实体瘤分子残留病灶检测共识

【摘要】分子残留病灶(molecularresidualdisease,MRD)也称微小残留分子残留病灶(molecularresidualdisease,MRD)也称微小残留病灶(minimalresidualdisease)或可测量残留病灶(measurableresidualdiseasRD状态与实体瘤患者的复发风险具有相关性，可用于实体瘤患者的预后评估和用人群，检测技术方法、策略及时机选择等问共识采用的推荐级别见表1。表1本共识采用的推荐级别及代表意义推荐级别代表意义2A类基于低级别临床研究证据，专家意见高度一致；或基于高级别证据，专家意见基本一致2B类基于低级别临床研究证据，专家意见基本一致MRD的概念起源于血液系统恶性肿瘤，最开始定义为白血病诱导化疗完全缓解或者骨髓移植治疗后，在体内残留少量白血病细胞的情况，即微小残留病灶，用于预测复发风险和指导后续治疗。由于仍有10%~40%的初诊白血病患者接受诱导治疗后无法达到完全缓解，后续有学者提出用可测量残留病灶的概念，意指初诊或难治、复发状态的白血病患者接受治疗后，无论是否获得完全缓解，体内仍残存白血病细胞的状态。相对而言，微小残留病灶是目前更为广泛使用的概念，指血液系统肿瘤(白血病/淋巴瘤/骨髓瘤等)治疗后疾病缓解状态下，通过高灵敏度的检测手段，如流式细胞术、定量聚合酶链反应(polymerasechainreaction,PCR)、下一代测序(next-generationsequencing,NGS)等，从骨髓或外周血样本中检测出极微量的肿瘤细胞或肿瘤来源分子的情况[1-3]。MRD状态已成为血液肿瘤疗效评价标准之一，与患者疾病复发、预后分层显著相关[1,在实体瘤中，MRD通常指分子残留病灶，即通过循环肿瘤DNA(circulatingtumorDNA,ctDNA)等肿瘤来源的分子异常，发现影像学(包括正电子发射计进展可能(2A类)。区分I~IV期(可切除肝转移)结直肠癌患者术后复发风险[5-7]。2022年《新盖激素受体阳性、HER2阳性、三阴性等乳腺癌各个亚型[18-22]的研究一致策中的应用价值[22]。此外，MRD检测在肝癌[23-25]、胰腺癌[26-28]、食管癌[29]、胃~100%,阴性预测值范围为80%~97%,在临床应用于预后分层以及治疗决策时，应结合传统临床病理因素等综合判断[31-32]。具有预后分层作用，临床价值较明确(2A类);在胰腺癌、肝癌、食管癌、胃结直肠癌[5-7]、肺癌[9-15]、乳腺癌[17-22]等患者群体中，检测术药物的敏感性，中位无进展生存时间为18.4个月[16]。此外，其他类型的晚-37]。目前，基于ctDNA的MRD检测主要关注单核苷酸变异(singlenucleo上比单独使用任一指标更具优势[38]。GuardantRevealTM在检测ctDNA突变MRD检测[40]。尽管以上方法显示了多组学整合在提高MRD检测性能方面的潜挑战。因此，当前实体瘤MRD的检测内容主要聚焦于ctDNA突变(表2)。表2实体瘤分子残留病灶检测方法及策略多重PCR和NGS多重PCR和NGS多重PCR和NGS多重PCR和NGS是，324基因panel否是，1021基因panel是，1021基因panel是，139基因panel是，769基因panel否突变(含拷贝数变异)法(2A类)。[42],这可能影响MRD检测的灵敏度[33];同时，高深度测序数据量大、成推荐意见6:实体瘤MRD检测按照是否进行个性化探针设计分为群体定制和但每位患者可用的追踪突变数量相对少；个性化定制每位患者追踪的突变数量相对多，具有更高灵敏度。未来的临床实践中，可综合评估后选择群体定制、个性化定制或二者结合的方式(2B类)。和tumor-agnostic/naive分析。Tumor-informed分析通常参考患者原发或转移灶肿瘤组织中检测到的突变信息(肿瘤组织基线突变检测),在肿瘤组织不RD分析[15]。群体定制和个性化定制都可以采用tumor-informed分析策略 d分析和tumor-agnostic/naive分析(n=151)进一步证实了这一点[13]。度，优先考虑采用tumor-informedvigor010中[44],对基于WES个性化定制的SignateraTM和基于大panel个选择(2B类)。=162)能更精准地预测复发风险(风险比分别为5.31和16.4)[13]。针对非的时间窗通常为根治性治疗后4个月内[12,14],而对于根治性放化疗后进行行MRD检测[14]。在结直肠癌领域，研究表明术后4周内游离DNA(cell-fr大[48]。因此，建议对术后4周内MRD检测结果为阴性的患瘤类型和临床需求灵活调整。另外，多项针对肺癌[9-15]、肠癌[5-8]、cfDNA输入量(包含来自肿瘤细胞的ctDNA以及来自正常细胞的cfDNA)、测序因此，群体定制panel测序深度一般在30000×以上[52]。个性化定制panel追踪突变数量超过50个之后很难进一步提升分析灵敏度[52]。因此在设计检含有2条源自肿瘤的DNA分子[9,54]。在无影像学可见肿瘤的状态下，患者限20mL计算，10mL血浆理论上含有10000~30000个单倍体基因组当量(human01%~0.1%范围内[6,9]。这些患者MRD检出时间较临床复发提前264d,而平取、文库制备、上机测序)和“干实验”(即生物信息学分析流程);分析后的的准确性，从而提供可靠、具有临床指导意义的MRD检测推荐意见12:MRD检测的质控需包含NGS检测常规质控内容，质控中需重推荐意见13:实体瘤MRD检测报告应包含以下内容：(1)受检者的基本信息。(2)样本信息。(3)实验室信息。(4)检测内容：包括检测范围、检测的患者，应尽可能综合展示历次检测结果便于临床参考。(6)质控结果：样本质量、核酸质量、文库质量、测序质量、测序深度等(2B类)。实体瘤MRD的预后分层价值已经有较为充分的证据，临床研究将进一步明确实体瘤MRD检测的临床价值[30-31]。对于基于ctDNAment:roleofminimalresidualdiseaseinmultiplemyeloma[J].Blood,2015,125(20):3059-3068.DOI:10.1182/blood-2014-11-568907.[2]SchuurhuisGJ,HeuserM,FreemanS,etal.MinimaNetMRDWorkingParty[J].Blood,2018,131(12):1275-1291.DOI:10.1182/blood-2017-09-801498.asticleukemia:aMeta-analysis[J].JAMADOI:10.1001/jamaoncol.2017.0580.ngGroupconsensus 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