16项目十六-生物药物制剂新剂型教学课件

药学类专业“十三五”规划教材《生物药物制剂技术》主编孔庆新、李思阳。副主编王敬伟、原嫄、刘洋、刘黎红。编者（以姓氏笔画为序）王建祥、王敬伟、孔庆新、东方、刘洋、

刘黎红、刘秀娟、孙颖、李思阳、沈妍彦、

张二飞、原嫄、钱俊、徐汉元。编委项目十六生物药物制剂新剂型

教学目标＊掌握药物包合技术的概念，掌握包合物的制备方法，熟悉药物包合技术的主要类型、分类及应用，了解β-环糊精包合物的制备的方法。＊

掌握微囊的概念，掌握微囊的制备方法，熟悉微囊的特点与制备原理，学会在实验室中如何简单制备微囊。＊

掌握微球的概念，掌握微球的制备方法及其原理，掌握纳米粒的概念。＊

掌握纳米粒的制备方法，熟悉纳米粒的特点及应用。＊

掌握脂质体的概念，掌握脂质体的制备方法，熟悉脂质体的作用特点及制备原理，

了解现代脂质体技术的应用。

包合物的形成

包合物的制备

环糊精包合物在药剂上的应用环糊精及其衍生物包合技术

包合物系指一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构内形成的复合物。

环糊精(CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。环糊精的种类

环糊精的结构

环糊精与药物的包合方式

包合物的形成由6~12个D—葡萄糖分子以1，4—糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物。α-CYDβ-CYDγ-CYD

环糊精包封药物结构示意图

环糊精包合物在药剂上的应用

掩盖药物的不良臭味和降低刺激性增加药物的溶解度和溶出度提高药物稳定性液体药物粉末化与防挥发减慢水溶性药物的释放，调节释药速度，起缓控释作用β-环糊精包合物的制备

饱和水溶液法

即得CYD饱和水溶液客分子药物搅拌混合30min以上过滤洗净干燥即得β-CYD2～5倍量水混合研匀研磨洗净加药物

研磨法

β-环糊精包合物的制备

冷冻干燥法

适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。

即得未饱和的CYD溶液客分子药物搅拌混合过滤干燥

溶液－搅拌法

β-环糊精包合物的制备

超声波法

即得CYD饱和水溶液客分子药物搅拌混合溶解超声饱和水溶液处理

适用于难溶性、疏水性药物。用喷雾干燥法制备包合物，产率高；制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定。

喷雾干燥法

课堂活动讨论下列药物制成β-环糊精包合物的作用：维A酸β-环糊精包合物萘普生与β-环糊精制成包合物硝酸异山梨醇酯与二甲基β-环糊精包合物答案：能明显提高维A酸的稳定性，降低毒副作用。萘普生为消炎镇痛药，由于其极微溶于水，口服给药常引起胃刺激，将萘普生与β-环糊精制成包合物后，溶解度明显增加，降低了口服后对胃黏膜的刺激性，提高了治疗效果。可在体内缓慢释药，使血药浓度平缓，大大提高病人的顺应性。

教学目标＊掌握微囊的概念；＊掌握微囊的制备方法；＊熟悉微囊的特点与制备原理；＊知道在实验室中如何简单制备微囊；

微型包囊是近年二十多年来来应用于药物的新工艺、新技术，其制备过程通称微型包囊术（microencapsulation），简称微囊化，系利用高分子材料或共聚物（囊材）作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物（囊心物）包裹，使其成为半透明、封闭的微型胶囊，简称微囊（microcapsules）。该微囊一般直径在5～400μm之间。微囊制备技术药物微囊化的目的①掩盖药物的不良气味及口味②提高药物的稳定性（易水解阿斯匹林经过微囊化可以防止降解）③防止药物在胃肠道内失活，减少药物对胃肠道的刺激④使液态药物固态化便于应用与贮存（软胶囊、滴丸、固体分散体）⑤减少复方药物的配伍变化⑥可制备缓释或控释制剂⑦使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用⑧可将活细胞或生物活性物质包囊。囊心物

微囊的囊心物（corematerial）可以是固体或液体，其中：除了主药外，还包括为提高微囊化质量而加入的附加剂，如稀释剂、稳定剂、促进剂以及改善囊膜可塑性的增塑剂、控制释放速率的阻滞剂等。通常是将主药与附加剂混匀后再微囊化；亦可先将主药单独微囊化，再加入附加剂。若有多种主药存在时，可将多种主药均匀混合后再微囊化，亦可分别微囊化后再混合，这取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。如用相分离凝聚法时囊心物一般不应是水溶性的，而界面缩聚法则要求囊心物必须是水溶性的。囊材

用于包囊所需的材料称为囊材。对囊材的一般要求是：①性质稳定；②有适宜的释放速率；③无毒、无刺激性；④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；⑤有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具有符合要求的黏度、穿透性、亲水性、溶解性、降解性等特性。囊材

常用的囊材包括天然高分子囊材、半合成高分子囊材和合成高分子囊材三类。囊材

1.天然高分子囊材

明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖等

2.半合成高分子囊材

羧甲基纤维素盐、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素3.合成高分子囊材

近年来，生物可降解的材料得到了广泛应用，如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）、聚乳酸-聚乙二醇嵌断共聚物（PLA-PEG）等

制备物理化学法（相分离法）：单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法化学法：界面聚合法、辐射化学法物理机械法：喷雾干燥法、喷雾冻结法、空气悬浮法、静电沉积法、包衣锅法相分离法单凝聚法和复凝聚法单凝聚法一种高分子化合物，凝聚剂使结合常用囊材明胶、CAP、MC等常用凝聚剂乙醇、丙酮等强亲水性非电解质；硫酸钠、硫酸铵等强亲水性电解质60%硫酸钠、37%甲醛的作用影响因素浓度、温度、电解质复凝聚法两种以上荷电相反的水溶性高分子化合物流程见胶片常用囊材明胶-阿拉伯胶等常用凝聚条件pH性质微囊的形态、粒子大小与结构球形，1-5000um，球状膜壳形、球形镶嵌形影响粒子大小的因素囊心物的大小、制备方法、制备的温度、搅拌速度、囊材相的粘度微囊中药物的释放释放机理：扩散：系指药物透过囊壁而扩散，属于物理过程。在体内，体液向微囊中渗透并逐渐使药物溶解经囊壁扩散出来。囊壁的溶解：囊壁的溶解也属于物理化学过程，囊壁溶解的速度取决于囊材的性质、体液的体积、组成、pH及温度等。囊壁的消化与降解：这是在体内酶的作用下的生化过程，当微囊进入机体内，囊壁会受到蛋白酶或其他酶的消化与降解成为体内的代谢产物，使药物从中释放出来。但实际上，往往在聚合物降解之前，药物早已开始释放。微囊中药物的释放释放速度囊壁的厚度囊材的影响药物溶解度囊芯物与囊壁的质量比附加剂的影响工艺条件与剂型pH的影响释放介质离子强度的影响质量评定囊形与大小药物的溶出速度药物含量

教学目标＊掌握微球的概念；＊掌握微球的制备方法及其原理；微球的制备技术

使药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成微小球状实体称为微球。微球粒径范围一般为1～500μm，小的可以是几纳米，大的可达800μm，其中粒径小于50nm的，通常又称为纳米球或纳米粒。

制备微球的载体材料有很多，主要分为天然高分子微球（如淀粉微球、白蛋白微球、明胶微球等）和合成聚合物微球（如聚乳酸微球）。制备方法

根据载体材料的性质，微球释放性能以及临床给药途径可选择不同的微球制剂的制备方法。目前，微球制剂常用的制备方法主要有四种。乳化-化学交联法乳化-加势固化法液中干燥法（乳化-溶剂蒸发法）喷雾干燥法乳化-化学交联法是利用带有氨基的高分子材料易和其他化合物相应的活性基团发生反应的特点，交联制得微球。这些高分子材料包括明胶、淀粉、壳聚糖等。乳化-加势固化法是利用蛋白遇热变性的性质制备的微球，将含药白蛋白水溶液缓慢滴入油相中乳化，再将乳浊液滴入已经预热至120℃～180℃的油中，搅拌固化、分离、洗涤、即得微球，如氟尿嘧啶蛋白微球的制备。液中干燥法（乳化-溶剂蒸发法）的基本原理是将不相混溶的两相通过机械搅拌或超声乳化方式制成乳剂，内相溶剂挥发除去，成球材料析出，固化成微球。常用于聚乳酸（PLA）、聚乳酸－乙醇酸共聚物（PLGA）等羟基酸类微球的制备，如亮丙瑞林微球的制备。液中干燥法工艺流程

喷雾干燥法以白蛋白为材料，将药物分散在材料的溶液中，再用喷雾法将此混合物喷入热气流中使液滴干燥固化得到微球。此法已成功用于白蛋白微球的制备，方法简便快捷，药物几乎全部包裹于微球中，是微球制备工业化最有希望的途径之一。

磁性高分子微球是近年来发展起来的一种新型磁性材料，是通过适当方法将磁性无机粒子与有机高分子结合形成的具有一定磁性及特殊结构的复合微球。此类微球不仅具有普通高分子微球的众多特性，还具有磁响应性，所以不仅能够通过共聚及表面改性等方法赋予其表面功能基团，还能在外加磁场作用下具有导向功能。目前，磁性微球已广泛应用于生物学、细胞学等现代科学领域。

制备磁性微球的高分子材料主要有天然高分子和合成高分子材料。天然高分子材料有纤维素、明胶等。合成高分子材料有聚苯乙烯、聚丙烯酸等。主要的制备方法有包埋法、乳液聚合法、分散聚合法等。磁性高分子微球作为药物载体，被注射到动物体内，在外加磁场下，通过纳米例子的导航，移向病变区，这就是磁性纳米粒子在药物中应用的基本原理。用磁性高分子微球作为药物载体可以提高药效，降低药物对正常细胞的伤害，这是目前全世界科研最热门的课题之一。

教学目标＊掌握纳米粒的概念；＊掌握纳米粒的制备方法；＊熟悉纳米粒的特点及应用；纳米粒制备技术

纳米粒（nanoparticles）是由高分子物质组成的骨架实体，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在实体上。纳米粒可分为骨架实体型的纳米球（nanospheres）和膜壳药库型的纳米囊（nanocapsules）。

在药剂学中，粒径在10~100nm范围的微粒称为纳米粒，粒径在100~1000nm范围的微粒称为亚微粒。亚微粒也可分为亚微囊和亚微球。

纳米粒的特点：药物制成纳米粒、亚微粒后，可隐藏药物的理化特性，因此其分布过程转而依赖于载体的理化特性。纳米粒、亚微粒对肝、脾或骨髓等部位有靶向性，这种对网状内皮系统的靶向性又可经过一些特殊的包衣，或结合直径为10~20nm顺磁性四氧化三铁颗粒，而具有特殊的靶向作用。纳米粒的应用：①癌症治疗，提高药效。②提高抗生素和抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感染的功效。③作为口服制剂，可防止多肽、疫苗类和一些药物在消化道的失活，提高药物的口服稳定性和生物利用度。④作为粘膜给药的载体，可大大延长作用时间。

纳米粒的制备方法

目前，纳米粒的制备方法有很多，根据不同的分类标准，可有多种分类方法。根据反应环境可分为液相法、气相法和固相法；根据反应性质可分为化学制备法、化学物理制备法和物理制备法。不同的制备方法可导致纳米粒的性能及粒径各不相同，先将常见的制备方法简单进行介绍。（一）天然高分子凝聚法

天然高分子材料可由于化学交联、加热变性或盐析脱水而凝聚成纳米粒。主要包括：白蛋白纳米球、明胶纳米球、壳聚糖纳米球等，其制备基本流程见图。天然高分子凝聚法工艺流程（二）乳化聚合法

以水作连续相的乳化聚合法是目前制备纳米粒主要方法之一。将单体分散于水相乳化剂中的胶束内或乳滴中，可避免使用有机溶剂。单体遇OH-或其它引发剂分子或经高能辐射发生聚合，单体快速扩散使聚合物链进一步增长，胶束及乳滴作为提供单体的仓库，而乳化剂对相分离以后的纳米粒、亚微粒也起防止聚集的稳定作用，其制备基本流程见图8-4。乳化聚合法工艺流程（三）液中干燥法

溶剂蒸发法，又称液中干燥法，是从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备纳米粒的方法。液中干燥法工艺流程（四）自动乳化法

自动乳化的基本原理是：在特定条件下，乳状液中的乳滴由于界面能降低和界面骚动，而形成更小的、纳米级乳滴，接着再固化、分离，即得纳米粒。系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊。类脂双分子层厚度约4nm。根据脂质体所包含类脂质双分子层的层数，分为单室脂质体和多室脂质体。脂质体制备技术作用特点淋巴系统定向性靶向性缓释性细胞亲和性与组织相容性降低药物毒性保护药物提高稳定性

制备脂质体的材料：

磷脂类材料和胆固醇。其中磷脂类材料包括：卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂。我国研究脂质体，以采用大豆磷脂最为常见，因其成本廉价，乳化能力强，是工业生产脂质体的重要材料。胆固醇与磷脂是共同构成膜和脂质体的基础物质。胆固醇具有一定的抗癌功能。脂质体的制备方法：（1）薄膜分散法：本法系将磷脂、胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿（或其他有机溶剂）中，然后将氯仿溶液在烧瓶中旋转蒸发，使其在内壁上形成一薄膜；将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。紫杉醇脂质体的制备过程脂质体的制备方法：（2）注入法：将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性有机溶剂（一般多采用乙醚）中，将药液注入磷酸盐缓冲液，待全部加完后，不断搅拌至乙醚全部除尽。此法所得脂质体粒径较大，不适宜静脉注射。