我国婴幼儿呼吸道合胞病毒感染被动免疫预防专家共识

【摘要】呼吸道合胞病毒(RSV)是严重威胁婴幼儿健康最常见的病毒性病原免疫预防工作，中华预防医学会联合多学科专家组成专门工作【关键词】婴幼儿；呼吸道合胞病毒；特异性免疫；被动免疫；专家呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus,RSV)是婴幼儿最常见的呼吸道病原体之一，也是5岁以内儿童急性下呼吸道感染(acutelowerrespiratorytractinfection,ALRTI)最常见的病毒性病原体之一。RSV自然感染无法获得持久免疫力，仍会反复感染[1],故特异性免疫预防至关重要。20世纪60年代，国外就已开始RSV疫苗研发，然而在临床试验阶段却发现接种福吸道疾病(enhancedrespiratorydisease,ERD)现象发生，使得后续60余年的RSV疫苗研发进展缓慢[2]。近年来，随着RSV免疫相关基础理论的突破进RSV长效单克隆抗体(RSV长效单抗)研发取得成功，其中一种婴幼儿RSV长效单抗进口产品已于2023年12月在我国获批上市，使我国婴幼儿在RSV流行季获且该评估结果很可能改变)3个级别；推荐强度分为强推荐1(充分考虑到证据亡人数共有10.14万例[1]。其中，1岁以下婴儿因免疫系统和气道发育尚不岁以下儿童中，1岁以下婴儿占比分别约为40%、75%和82%[1,3-7]。尽管具2月龄婴儿感染RSV后住院率是2岁以下其他年龄组的3.0~5.5倍，ICU住院率新生儿RSV相关死亡率也远高于1岁以下婴儿[8-10]。的小于6月龄婴儿感染过RSV,超过84%的婴儿在1岁前感染过RSV[11];国一项Meta分析显示[18],相较于未感染过RSV的儿童，婴儿期曾感染RSV儿以上[20]。国CDC一项超过10年(2009-2019年)急性呼吸道传染病(acuterespiratory 原体(占25.7%),其次为鼻病毒(占17.4%)、副流感病毒(占15.8%)、流 阳性检出率为10.83%,其中87.95%为5岁以下儿童，且小于6月龄患儿的检出率最高(25.69%)[24]。此外，2023-2024年冬春季，我国多地出现多种呼吸例报告数据中均居于高位[25-27]。因此，在我国对婴幼儿尽早实施针对RSVRSV免疫预防手段包括主动免疫和被动免疫。截至2024年1月，全球已获批上市3种预防婴幼儿RSV相关疾病的疫苗或单抗，包括1种母体免疫疫苗(通利珠单抗、尼塞韦单抗),另有10余种疫苗/单抗仍处于研发阶段[28]。长效请[29],一种长效单抗进入Ⅲ期临床阶段[30],有望在未来为我国婴幼儿R多种因素制约，如婴幼儿免疫系统不成熟，小月龄(4~6月龄以下)婴儿接种R展缓慢[33-35]。经过60多年的坎坷探索，RSV疫苗研发之路终于迎来曙光。活疫苗进入临床Ⅲ期阶段，可为6月龄及以上婴幼儿提供免疫保护[36],尚无用于6月龄以下婴幼儿的疫苗进入临床Ⅲ期阶段[37]。LRTI)住院率、78.6%(95%CI:48.8%~90.1%)的严重RSV相关LRTI发病率和76.4%(95%CI:62.3%~85.2%)需接受医疗护理的RSV相关LRTI发病率[39];围66%~94%),RSV长效单抗的使用可显著减少RSV相关人均住院时长(3.2d比5.1d,P<0.001),婴幼儿群体总体住院时长由2022年的1984d降至2023年的重RSV相关LRTI发生于未接种RSV长效单抗的人群[41]。2024年3月，美国院的保护效果为90%(婴幼儿出生后的第一个RSV流行季)[42]。美国新疫苗示：尼塞韦单抗预防RSV感染相关住院的保护效果中报告的保护效果达98%;尼塞韦单抗对预防RSV相关ARI疫规划的决议，美国免疫实践咨询委员会(AdvisoryCommitteeonImmunizationPractices,ACIP)在该产品正式获得监管部门上市审批前约一年半成立了截至2024年3月，包括美国[44]、西班牙[45]、卢森堡[46]、奥地利[47]、智利[48]、瑞典[49]、爱尔兰[50]、比利时[51]、荷兰[52]、瑞士[53]等10余个国家通过国家免疫咨询专家委员会(NationalImmunizationTechnicalAdvisoryGroups,NITAGs)推荐尼塞韦单抗用于婴幼儿群体的RSV被动免疫预防，并为其制定了免疫指导意见，从而保障预防用RSV长效单抗面向健康婴幼儿群体的可及性(表1)。美国和西班牙还率先将其纳入儿童免疫表1部分国家RSV长效单抗推荐/指南概要国家童疫苗计划或保险承担)道疾病的侵害。母体免疫疫苗(当前获批的为RSVpreF疫苗):建议使用RSVpreF疫苗为妊娠32-36周孕妇进行季节性接种；所有新生儿和婴儿在RSV流行季内或即将进入流行季尽早接种一剂次；8-19月龄RSV感染高危婴幼儿在即将进入第二个RSV流行季时使用。对于未接种疫苗的母亲所生的8月龄以下婴儿，医疗服务提供者应在10月1日至3月31日期间使用供者可根据当地流行病学情况在此时间段之外使用尼塞韦单抗。大多数婴儿不需要同时使荐接受RSV长效单抗注射：①(本次孕期)未接种RSVpreF疫苗的孕妇所生婴儿；②疫苗史未知的孕妇所生的婴儿；③分娩西班牙3建议为所有6月龄以下婴幼儿2024年4月1日至2025年3月2023年5月已将尼塞韦生的目标人群进行RSV免疫接塞韦单抗，最好在出生后24-承担)4月1日至2025年3月31日之循尽早接种原则①2023年：在RSV流行季内出①2023年：RSV流行季(10月已纳入国家免疫规划生的所有新生儿补种：2023年1日至次年3月31日)出生的新(由国家公共资金承担)1月1日后出生的婴幼儿。生儿：出院前接种。2023年1月外(4-9月)出生的所有6月龄以RSV流行季内出生的新生儿：出国家推荐指南发布机构推荐接种人群智利比利时[5]荷兰[52]德国(7)所有新生儿和婴儿在其第一个RSV流行季(加强RSV流行监测2023年及高风险婴儿在其第二个RSV规儿童疫苗同时接种优化接资金承担)流行季接种种率)(国家免疫咨询委员会评估中)比利时免疫咨询委员会在RSV流行季内出生的6月龄RSV流行季内(假设2024/2025年尚未纳比利时免疫咨询委员会流行季或24月龄以下的慢性肺于2025年2月病患儿、早产儿在其第二个流行儿：出产房前接种产儿(小于30孕周)或接种RSV流行季外出生的婴儿：在常规免资金承担)内接种一剂尼塞韦单抗；对于或出生后尽快接种；10月至次年(被动)免疫接种，费用最佳时间)尽快接种或在出产院预防用抗体筹资机制进前接种尼塞韦单抗；RSV流行季行创新立法前接种若在RSV流行季内错过大多数因RSV感染住院的婴儿为足月出生的健康婴儿[58]。一项纳入全球481项研究的Meta分析数据显示：2019年全球范围1岁以下(0~12月龄)RSV相关ALRTI发病率为94.6/1000人年(95%CI:70.8/1000人年~131.6/1000人年),远高于5岁以下的48.8/1000人年(95%CI:37.4/1000人年~65.9/1000人年)SV感染住院[59]。我国一项基于2009-2023年16个省份覆盖全年龄组的监测少趋势，6月龄以下组患儿中RSV检出率最高为25.69%,其次为6月龄至1岁以下组为18.31%,说明1岁以下尤其是6月龄以下婴儿是RSV感染的高发人群[2大的经济负担，其中1岁以下婴儿的经济负担尤为沉重[61]。临床保护时效至少为5个月[62];保护性的免疫抗体水平可超过6个月[63-65]。西班牙儿科协会认为该RSV长效单抗的保护时长可能达11个月[66],部分省份RSV流行季发生在当年11月至次年3月，中位流行持续时间约为4.6季还会有小高峰[24]。一项在重庆市进行的纳入6991例患者并历时10年的回顾性研究显示，重庆地区RSV流行季大致为当年10月至次年3月，并在6月出现小高峰[68]。深圳市的一项研究对2019年3月至2023年12月9278份呼吸道样本进行了检测，发现RSV的流行季节以夏季和初秋(9月)为主，其中2022年冬季RSV阳性率显著升高[69]。布推荐意见[45]:在2023/2024年RSV流行季期间，通过医院或初级保健机构季外出生的目标人群接种长效单抗(目标人群为2024年4月1日至2025年3月31日出生的所有婴儿，6月龄以上婴儿不能作为排除标准);对于在季节内(10月至次年3月)出生的婴儿应尽早接种(最好在出生后24~48h内接种),研究证据。(A2)儿自身的免疫系统，理论上不会干扰其他疫苗的免疫应答[62]。临床试验数据相似，不会影响其他常规疫苗的免疫接种[62]。美国ACIP和多国国家免疫医学协会均认为，RSV长效单抗可与常规儿童疫苗同时接种[45,54]。根据我国但应使用不同的注射器并在不同部位进行接种[62]。技术问题8.使用RSV长效单抗进行被动免疫接种时，还应注意其他哪些技 RSV长效单抗作为生物制品类药品，在储存运输和使用过程中应确保全过程处于2℃~8℃冷链条件下，并全程做好监测记录，使用单位应做好出冷链管理和体重<5kg,推荐剂量为单次50mg;若出生体重≥5kg,推荐剂量为单次100mg。数的严重程度为轻度至中度[62]。最常见的不良反应为皮疹(给药后14d内),和注射部位反应(给药后7d内)的发生频率分别为0.5%和0.3%。常见不良反应专家共识10.婴幼儿RSV被动免疫预防是一项新的具有挑战性的工作，建议方等新型预防接种推广应用的经验，并制定适合当地实际情况的试点实施方[1]LiY,WangX,BlauDM,etal.Global,regional,andaseburdenestimatesofacutelowerrespiratorsystematicanalysis[J].Lancet,2022,399(10340):2047-2064.DOeaturesofacuterespiratoryinfectionsinChina[J].NatCommun,2021,12(1):5026.DOI:10.1038/s4146[3]SimonAK,HollanderGA,McMichaelA.Evoeminhumansfrominfancyto1):20143085.DOI:10.1098/rdevelopmentinairwaysthroughoutchildhood:Cdults[J].PediatrPulmonol,2021,56(1):240-251.DOI:10.10[5]RuckwardtTJ,MorabitoKM,GrahamBS.ImmunologicalLe1(3):429-442.DOI:10.1016/j.immu[6]RenS,ShiT,ShanW,etal.Hospitalizatiosyncytialvirus-associatedacutelowerrespirdicalPublishingHouse,201760/101070-20210806-00934.BiJJ,DengGC,SuQinicalstudyofacutelowerrespiratorytractinfectioncausedbyrespiratorysyncytialvirusinneonates[J].ChinJApplClinPediatr,2021,36(24):1871-1875.DOI:10.3760/101070-20210806-00934.[9]ArriolaCS,KimL,Langly-OnsetRespiratorySyncytialVirus-AssociatedHospitalizationsAmongChildrenAged<<2YearsintheUnitedStates,2014-15[J].JPediatr[10]MoyesJ,TempiaS,Walaz 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