ACS抗栓治疗-重要

未阻塞的管腔血栓团块ACS是动脉粥样硬化血栓形成事件的重要临床表现通常由冠脉内部分阻塞的血小板血栓形成引起引起斑块破裂处GPIIb-IIIa介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集GPIIb-IIIa纤维蛋白原动脉管壁血小板破裂的斑块ACS的相关术语更新ACS,acutecoronarysyndrome;MI,myocardialinfarction;UA,unstableangina;NSTEMI,non–ST-segmentelevationmyocardialinfarction;STEMI,ST-segmentelevationmyocardialinfarction;PCI,percutaneouscoronaryintervention.CannonCP.JThromb

Thrombolysis.1995;2:205-218.抗拴治疗稳定型心绞痛不稳定型心绞痛a非Q波心梗溶栓治疗Q波心梗分钟s-

小时s天s-周sSTEMIUA/NSTEMI动脉粥样硬化血栓形成新术语旧术语斑块破裂血管损伤炎症反应心肌细胞坏死动脉粥样硬化的快速进展血液动力学障碍HbA1c血糖

CrCl微量白蛋白尿肌钙蛋白BNP,NT-proBNPhs-CRP,CD40LMorrowDA,etal.Circulation.2003;108:250-252.ACS中多种具有策略指导意义的标志物ACS的抗栓治疗抗凝治疗抗血小板治疗AT各阶段的治疗方案不同LibbyP.Circ2001;104:365,介入治疗ASA氯吡格雷肝素/LMWHGPIIb/IIIa拮抗剂Beta受体阻滞剂改善生活方式控制危险因素ASA他汀类控制危险因素ASA氯吡格雷Beta受体阻滞剂ACEI他汀类无症状一级预防急性期(MI,IS)稳定的CADPAD二级预防血小板在初级止血中起着关键作用

TXA2

ADP纤维蛋白原凝血酶

PF4-TGPDGF纤维蛋白PGI2聚集白色血栓释放粘附

vWFECSE凝血过程复杂

，多种机制参与血栓形成1.MannKG.Thromb

Haemost1999;82:165-742.WeitzJI.NEnglJMed1997;337:688-98IXIXaXXaII(凝血酶原)IIa(凝血酶)I(纤维蛋白原)纤维蛋白血栓VIIaXTFPI组织因子内源性通路组织损伤TFPITFPIvWF+VIIITFPI,tissuefactorpathwayinhibitor;vWF,vonWillebrandfactor次级止血核心因子:XaACS的抗栓治疗抗凝治疗抗血小板治疗ACS抗凝治疗：过去和现在NSTEACSSTEACS非介入性治疗PCI非介入性治疗抗凝治疗(LMWHvsUFH)ESSENCETIMI11BFRISCFRICFRAXISEVETARMADA(TESSMA)NICE1,4,3PEPCI–PKColletetc.CRUISEREDUCESYNERGYSTEPPLEEXTRACTOASIS6HARTIIAMI-SKTIMI23(ENTIRE)ASSENTMeta-analysis(2005)EXTRACT(TIMI25)OASIS6ACUITYOASIS5ACS抗凝治疗:过去和现在

NSTE-ACS非介入治疗STE-ACS非介入治疗ACSPCI治疗ACS抗凝治疗：

NSTE-ACS非介入性治疗—现有的认识

FRAXIS2(那屈肝素)n=3468FRIC3(达肝素)n=1482TIMI11B4(依诺肝素)n=3910ESSENCE5(依诺肝素)n=3171RRR-20%-15%-10%-5%0%5%10%15%20%3.9%0%-14.9%-16.2%1.CohenM.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):113-212.TheFRAXISstudygroup.EurHeartJ1999;20:1553-62.3.KleinW,etal.Circulation1997;96:61-8.4.AntmanEA,etal.Circulation1999;100:1593-601.5.CohenM,etalNEnglJMed1997;337:447-52.低分子量肝素更好普通肝素更好不稳定型心绞痛/非Q波心梗的治疗：14天复合终点1相对危险度(RRR)显著性NSP=0.03P=0.02NSACS抗凝治疗：

NSTE-ACS非介入性治疗—现有的认识指南推荐(AHA/ACC2002)*应在ASA和/或氯吡格雷的基础上同时应用抗凝治疗,包括皮下注射LMWH及UFH静脉给药(IA)对于UA/NSTEMI患者,作为抗凝剂,相对与UFH而言,依诺肝素应作为首选用药(除非24小时之内准备进行CABG)(IIa,A)*ACC/AHAPracticeGuideline2002,,www.americanheart.orgOASIS5:20,078名患者,ACS24小时之内,在基础治疗上戊聚糖钠2.5mg,sc.o.d.依诺肝素1mg/kgsc.bid.在9天时:戊聚糖钠组死亡/MI/再介入发生率与依诺肝素组相似但严重出血减少.1个月和6个月随访:戊聚糖钠组的死亡率下降.对NSTE-ACS，PCI患者的获益和导管內血栓形成问题值得注意.ACS抗凝治疗：

NSTE-ACS非介入性治疗—新的证据ACS抗凝治疗：

NSTE-ACS非介入性治疗—新的证据OASIS59天时-戊聚糖钠组死亡/MI/缺血反复发作的发生率与依诺肝素组相似ACS抗凝治疗：

NSTE-ACS非介入性治疗—新的证据9天时-戊聚糖钠组严重出血的发生比依诺肝素组降低OASIS5ACS抗凝治疗：

NSTE-ACS非介入性治疗—新的证据30天时戊聚糖钠组的死亡率下降OASIS5ACS抗凝治疗：

NSTE-ACS非介入性治疗—新的证据6个月时戊聚糖钠组的死亡/MI/缺血反复发作减少OASIS5OASIS5提醒我们要避免出血、改善疗效、降低死亡率OASIS5remindsusofneedtoavoidbleeding,potentiallyimprovingefficacyandreducingmortality -Cannon还存在的问题：出血定义、给药、以及在OASIS5中与PCI相关的问题Questionsremainre:bleedingdefinitions,dosing,andproblemsrelatedtoPCIinOASIS5 -FergusonFondaparinux概念总的看上去不错，看上去有希望Fondaparinuxconcepthasalways"madesense"andlookspromising -KrumholzOASIS5：发表在NEJM上ACS抗凝治疗：过去和现在

NSTE-ACS非介入治疗STE-ACS非介入治疗ACSPCI治疗ACS抗凝治疗：

STE-ACS非介入治疗—现有的认识

在STEMI治疗中,低分子肝素LMWH如不与溶栓药物合用,未显示出临床益处.与非特异性溶栓药物联用,就再灌注指标及30天临床结果,依诺肝素与UFH作用相当.同纤维蛋白特异性溶栓药物联用,与UFH相比,依诺肝素减少联合终点事件的发生,这主要是由于依诺肝素降低了30天时再梗死的发生.联合应用LMWH与溶栓药物在出血不良反应方面,与UFH相当.EvolvingRoleofLMWHsinST-ElevationMyocardialInfarction8Feb.2005,www.theannuals.Com,DOI10.1345/aph.1E177普通肝素和LMWH作为ST段抬高、阿司匹林治疗的急性心梗患者的溶栓辅助治疗一项随机试验的荟萃分析UnfractionatedandLow-Molecular-WeightHeparinasAdjunctstoThrombolysisinAspirin-TreatedPatientsWithST-ElevationAcuteMyocardialInfarction

AMeta-AnalysisoftheRandomizedTrials结论：阿司匹林治疗的STEMI患者接受溶栓处理，静脉内应用普通肝素并未显示出能预防再梗或死亡。与安慰剂相比，LMWH治疗4－8天可降低再梗率约四分之一，降低死亡达10%，LMWH直接和UFH相比的话，再梗率几乎降低50%。这些数据表明在这种情况下LMWH应作为首选抗凝治疗。Circulation.2005;112:3855-3867ACS抗凝治疗：

STE-ACS非介入性治疗—新的证据ACS抗凝治疗：

ExTRACT–TIMI25结论:依诺肝素与UFH相比,对STEMI行溶栓治疗患者,无论PCI与否,均可显著获益(降低30天时的死亡或心梗复发17%)综合有效性-安全性:依诺肝素治疗优于UFH策略.OASIS6结论:应用戊聚糖钠相对与安慰剂/UFH,30天时的死亡/非致死性MI的相对危险度降低14%.此相对危险度降低降低的利益知道3-6个月仍然存在.在第9天时,严重出血较安慰剂有减少趋势.严重出血的各项组成在两组间没有显著区别,尤其是颅内出血,两组无区别,但是戊聚糖钠组急性心包填塞的发生率明显降低.STE-ACS非介入治疗—新的证据

ExTRACT--TIMI25EnoxaparinandThrombolysisReperfusionforAcuteMyocardialInfarctionTreatmentThrombolysisinMyocardialInfarction–Study25依诺肝素联合溶栓药再灌注治疗急性冠脉综合征NEnglJMed.2006Apr6;354(14):1477-88ACS抗凝治疗：

STE-ACS非介入治疗—新的证据

ACS抗凝治疗：

STE-ACS非介入治疗—新的证据

STEMI<6小时符合溶栓指征医生根据情况选择溶栓剂(TNK,TPA,rPA,SK)普通肝素

60U/kg负荷剂量

12U/kg/h维持48小时以上依诺肝素

<75y:30mg负荷剂量

皮下1.0mg/kgq12h(出院)

≥75y:无负荷剂量

皮下0.75mg/kgq12h(出院)

CrCl≤30:1.0mg/kgq24h双盲双模拟期30天随访主要有效性终点：死亡或非致命性心梗

主要安全性终点：TIMI严重出血事件阿司匹林(ASA)97%在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗，中位住院时间10天N=20,506TNK:Tenecteplase;TPA:Tissueplasminogenactivator;rPA:Reteplase;

SK:Streptokinase;UFH:Unfractionatedheparin;CrCl:CreatinineclearanceSTEMI:ST-segmentelevationmyocardialinfarction;

MI:Myocardialinfarction;TIMI:ThrombolysisinMyocardialInfarction与UFH相比依诺肝素显著降低

主要终点事件（死亡或非致命性心梗)17％*ITT:Intent-to-treat相对风险:0.83(0.77–0.90)p<0.001

依诺肝素普通肝素051015202530天03691215主要终点事件(%)相对风险:0.90(0.80–1.01)

p=0.08

相对风险:0.77(0.71–0.85)

p<0.00148h

8days

9.9%12.0%4.7%

5.2%

7.2%

9.3%

RRR17%

2

8

并且依诺肝素的显著优势

在早期（48小时）即显示出来n=10,256n=10,223相对风险:0.81(0.75–0.87)p<0.0001

依诺肝素普通肝素051015202530天03691215次级终点(%)相对风险:0.88(0.79–0.98)

p=0.02

相对风险:0.74(0.68–0.80)

p<0.000148h

8天11.7%14.5%5.3%

6.1%

8.5%

11.6%

依诺肝素的显著优势在早期（48小时）即显示出来

(次要终点:死亡、非致命MI、或紧急血运重建)

280事件n=10,256n=10,22330天终点：

依诺肝素策略显示优于普通肝素EnoxaparinUFH

17%

↓

8%

↓

33%↓26%

↓53%↑27%

↑相对风险

p-值

0.83

<0.0010.92

0.110.67

<0.0010.74

<0.0011.53

<0.0011.27

0.14患者(%)127.54.52.81.40.79.96.932.12.10.802468101214致命性/MI死亡非致命性MI紧急血运重建TIMIMajorBleedICH普通肝素依诺肝素在预先定义的各个亚组中，

依诺肝素组显示出一致的疗效患者人数年龄（岁）<75

7517,947

2,532性别男性

女性15,696

4,783梗死部位前壁其他8,933

11,400溶栓药物链激酶纤维蛋白特异性4,139

16,283治疗开始时间中位时间中位时间9,899

10,394糖尿病无

有17,189

3,060MI既往史无

有17,745

2,659总计20,4790.51相对风险2依诺肝素更优普通肝素更优20

67.9

24.89.9

26.318

168.2

15.410.1

18.311

2312.5

7.914.0

10.213

1810.2

9.811.8

12.023

128.7

11.011.3

12.517

219.2

13.611.1

17.117

209.2

14.311.1

17.8179.912.0风险降低（％）依诺肝素普通肝素TheoveralltreatmenteffectofenoxaparinversusUFHisshownwiththediamondsymbol(leftandrightedgesrepresent95%confidenceinterval)andthedottedverticalline出现终点事件的患者(%)接受PCI的患者，依诺肝素与UFH相比，

降低30天死亡/非致命性心梗的风险达23%同时不增加严重出血风险!事件发生率（％）13.811.4绝对风险下降23％绝对风险下降16％P值0.0010.0004n=4676(23%)n=15,223(75%)P值<0.0010.56n=4676(23%)n=15,223(75%)在接受PCI的患者中，依诺肝素与普通肝素相比，能降低死亡/非致命性心梗的风险23%,同时不增加严重出血风险30天结果:

氯吡格雷联合依诺肝素疗效更好事件发生率（％）12.211.4绝对风险下降15％绝对风险下降24％P值0.00050.0006n=14,752(78%)n=5,727(28%)30天TIMI严重出血依诺肝素相对普通肝素较高,但是颅内出血的风险两组无差异

依诺肝素(n=10,176)普通肝素(n=10,151)p<0.0001

p<0.0001p=0.142.10.81.41.80.72.6010严重出血*轻度出血颅内出血患者(%)*严重出血包括颅内出血依诺肝素与UFH相比出血风险较高，

但这种严重出血的发生率是既往研究中最低的%严重出血的患者住院时间(荟萃分析)30天

ExTRACT-TIMI25住院时间(荟萃分析)30天

ExTRACT-TIMI25普通肝素低分子肝素6项随机对照临床研究的荟萃分析

EikelboomCirculation20051普通肝素依诺肝素ExTRACT-TIMI25

44%36%1EikelboomJWetal.

Circulation2005;112:3855–67有效性和安全性回顾：

30天的临床净获益显示依诺肝素具有显著的优势

11.250.90.8死亡/非致命性MI/

非致命性颅内出血死亡/非致命性MI/

非致命性严重出血死亡/非致命性心梗/

非致命性卒中依诺肝素更好普通肝素更好相对风险普通肝素

(%)依诺肝素

(%)相对风险下降

(%)12.3

10.11812.8

11.01412.2

10.117每1000例接受依诺肝素治疗的患者,

减少缺血事件28次，仅增加4次TIMI非致命性出血风险-15-7-64-20-15-10-505事件/1000患者非致命性心梗紧急血运重建死亡TIMI

严重出血(非致命)(不增加非致命性颅内出血)抗栓治疗ChristopherCannonMDStaffcardiologistBrighamandWomen'sHospital,Boston,MAValentin

FusterMDDirector,CardiovascularInstituteMountSinaiMedicalCenter,NewYork,NYJamesFergusonMDAssociateDirector,CardiologyTexasHeartInstitute,Houston,TXHarlanKrumholzMDProfessorofMedicineYaleUniversity,NewHaven,CT与普通肝素相比，依诺肝素可使死亡/MI/非致命性的致命卒中的事件发生率绝对值降低2.2%A2.2%absolutedifferenceindeath/MI/nonfataldisablingstrokefavoringenoxaparin对于严重出血事件，普通肝素组的发生率绝对值降低1.7%Factorinmajorbleeding,favoringUFHat1.7%absolutedifference复合评分：与普通肝素组相比，依诺肝素组中上 述事件发生率低1.5%：临床净获益Compositescore=1.5%absolutefewerpatientshavinganyoneofthoseeventswithenoxaparin:anetclinicalbenefitEXTRACTTIMI-25:获益与出血风险的比较Cannon在STEMI患者中，依诺肝素优于普通肝素EnoxaparincomparesfavorablywithUFHinSTEMI要注意出血事件Somequestions/cautionaboutbleeding与普通肝素相比，STEMI的I级推荐应该是依诺肝素EnoxaparinappearstobeaclassIindicationforSTEMI,ascomparedwithUFHEXTRACTTIMI-25:结论Fuster过去的研究提示，低分子肝素具有更为可靠的抗凝效果，有一定的出血风险。PaststudiessuggestedthatLMWHprovidesmorereliableanticoagulationatasmallbutrealbleedingprice事件曲线第48小时后出现更多问题，此时普通肝素已经停用——纤溶后可能需要更长时间的抗凝Largerquestionsraisedabouteventcurvesat48hours,whenheparinwasdiscontinued—possiblebenefitsofprolongingantithromboticdurationfollowingfibrinolysis也要注意，老年患者中要调整低分子肝素（依诺肝素)的剂量AlsonotablethatLMWHdosewasadjustedinelderlyEXTRACTTIMI-25试验：提示Ferguson48小时时的直接比较，依诺肝素优于普通肝素48小时后持续使用依诺肝素继续获益Directcomparisonat48hoursfavorsenoxaparinAddedadvantageofcontinuinglonger“与现行的做法相比，延长抗凝治疗时间的效果要优于较短抗凝治疗时间“"Comparedwithwhatwe'redoingnow,longerdurationofantithrombintherapy...wasbetterthantheshorterduration.“EXTRACTTIMI-25:获益与出血风险比较Cannon要接受PCI的患者持续使用依诺肝素出血并发症更少——一项有益的发现PatientswhowentontoPCIstayedonenoxaparinanddidwell,withfewerbleedingcomplications—ausefulfinding依诺肝素比普通肝素更方便使用EnoxaparineasiertousethanUFH在指南中，依诺肝素的使用应是STEMI的I级证据Intheguidelines,useofenoxaparinwouldbeaclassIindicationforSTEMI费用：每日$50–$60，但需要进行的实验室检查更少——相对便宜Costs:$50–$60perday,butfewerlabtests—relativelyinexpensiveEXTRACTTIMI-25:其它获益OASIS6theSixthOrganization

toAssessStrtegies

inAcuteIschemicSyndromesJAMA2006:DOI:10.1001/jama.295.13.joc60038ACS抗凝治疗：

STE-ACS非介入治疗—新的证据

ACS抗凝治疗：

STEMI分层安慰剂UFH第一层第二层N=5658N=6434戊聚糖钠2.5mgo.d.sc(1stdoseIV)X8days安慰剂安慰剂o.d.sc(1stdoseIV)X8days戊聚糖钠2.5mgo.d.sc(1stdoseIV)X8days安慰剂静注+滴注24-48小时UFH静脉注射60IU/kg+12IU/kg静滴24-48hs安慰剂o.d.sc(1stdoseIV)x8days12,092患者STE-ACS非介入治疗—新的证据

OASIS6OASIS6：30天时死亡/心梗结果的分析第1层:5658例患者(47%)安慰剂:396/2835例患者(14%)Fonda:317/2823例患者(11.2%)溶栓4413例患者(78%)未实施再灌注1357例患者(24%)第2层:6434例患者(53%)UFH:281/3221

例患者(8.7%)

Fonda:268/3213例患者(8.3%)直接PCI

3789例患者(59%)未实施再灌注1620例患者(25%)溶栓1025例患者(16%)UFH:97/1903(5.1%)

Fonda115/1886(6.1%)如同

ExTRACT相对风险下降=21%(P<0.05)相对风险下降=4%NS对照组:677/6056例患者(11.2%)Fonda:585/6036例患者(9.7%)相对风险下降=14%(P<0.01)HazardRatio=1,2NS共有12092例患者UFH:122/810(15.1%)

Fonda99/810(12.2%)相对风险下降=19,2%NSUFH:62/512(12%)

Fonda54/513(10.6%)相对风险下降=12.2%NS安慰剂:102/678

(15.1%)

Fonda83/679(12.2%)相对风险下降=19,2%NS安慰剂:294/2206(13.3%)

Fonda:234/2207(10.6%)相对风险下降=20,2%NS

OASIS6：主要信息OASIS6中的主要获益源自fondaparinux和安慰剂的比较(同CREATE)30天时所有的死亡率方面的获益都源自与安慰剂的比较（第一层比较）与普通肝素比较时（第二层比较），fondaparinux未显示有临床获益. 30天时死亡/MI的总相对风险下降仅为4%，未显示显著性差异。Fondaparinux在直接PCI患者中的应用效果较差，所以，该药不适合做介入的患者Fondaparinux的使用会导致：死亡率更高如同OASIS5一样，导管血栓发生率更高(0vs22;p<0.001)更多的血管突然闭塞、新的血管造影血栓、无血流、或穿孔(普通肝素组为225，Fondaparinux组为270；p=0.04)与普通肝素相比，有更为严重的出血（

危险比为2.18，p=0.11）如何将依诺肝素的结果与OASIS-6的结果进行比较？Antman教授:几个关键点OASIS6试验的设计远比EXTRACT-TIMI25试验的设计更复杂。另外EXTRACT-TIMI25试验中依诺肝素采用了一种新的给药方案，这种新的依诺肝素的给药方案在以前的试验中从未使用过，EXTRACT-TIMI25试验中唯一的对照药是UFH两项试验都利用了依诺肝素和fondap可以采用便利的给药方式：皮下注射。这种给药方式要比普通肝素的静脉注射给药方便得多。两项试验向临床医生传递了相似的信息：持续抗凝治疗，超过过去普通肝素所采用的治疗时间，这一点非常重要。住院期间的持续抗凝治疗十分重要。EXTRACT试验中，普通肝素的中位治疗时间为2天。第25个百分点（四分位距）为2天，第90个百分点为3.2天。在OASIS试验中，普通肝素的中位治疗时间为45小时，不过，其四分位距更低，只有25小时。也就是说，有四分之一的患者实际接受普通肝素治疗的时间少于1天！对于OASIS6试验来说，在亚组中显示，fondap亚组患者似乎没有任何获益。而在EXTRACT试验中，PCI患者应用依诺肝素似乎优于普通肝素OASIS6不会对MI的治疗有重大影响OASIS6willnothavemajorimpactonMIworld -Ferguson我们应该慎重看待这一研究Ourenthusiasmshouldbecircumspect -Krumholz在导管室你应当有选择性地使用抗凝药物Youneedsometypeofantithrombininthecathlab -CannonOASIS6:Fondaparinux用于STEMI相对多患者对照组是空白，没有任何抗凝药Vastmajorityofpatientsgotnoantithrombinascontrol与EXTRACT试验截然不同，在ExTRACT中，是与指南推荐的治疗进行对比VerydifferentfromExTRACT,whichcomparedtherapywithguideline-recommendedtreatment更多证据，更长时间的治疗可能会获益MoreevidencethatlongertherapymaybebeneficialOASIS6：Fondaparinux用于STEMI”对于OASIS6，我并不十分看好“总体获益，但一些亚组没有获益： PCI患者

采用普通肝素组而不是安慰剂组作为对照”我真的很怀疑这到底说明了什么问题.“OASIS6:Fondaparinux用于STEMIFerguson"InOASIS6,myenthusiasmdialisnotquiteashigh."Anoverallbenefit,butclearsubsetsdidn'tbenefit:PatientsheadingtoPCIPatientsinwhomUFH,notplacebo,wasthecontrol"Ihaverealquestionsastowhatexactlythishasreallyshownus."ACS抗凝治疗：STE-ACS非介入治疗—新的证据

:

ACUITY-AcuteCatheterizationandUrgentInterventionTriage

Strategu

Trial

ACS患者分组UFH/依诺肝素＋GPI4,603比伐卢定＋GPI

4,604比伐卢定单药4,612二次随机造影前使用GPIPCI术中使用GPI

GPI可作为疗效不佳时的补救用药患者72小时内行PCI/外科搭桥/药物治疗临床利益明显提高优越性P=0.015临床利益具有非劣效性P<0.001*急诊导管及紧急介入治疗分检研究结论:在ACS患者中,单用比伐卢定相对UFH/依诺肝素联用GPIIb/IIIa受体拮抗剂有临床净益处.这主要是由于减少了出血.比伐卢定联用GPIIb/IIIa受体拮抗剂同UFH/依诺肝素联用GPIIb/IIIa受体拮抗剂相比在临床净获益方面显示了非劣效性.ACS抗凝治疗：

STE-ACS非介入治疗—新的证据

ACUITYExTRACT-TIMI25,OASIS–6,

对临床应用的指导意义:STEMI患者临床抗凝治疗时间应该延长(至8天):ExTRACT-TIMI25,OASIS明确显示:住院期间持续抗凝十分必要.PCI患者的抗凝药物选择–依诺肝素:ExTRACT-TIMI25–依诺肝素与普通肝素相比，30天能降低死亡/非致命性心梗的风险23%,同不增加严重出血风险OASIS6试验来说，在亚组中显示，戊聚糖钠组患者似乎没有任何获益。该药不适合做介入的患者临床应综合考虑比较研究结果:1.OASIS6中的主要获益源自fondaparinux和安慰剂的比较在ExTRACTTIMI25中，依诺肝素与普通肝素组相比，30天时死亡/MI的相对风险下降达到17%，有显著性差异2.EXTRACT试验中，普通肝素的中位治疗时间为2天OASIS6中四分之一的患者实际接受普通肝素治疗的时间少于1天！ACS抗凝治疗新进展：过去和现在

NSTE-ACS非介入治疗STE-ACS非介入治疗ACSPCI治疗ACS抗凝治疗：

NSTE-ACSPCI治疗—现有的认识LMWH单药用于择期或急诊PCI:PCI术前常按照1mg/kg的剂量静脉推注在有效性和安全性方面,与普通肝素的有效性和安全性相比具有可比性静脉推注低剂量(0.5mg/kg静脉推注)同样安全有效，而且可立即拔鞘(Choussatetal.)LMWH联用GPIIb/IIIa抑制剂用于择期或急诊PCI:常按0.5–0.75mg/kg的剂量静脉推注(低于不

与GPIIb/IIIa抑制剂合用的剂量)与abciximab联合应用，其有效性和安全性与随机PCI试验所明确的普通肝素联合abciximab治疗的有效性和安全性具有可比性对介入治疗中应用LMWH的评价较少,和UFH相比,LWMH的安全性和优越性得到ACC,AHA,ESC,ACCP的公认,但目前尚未推荐在ACS介入治疗中.然而临床文件显示(依诺肝素是研究最多的LMWH):下列3项至少符合2项：年龄

60岁ST

或暂时性ST+CK-MB或肌钙蛋白依诺肝素IV肝素主要终点：30天的死亡或心梗高危的ACS患者随机化

(n=10,027)ASA鼓励早期介入策略以及使用GPIIb/IIIa其他内科治疗遵循AHA/ACC治疗指南(-受体阻滞剂,ACE-I,氯吡格雷，等等)60IU/kg12IU/kg/hr(PTT1.5–2xULN或aPTT50-70秒)1mg/kg皮下注射，每12小时PCI如果末次给药8小时内进行

无需静脉给药末次给药超过8小时

0.3mg/kg静脉推注SYNERGYExecutiveCommitteeAmHeartJ2002;143:952-60.ACS抗凝治疗：

NSTE-ACSPCI治疗--现有的认识连贯治疗组6138名患者随机治疗前后采用同样的抗凝药物不连贯治疗组随机治疗期间使用的抗凝药物与随机之前的不一致由于大约四分之三的患者在进入该研究之前接受了普通肝素或依诺肝素治疗，这些患者中的部分在随机化后接受了另一种药物从而改变了治疗方案，使研究结果变的复杂.30天死亡和心梗，

连贯治疗依诺肝素组风险降低17.9％20

151050患者累计百分数随机后天数051015202530UFHEnoxaparinHR=0.809

95%CI:0.702,0.93315.6%12.8%P=0.0029RRR=17.9%*Consistenttherapy=noprerandomizationtherapy,orpt.randomizedtotheprerandomizationtherapy主要疗效终点依诺肝素至少和普通肝素

一样有效（所有治疗人群分析）DaysfromRandomization0510152025300.80.850.90.951.0FreedomfromDeath/MIUFHEnoxaparin

MahaffeyK,FergusonJ.ACCScientificSessions;Mar7-10,2004;NewOrleans,LA.在ACS的采取早期干预治疗策略高危人群,依诺肝素至少和普通肝素一样有效SYNERGY

在计划进行早期介入治疗的非ST段抬高的高危的ACS患者中,依诺肝素与普通肝素的比较研究一开始即使用依诺肝素的病人有着预后较好持续使用依诺肝素的病人有着预后较好不交替使用抗凝药物(包括在导管室)的病人有着好的预后在依诺肝素治疗基础上、医生可以毫不犹豫地病人去做PCI交替使用抗凝药物增加出血ACS抗凝治疗：

NSTE-ACSPCI治疗--现有的认识ACS抗凝治疗：

NSTE-ACSPCI治疗—现有的认识

确诊不稳定性心绞痛/非ST段抬高心梗，开始LMWH*

治疗常规早期介入策略或保守策略随后进行急诊PCI末次皮下给药后8小时内开始插管1末次皮下给药后8小时至12小时之间开始插管±

GPIIb/IIIa+

GPIIb/IIIa–GPIIb/IIIa无需加用普通肝素或LMWH*3普通肝素50U/kg，旨在将ACT控制在200－250s加用依诺肝素0.3mg/kg静脉推注4加用依诺肝素

0.3mg/kg静脉推注4,5普通肝素60U/kg，旨在将ACT控制在250-300sAmHeartJ.2002,144(4):615-624患者从保守治疗转向手术时LMWH抗凝策略的转变(专家组共识）ACS抗凝治疗：

NSTE-ACSPCI治疗—新的证据确凿STEEPLESafeTy

and

Efficacy

ofIntravenous

Exoxaparin

in

Elective

Percutaneous

CoronaryIntervention:An

InternationaL

Randomized

Evaluation依诺肝素在择期经皮冠脉介入治疗中的安全性和有效性：跨国随机评估研究STEEPLE

研究LuisGruberg,EuropeanSocietyofCardiology2005Congress3,528例拟行择期经股动脉PCI病人随机化分组（1：1：1）按是否将使用糖蛋白（GP）IIb/IIIa抑制剂分层IV.依诺肝素0.5mg/kgIV.依诺肝素0.75mg/kg普通肝素70-100IU不使用GPIIb/IIIa抑制剂（ACT（凝血活化时间）300-350秒）50-70IU使用GPIIb/IIIa抑制剂（ACT200-300秒）N=1070人N=1228人N=1230人主要终点PCI术后48小时内、非CABG（冠脉搭桥术）相关的严重及轻度出血发生率次要终点

PCI手术始末抗凝血水平（Anti-X、ACT达标）复合终点：术后48小时内非CABG相关的出血、30天内死亡、非致命性心梗、接受急诊血管成形术的发生率复合终点：术后30天内死亡、非致命性心梗发生率复合终点：术后30天内心梗发生率、接受急诊血管成形术的发生率主要终点——非CABG相关的出血发生率严重出血轻度出血严重和轻度出血病人比例（％）依诺肝素组（0.5mg/kg和0.75mg/kg）严重出血的病人比例较普通肝素组下降57％LuisGruberg,EuropeanSocietyofCardiology2005CongressSTEEPLE研究表明:在择期PCI治疗的病人中使用依诺肝素，

比普通肝素更安全，更少发生出血事件

在择期PCI治疗的病人中使用依诺肝素，比普通肝素更安全，更少发生出血事件，尤其是重度的出血事件在择期PCI治疗的病人中，依诺肝素的抗凝效果至少和普通肝素相似在临床上，依诺肝素比普通肝素使用更方便PCI开始前只需静脉使用一次不论使用或不用GPIIb/IIIa抑制剂的病人，无需调整剂量无需监测抗凝指标在导管手术中使用普通肝素需监测ACT这一并不很可靠的指标，因此依诺肝素是替代普通肝素的选择

在介入术中LMWH（依诺肝素）有望成为未来抗凝治疗的标准ACS的抗栓治疗抗凝治疗抗血小板治疗ACS抗血小板治疗：过去和现在NSTEACSSTEACS非介入治疗PCI溶栓治疗抗血小板即时治疗AntithromboticTrialists’CollaborationCUREAntithromboticTrialists’CollaborationCLASSICSPCI-CURECREDOARMYDA2ISAR–REACTISAT–REACT2ISAR-SWEET保守治疗AntithromboticCollaborationCLARITYAntithromboticTrialists’CollaborationCOMMIT非介入治疗抗血小板长期预防AntithromboticTrialists’collaborationCAPRIECHARISMAACS抗血小板治疗：过去和现在ACS抗血小板治疗进展：过去和现在

NSTE-ACS即时非介入治疗STE-ACS即时非介入治疗ACSPCI治疗抗血小板长期预防ACS抗血小板(即时)治疗:

NSTE-ACS--现有的经验ASA保护包括急性心梗,不稳定型心绞痛在内的心脑血管事件危险增高的患者1在心脑血管事件急性期,应给予ASA至少150-300毫克的首剂负荷量1GPIIb/IIIa受体拮抗剂对于高危及介入治疗的患者尤其有效,而对其他患者则疗效不佳甚至无效.这类药物的应用增加出血的风险2.CURE结果显示,在包括ASA在内的标准治疗的基础上,加用氯吡格雷可以减少NSTEACS患者MI,卒中,CV死亡的相对危险度降低20%.3ASA与氯吡格雷联用,出血的风险有所增加,但严重的威胁生命的出血并无有统计学意义的增加31.AntithromboticTrialists,Collaboration.BMJ2002;324;71-862.E-JournalofCardiologyPracticeVol.2;01march20043.N.EnglJMed.Vol.345,No.7.August16.2001ACS抗血小板(即时)治疗:

NSTE-ACS--现有的经验指南推荐:ACC/AHA20021

抗血小板治疗应该马上开始,当症状出现后,不管是否回持续都应该尽快使用ASA(IA)对于不能耐受ASA的患者,应该马上使用氯吡格雷(IA)对于住院女性患者,如果不打算早期接受PCI,应立即联用ASA+氯吡格雷至少1个月.(IB)除了肝素和ASA,准备接受PCI治疗的患者还应该使用GPIIbIIa受体抑制剂.对于准备接受PCI的患者,如果没有出血危险,应该开始使用氯吡格雷至少1-9个月(IAIB).对于已服用氯吡格雷的患者,如果准备接受CABG,术前须停药5-7天(IB).ESC20022无论是否行PCI,都应尽早在ASA基础上加用氯吡格雷至少9-12个月.ACCP７20043对于所有NSTE-ACS患者,如果诊断性导管介入术推迟或造影后备力量天内不会行CABG,推荐在ASA基础上即刻加用氯吡格雷300毫克负荷量,继之以75毫克/天维持9-12个月.ACS抗血小板治疗：过去和现在

NSTE-ACS即时非介入治疗STE-ACS即时非介入治疗ACSPCI治疗抗血小板长期预防抗血小板治疗的现状调查ACS抗血小板(即时)治疗:

STE-ACS

非介入治疗-现有的经验溶栓/保守治疗:ASA保护包括急性心梗,不稳定型心绞痛在内的心脑血管事件危险增高的患者1在心脑血管事件急性期,应给予ASA至少150-300毫克的首剂负荷量1ASA加用其他抗血小板药物能否产生更多益处还需要更多研究证实1AHAAMI患者指南20042:如无ASA过敏,STEMI患者应无限期的应用ASA,起始剂量162-325毫克,维持量75-162毫克/天ASA不能耐受的患者,应给予噻吩并吡啶类药物(首选氯吡格雷)ACS抗血小板(即时)治疗:

STE-ACS

非介入治疗-新的证据CLARITY氯吡格雷作为心梗再灌注-溶栓治疗的辅助治疗(TIMI28)CLopidogrelas

Adjunctive

ReperfusIon

TherapY

–ThrombolysisInMyocardialInfarction

75岁的ST段抬高心肌梗死患者，接受ASA和标准溶栓治疗，氯吡格雷300mg负荷剂量随后75mg每天：获益动脉造影时梗死相关动脉闭塞或死亡/心梗的发生率降低了36%(p<0.001)

出院前血管造影或出院前（至多8天）30天时，心血管性死亡、心梗或缺血复发导致急诊血运重建的发生率降低了20%(p=0.03)主要终点是心血管发病率和死亡率的重要替代指标风险TIMI严重出血和颅内出血无额外增多*ASA=150–325mg(ifnoASAwithinprior24hours)asloadingdose.Patientsreceivedhepariniftheyreceivedafibrinspecificthrombolytic†AllpatientsreceivedASA75–162mg/dayplusotherstandardcare给予研究药物直至行动脉造影

(2

8天)或

出院

(至多

8天)n=1752n=1739溶栓,肝素和ASA*氯吡格雷300mg负荷剂量/75mg每日一片†安慰剂†随机双盲、随机、安慰剂对照、国际多中心研究18-75岁计划行溶栓治疗的疑似急性心梗患者临床随访直至第30天主要终点:血管造影发现动脉闭塞

(TIMI血流分级

[TFG]0/1级),或动脉造影前发生死亡/心梗次要终点：动脉造影

(TFG0/1)；30天时的临床事件

(心血管死亡、再发心梗或导致需行血运重建的缺血复发)主要安全性终点：TIMI严重出血，次要安全性终点:TIMI轻微出血，颅内出血SabatineMS,etal.NEnglJmed.2005;3523,491例发病≤12小时的STEMI患者STEMIClinicalTrial－CLARITYCLARITY主要终点:氯吡格雷改善冠脉再灌注15.021.70510152025安慰剂氯吡格雷P=0.00000036OR0.64

(95%CI0.53-0.76)1.00.40.60.81.21.6氯吡格雷更佳安慰剂更佳n=1,752n=1,73936%OR降低动脉闭塞或死亡或心梗%SabatineMS,etal.NEnglJmed.2005;352CLAERITY－氯吡格雷

降低30天临床事件达20%*OddsRatioReduction

(ORR)：在心血管死亡，再梗或导致紧急血运重建的缺血复发方面的比数比

时间（天）临床终点发生率(%)051015051015202530安慰剂氯吡格雷20%*p=0.03SabatineMS,etal.NEnglJmed.2005;352NS7.99.1

TIMI严重出血CLARITY－令人振奋的安全性结果

即使在手术(CABG)患者中氯吡格雷75mg并不增加出血的风险NS7.27.5

行CABG者

行CABG5天内给予研究药物0.91.70.70.51.1安慰剂(%)NSNSNSNSNSP值1.91.60.51.01.3氯吡格雷(%)

TIMI轻微出血

(Hgb

3-5g/dL)

颅内出血30期间出血

TIMI轻微出血

TIMI严重出血

(Hgb

>5g/dLorICH)动脉造影期间结果SabatineMS,etal.NEnglJmed.2005;352判断是否在急性心梗病人中，在阿司匹林（以及早期使用美托洛尔）的基础上加用氯吡格雷，是否会造成以下事件的降低复合终点（院内死亡，心梗及卒中）;或单独的死亡率AspresentedbyDrZhengmingChentoACC2005ACS抗血小板(即时)治疗:

STE-ACS

非介入治疗--新的证据COMMIT/CCS-2氯吡格雷和美托洛尔用于急性心肌梗死的疗效和安全性研究Clopidogrel

and

Metoprololin

Mycardial

Infarction

Trial研究方案治疗： 氯吡格雷每日75mgvs安慰剂(两组均每日服用阿司匹林 162mg)入选标准： 症状发作24小时内的疑似急性心梗(ST段改变或LBBB)排除标准： 急诊PCI或高危出血主要终点： 住院4周内（或出院前）死亡&死亡、再发心梗或脑卒中45,825例患者平均治疗及随访时间：16天

自随机分配起天数(达28天)事件(%)9%(SE3)相对危险度降低(2P=0.002)安慰剂+ASA:2311事件(10.1%)氯吡格雷+ASA:2125事件(9.3%)AspresentedbyDrZhengmingChentoACC2005COMMIT:氯吡格雷对死亡，复发心梗或卒中的作用COMMIT:氯吡格雷对减少院内死亡的作用死亡率(%)从随机分组开始的时间（达28天）安慰剂+阿司匹林：

1846人死亡(8.1%)氯吡格雷+阿司匹林：1728人死亡(7.5%)相对风险降低7%(SE3)(2P=0.03)类型氯吡格雷

安慰剂

(n=22,958)

(n=22,891)脑血管

致命

3940

非致命

1615 非脑血管l

致命3637

非致命4636所有主要出血134124

(0.58%)

(0.54%)

AspresentedbyDrZhengmingChentoACC2005COMMIT:院内主要出血事件ACS抗血小板治疗新进展：过去和现在

NSTE-ACS即时非介入治疗STE-ACS即时非介入治疗ACSPCI治疗抗血小板长期预防抗血小板治疗的现状调查ACS抗血小板治疗: PCI-现有的经验

支架植入术后联合应用ADP受体拮抗剂与ASA比单独使用ASA或ASA联合肝素和双香豆素抗凝更能明显改善预后1,2,3,4

CLASSICS:氯吡格雷(加ASA)的安全性/耐受性要优于噻氯匹啶(加ASA).300毫克的负荷剂量可以很好地耐受,而不增加出血的危险.PCI-CURE:NSTE-ACS准备进行PCI治疗的患者,术前给予氯吡格雷和术后继续长期服用,对减少早晚期严重缺血性心血管事件是有益的.CREDO:PCI后长期(1年)氯吡格雷治疗可显著降低不良缺血事件的危险性PCI前至少3小时服用氯吡格雷负荷量300毫克并不减少28天事件发生率,但亚组分析提示,负荷量与PCI时间间隔较长则可减少不良事件发生.ACS抗血小板治疗: PCI-现有的经验ISAR-REACT1:2159例择期PCI患者术前2小时之前给予氯吡格雷600mg,然后随后给予阿昔单抗或安慰剂,30天时死亡,MI或多急性靶血管血运重建联合两组无统计学差异严重和轻微出血有增加倾向,需输血的出血显著增加.在使用高负荷剂量氯吡格雷（600mg)的择期PCI术后，加用阿昔单抗不能带来额外临床利益ISAR-SWEET2701例行择期PCI的糖尿病患者术前2小时之前给予氯吡格雷600mg,然后随后给予阿昔单抗或安慰剂,此研究发现在600mg氯吡格雷预治疗之后（至少在术前2小时之前用药），阿昔单抗对施行PCI术的糖尿病患者没有显著性的影响；

阿昔单抗减少了接受裸金属支架的糖尿病患者的血管再狭窄的风险ACS抗血小板治疗: PCI-现有的经验荟萃分析显示:接受GPIIb/IIIa拮抗剂类药物的患者如在住院期间接受PCI,较之仅接受药物治疗的患者,缺血性事件的发生率显著降低1在输注GPI的同时进行血管再通术所得到的获益较停用药物以后进行手术更为显著1

GPIIb/IIIa拮抗剂类药物所带来的临床意义取决与实行的血管再通策略.1.EuropeanHeartJournalVol.23;No.18;Pp.1441-1448ACS抗血小板治疗: PCI-现有的经验ACCP72004:ASA:

行PCI术的患者,推荐ASA预先治疗(1A), PCI术后,推荐ASA长期治疗(1A) PCI术后,患者如接受氯吡格雷或华法令抗栓治疗,推荐低剂量 ASA(75-100mg/天)(1C+)噻吩并吡啶类 支架植入前:推荐在PCI术前至少6小时给予氯吡格雷300mg负荷 量.(1B)如给药时间<6小时,建议给予氯吡格雷600mg负荷量(1C)

支架术后:较之联合应用ASA和噻吩并吡啶类药物(氯吡格雷或噻 氯匹啶),首选氯吡格雷.(1A) PCI术后,推荐ASA,氯吡格雷75mg/天至少维持9-12个月.GPI: 推荐GPIIbIIIa受体拮抗剂应用于所有PCI患者(1A)ACC/AHA2004:对于接受诊断性心导管及计划进行PCI的患者,如植入裸金属支架,应立即开始服用氯吡格雷并至少维持一个月.如植入药物涂层支架,如无出血高危因素,需维持12个月(IB)ARMYDA-2

抗血小板治疗用于减少血管成形术中心肌损伤的研究AntiplateletTherapyforReductionofMYocardial

DamageDuringAngioplastyStudy一个多中心，随机试验，用来评估在计划施行PCI术的病人中，使用更高的负荷剂量（600mg）氯吡格雷和常规负荷剂量（300mg）比较是否对手术结果有影响255例病例随机分组（600mg组：126；300mg组：129）

主要研究终点：联合终点（心源性死亡，心梗和靶血管再通术TVR),心梗的定义是肌酸激酶－MB>3倍的正常值上限次要研究终点任何术后损伤标记物的增加:肌酸-MB,肌钙蛋白,肌红蛋白术后肌酸-MB,肌钙蛋白,肌红蛋白的峰值血管并发症(主要/次要出血,通路血管并发症，血小板减少症)ACS抗血小板治疗: PCI-新的证据Circulation.2005Mar6Armyda2－研究结果高负荷量组死亡/心梗/TVR的联合终点事件发生率显著减低(4%比12%P=0.041)常规负荷剂量（300mg氯吡格雷）组的心梗发生率显著高于更高负荷剂量（600mg氯吡格雷）组(5vs15,).两组出血并发症相似;术后30天结果更高负荷剂量（600mg氯吡格雷）组有更高的全面无事件生存(P=.017).常规负荷剂量组术后有更多的病例有肌酸激酶－MB>1xULN,肌钙蛋白和肌红蛋白的增加(见下表)。标记物(%)氯吡格雷

600mg氯吡格雷300mgP肌酸激酶-MB>1xULN1426.036肌钙蛋白-12644.004肌红蛋白3046.015术后肌酸激酶MB，肌钙蛋白和肌红蛋白峰值DiSciascioG.AmericanCollegeofCardiology2005ScientificSessions;March6-9,2005;Orlando,FL.标记物

氯吡格雷

300mg氯吡格雷600mgp肌酸激酶MB(ng/mL)4.93.00.038肌钙蛋白I(ng/mL)0.810.330.021肌红