陈佰义抗菌药物应用的临床思维

抗菌药物应用的临床思维

-经验性抗感染治疗的基本原则与临床实践陈佰义

中国医科大学第一医院感染病科/辽宁省感染性疾病医疗中心中国医科大学第一医院感染管理办公室/辽宁省医院感染管理质控中心Mortality*AssociatedWithInitialInadequateTherapyinCriticallyIllICUPatients0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000Kollef,1998Harbarth,2003Rello,1997Alvarez-Lerma,1996Initialadequate

therapyInitialinadequate

therapy*Mortalityreferstocrudeorinfection-relatedmortality.Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.

RelloJetal.AmJRespir

CritCareMed1997;156:196-200.

HarbarthSetal.AmJMed2003;115:529-535.

KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.

IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.

VallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.Mortality*Valles,2003InadequateTherapyWasCloselyAssociatedWithAntibioticResistance%OccurrenceofPathogenKollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.充分初始治疗改善预后/不充分治疗与耐药紧密相关2001年在欧洲危重病会议和ICC

从“猛击策略”到“降阶梯策略”

开始的广覆盖-对于重症感染

开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可能致病菌随后的降阶梯-48-72小时后

根据微生物学检查结果调整抗生素的使用/使之更有针对性

目的和意义:防止病情迅速恶化VS

防止细菌产生耐药/降低费用

“广覆盖”与“降阶梯”的有机统一

[对VAP]最初治疗应针对G-和G+包括MRSA，Gram涂片发现G+球菌与培养金葡萄阳性率之间高度一致。故涂片见G+菌应加用万古霉素代表方案-[泰能＋万古]DE-ESCALATION

BALANCEBETWEENRESISTANCEANDADEQUATETHERAPY降阶梯治疗理念的引入后到底发生了什么？

Whathappenedafterintroductionof“de-escalation”？TheMimicsofPneumonia感冒样症状轻咳、少痰渐进性气短各种抗菌药物-广谱+联合呼吸衰竭48岁、男性、同种异体肾移植术后3.5个月13天前出现发热（T38.9），继之咳嗽/无痰、进行性气短胸片先后:头孢呋辛(3d)、莫西沙星(3d)、哌拉西林/他唑巴坦(3d)、亚胺培南/西司他丁＋万古霉素(3d)查体:发绀、RR24/分、P118/分、双肺未闻及干湿罗音ABG:PH7.48、PO256mmHg、PCO230mmHgCasestudy-PCP58岁、男性、既往身体健康11天前出现发热（T38.7），继之咳嗽，少痰；胸片(见右)先后头孢唑林(3d)、哌拉西林/他唑巴坦(3d)，无效病情继续加重，呼吸衰竭ALT/AST/Bilirubins/LDH/CK-MBUrinalysis-pro(++)WBC/RBC/CAST(+)再次胸片(见右)换用碳青酶烯＋抗MRSA＋抗真菌无效，呼吸衰竭，转诊Casestudy-LD58岁、女性、自述既往身体“健康”1天前突然出现上消化道出血诊断:肝炎后肝硬化，食道静脉曲张出血急诊行门脉断流手术术后第二天出现发热（T38.9），继之咳嗽、咳痰，胸片(见右)血气分析:PaO2=56mmHg（吸空气）碳青酶烯+抗MRSA+抗真菌临床转归-呼吸衰竭好转，下一步？Casestudy-POPCasestudy–acutefever既往健康急性发热、无器官系统感染的临床表现WBC正常阿奇霉素、红霉素、白霉素、洁霉素…..(基层)二代头孢、三代头孢、喹诺酮类、酶抑制剂复合制剂、厄他培南…….(大医院)抗菌药物应用的临床思维

经验性抗感染治疗的基本原则与临床实践慢性咳嗽和黄痰-原因哮喘后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应性胃酸返流吸烟相关的慢性支气管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症急性发热

－WBC不高/淋巴增高（无感染灶）－病毒！

－WBC增高/中性粒增高/核左移－可能细菌！－部位/病原体？－原发性菌血症？慢性发热

－IE、布病、慢性感染灶？结核病？－非感染性发热药物热、风湿病、恶性肿瘤正确诊断是正确治疗的前提发热的诊断与鉴别诊断FightingInfectionInTheFirsthoursRapidtestsWhenavailable.Gramstain!!!Startadequateantibioticcoverage(within1hour?)TillouAetal.AmSurg2004;70:841-4DrainpurulentcollectionSamplingIncludinginvasiveprocedureswhenneeded(BAL…)经验性治疗和目标治疗的统一留取标本进行微生物学检查开始经验性抗感染治疗目标治疗选择哪种抗菌药物

感染部位的常见病原学选择能够覆盖病原体的抗感染药物

-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学考虑病人生理和病理生理状态

高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全其它因素

杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程经验性抗感染治疗-药物选择的临床思维

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy

评估病原体－有的而放矢！评估耐药性－到位不越位！注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细菌学的影响不同感染部位的常见感染性病原体Possiblepathogensonsiteofinfection抗菌谱(coverage)组织穿透性(tissuepenetration)耐药性(resistance,specificallylocalresistance)－参考代表性资料/依靠当地资料安全性(safetyprofile)

－药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益(cost/effectiveness)－失败或副作用致再治疗费用更高经验性抗感染治疗－药物的基本要求评价病原体耐药可能？

是否耐药菌？

-了解耐药病原体流行状况

参考代表性治疗/依靠当地资料-个体化用药病人来源：社区、养老院、医院高龄、基础疾病、近期抗菌药物、近期住院、侵袭性操作、晚发医院感染

S.aureusPenicillin[1944]Penicillin-resistantS.aureus金黄色葡萄球菌耐药的发生发展过程Methicillin[1962]Methicillin-resistantS.aureus

(MRSA)Vancomycin-resistantenterococci(VRE)Vancomycin[1990s][1997]VancomycinintermediateS.aureus(VISA)[2002]Vancomycin-resistantS.aureusCDC,MMWR2002;51(26):565-567[1960]评价病原体耐药可能？

是否耐药菌？

-了解耐药病原体流行状况

参考代表性治疗/依靠当地资料-个体化用药病人来源：社区、养老院、医院高龄、基础疾病、近期抗菌药物、近期住院、侵袭性操作、晚发医院感染

中国大陆ESBL的发生率%

WangH,ChenM.Diagnos

MicrobiolInfectDis,2005,51,201-208CMSS/SEANIR/CARES.year细菌耐药监测结果如何解读？实验室药物敏感性监测的意义及缺陷意义-反映了耐药趋势/告诫我们要慎重使用抗菌药物

-在制定用药方案时考虑耐药性导致的治疗失败缺陷

-实验室收集到的菌株/大型教学医院/ICU

抗生素选择压力导致耐药性高估！-没有临床背景资料/不利用于个体化用药

(年龄、基础疾病、社区/医院感染、前期抗菌药物使用)

NoRiskFactors

forMDRPathogensRiskFactors

forMDREnterobacteriaceaeaRiskFactorsfor

MDRPseudomonasHealthcare

contactNoYes!(eg,recenthospitaladmission,nursinghome,dialysis)withoutinvasiveprocedureYes,Longhospitalizationand/orinfectionfollowinginvasiveprocedures(>5days)RecentAbx

NoYes!(≥14daysinpast90days)Yes!

(≥14daysinpast90days)Patient

characteristicsYoungfewcomorbidities≥65yrscomorbiditiessuchasTPNorrenalinsufficiencyco-morbiditiessuchasCF,structurallungdisease,advancedAIDS,neutropenia,orothersevereimmunodeficiencyaExceptnonfermenters/non-Pseudomonasspecies.AdaptedfromCarmeliY.Predictivefactorsformultidrug-resistantorganisms.In:RoleofErtapenemintheEraofAntimicrobialResistance[newsletter].Availableat:www.invanz.co.il/secure/downloads/IVZ_Carmeli_NL_2006_W-226364-NL.pdf.Accessed7April2008;DimopoulosG,FalagasME.EurInfect

Dis.2007;49–51;Ben-AmiR,etal.ClinInfectDis.2006;42(7):925–934;Pop-VicasAE,D’AgataEMC.ClinInfectDis.2005;40(12):1792–1798;ShahPM.ClinMicrobiolInfect.2008;14(suppl1):175–180.StratificationforRiskforMDRGram-NegativePathogensEpidemiologyofMRSAH-MRSAReservoires-hospitals-LTCFs5geneticbackgroudsH-MRSAincommunity-patientswithriskfactors-contactwithpatientswithriskfactorsTruecommunity-MRSA-nohealthcare-associatedriskfactors-withPVLgeneshealthcarecommunityAcquiredOnsetH-MRSA感染危险因素:

年龄>65岁，严重基础疾病，伤口广谱抗生素使用，住院时间延长，多次住院侵袭性操作（气管插管、切开/植入血管导管）合理使用抗MRSA药物糖肽类/利奈唑胺选择哪种抗菌药物

感染部位的常见病原学选择能够覆盖病原体的抗感染药物

-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学考虑病人生理和病理生理状态

高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全其它因素

杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程

经验性抗感染治疗－合理选择药物

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy

评估病原体－有的而放矢！评估耐药性－到位不越位！评估严重性－广谱VS窄谱？－单药VS联合？SepsisSIRSplusDocumentedInfection重症感染的临床判定SevereSepsisSepsisplusorganfailureSepticshockSeveresepsisandHypotensionDespiteadequateressucitationSIRS-atleast2ofthefollowingsT>38°or<37°CP>90beats/minRR>20breaths/minWBC>12,000cells/ml,<4,000cells/mlor>10%immatureformsACCP/SCCMconsensusconference1992重症感染的临床判定宿主因素-Hostfactor免疫缺陷高龄、疾病、治疗感染所致临床综合征中枢神经系统-CNS医院获得性肺炎-HAP呼吸机相关肺炎-VAP菌血症-Bacteremia肺炎-pneumonia原发性或不明原因-Primaryorunknown严重软组织感染-Severesofttissueinfection病原体致病性/耐药性Highvirulenceorresistance金黄色葡萄球菌-S.aureus铜绿假单孢菌-P.aeruginosa化脓性链球菌-S.pyogenes获得感染得场所-Nosocomialinfections病人因素-Patientfactors免疫缺陷-Immunocompromized病情危重-Criticallyill病原体因素-Pathogenfactors高致病性和/或难治性微生物Virulentand/ordifficulttotreatorganisms重症感染≠耐药菌感染！重症感染≠革兰阴性肠杆菌科细菌感染！

-PCP、军团菌、肺炎链球菌都可致重症感染是否重症?-依据临床表现/器官功能状态-氧和、血液动力学、肾功能、肠功能PCPLD为什么随意使用超广谱药物或联合使用抗感染药物对于选择抗菌药物-耐药性

VS

严重性哪个更重要？即使重症感染

-抗感染治疗方案也应根据病原体及其耐药性评估制定选择哪种抗菌药物

感染部位的常见病原学选择能够覆盖病原体的抗感染药物

-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学考虑病人生理和病理生理状态

高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全其它因素

杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程

评估病原体－有的而放矢！评估耐药性－到位不越位！评估严重性－广谱VS窄谱？－单药VS联合？+经验性抗感染治疗-药物选择的临床思维

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy

选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?)

感染部位的常见病原学(possiblepathogensonsiteofinfection)选择能够覆盖病原体的抗感染药物(antibioticsrequirement)

-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态(physiologicandpathophysiology)

高龄/儿童/孕妇/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程

(cidal

vsstatic/monovscombination/IVvsPO/duration)经验性抗感染治疗-药物选择的临床思维

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy

依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长

氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、

daptomycin、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶

链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要参数T>MIC和AUC>MIC主要参数

T>MIC,,PAE，T1/2

AUC/MIC浓度依赖性选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?)

感染部位的常见病原学(possiblepathogensonsiteofinfection)选择能够覆盖病原体的抗感染药物(antibioticsrequirement)

-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态(physiologicandpathophysiology)

高龄/儿童/孕妇/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程

(cidal

vsstatic/monovscombination/IVvsPO/duration)经验性抗感染治疗－药物选择

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy

选择抗菌药物时应考虑的其它因素OtherconsiderationsinchoosingAbx

－杀菌vs

抑菌(Cidal

vsstatic)

严重/复杂感染选杀菌剂

cida