交换工艺过程2.离子交换过程的控制1.离子交换过程和速度（一）离子交换过程

1.A+

自溶液扩散到树脂表面

2.A+

从树脂表面扩散到树脂内部的活性中心

3.A+

与RB在活性中心进行交换

4.B+自树脂内部活性中心扩散到树脂表面

5.B+

自树脂表面扩散到溶液

1、5：外部扩散

2、4：内部扩散

3：化学交换反应控制V步骤1.离子交换过程和速度影响交换速度的因素：

1.颗粒大小5.离子大小

2.树脂交联度6.搅拌速度

3.温度7.溶液浓度

4.离子的化合价1.离子交换过程和速度离子交换反应过程

abcd图4-2离子交换、洗脱示意图a．交换前；b．A+、B+取代H+而被交换；c．加碱后，A+被首先洗脱；d．提高碱浓度，B+被洗出；H+—树脂上的平衡离子；A+、B+—待分离离子开始吸附洗脱洗脱结束再生①②④⑤③解吸剂-----++-------离子交换原理离子交换操作步骤1树脂的选择2树脂预处理3交换操作条件的选择4离子交换吸附5洗脱6再生1树脂的选择1）树脂的类型

强碱物质

选弱酸树脂

∵洗脱容易弱碱物质

选强酸树脂，不能用弱酸树脂

∵弱酸树脂所成的盐易水解，吸附困难。中等碱性物质

强/弱酸树脂都可以，根据交换容量选择。碱性物质，“＋”——选酸性阳树脂，骨架“－”酸性物质相反。2）树脂可交换离子的形式弱酸和弱碱树脂采用盐型强酸和强碱树脂根据用途可任意使用对于在酸性、碱性条件下不稳定的药物，不宜选用氢型或羟型树脂。1树脂的选择3）交联度药物的分子较大，选择交联度较低的树脂，以便于吸附。交联度过小，影响树脂的选择性，机械强度较差，易造成破碎流失。选择交联度的原则：在不影响交换容量的条件下，尽量提高交联度。1树脂的选择2树脂预处理1)物理处理：水洗、过筛，去杂，以获得粒度均匀的树脂颗粒；2)化学处理阳离子树脂酸—碱—酸阴离子树脂碱—酸—碱最后以去离子水或缓冲液平衡3)转型

一般经过研磨、溶胀、洗涤等步骤。树脂的处理研磨、过筛

使粒度符合要求浸泡使其充分溶胀净化减少杂质（1）交换pH值选择时应考虑：①在药物稳定的pH范围内；②使药物能离子化；③使树脂能离子化。对弱酸性和弱碱性树脂，应采用钠型或氯型。强酸性和强碱性树脂，可以采用任何型式。3树脂操作条件选择（2）洗涤洗涤的目的是将树脂上吸附的废液及夹带的杂质除去；常用的洗涤剂有软化水、无盐水、稀酸、稀碱、盐类溶液或其它络合剂等。3树脂操作条件选择4离子交换吸附溶液中待交换离子与树脂上的活性离子发生交换反应的过程使尽可能多的待交换离子吸附到树脂上，同时保证其选择性5洗脱离子交换完成后，将树脂吸附的物质重新转入溶液的方法洗脱条件选择原则

（1）与吸附条件相反

（2）缓冲液

（3）缓和酸碱

（4）有机溶剂

洗脱一般采取梯度淋洗：先采用洗脱能力弱的溶液，使易洗脱组分流出，然后依次使用洗脱能力更强的溶液，洗脱较难洗脱的组分。可以通过（1）改变溶液pH值（2）改变溶液离子强度5洗脱对强酸性树脂一般选择氨水、甲醇及甲醇缓冲液等作洗脱剂；弱酸性树脂用稀硫酸、盐酸等作洗脱剂；强碱树脂用盐酸-甲醇、醋酸等作洗脱剂。被交换的物质用酸、碱洗不下来，或遇酸、碱易破坏，可以用盐溶液作洗脱剂，还可以用有机溶剂作洗脱剂。5洗脱吸附在酸性条件下进行，洗脱应在碱性下进行；吸附在碱性下进行，洗脱应在酸性下进行。可选用氨水等较缓和的洗脱剂，也可选用缓冲溶液。若单靠pH变化洗脱不下来，可以试用有机溶剂，原则是能和水混溶，并且对抗生素溶解度较大。5洗脱条件树脂使用过程被某些物质污染，致使交换容量下降，用一般洗涤方法不能使其复原。树脂中毒树脂中毒后，需在一定阶段予以处理，以恢复交换能力，即中毒树脂的再生处理复活化学中毒：与树脂交换基团起化学作用的杂质引起的中毒。物理中毒：某些物质沉淀在树脂内部的空隙中。树脂中毒(1)再生的目的使用过的树脂恢复到原状的过程称为树脂的再生.以适当浓度的酸溶液处理已变为M型的强酸性阳离子交换树脂，使其恢复到H型。交换使用过的阴离子树脂以适当浓度的碱溶液处理，可从Cl型转为OH型。6树脂再生（2）再生剂再生剂的种类

强酸性阳树脂：用HCl、H2SO4、N