ALK阳性NSCLC一线治疗选择-跨越EGFR的靶向时代

ALK阳性NSCLC一线治疗选择

——跨越EGFR的靶向时代内容驱动基因指导下的靶向治疗的历程EML-ALK+的NSCLC一线治疗ALK之外总结及意义西方非选择人群东方非选择人群亚裔腺癌、非吸烟EGFRM+IDEALBR21TORCHIDEAL中国注册临床EAPIPASSNEJ002,WJTOG3405EGFR-TKIs的早期研发的曲折过程PFSOS2.28.53.3105.718.810.830.5EGFR研发“探路”模式引发的思考？ALK之前肺癌靶向药物研发模式的局限性目标获益人群靶向人群的反复探索与确定？非靶向人群的是否可接受治疗？分子诊断分子诊断标准方法的最优选择（直接测序orARMS）治疗策略治疗前，不强制检测基因变异治疗线数的争论进入市场时间药物进入临床时间冗长ALK阳性NSCLC与克唑替尼通用名：克唑替尼商品名:XALKORITM赛可瑞作用机制：竞争ATP酶抑制剂主要靶点:ALK,c-Met,ROS，NTRK1ChinaLabel:克唑替尼胶囊用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。发现先导化合物发现EML4-ALK融合基因开始临床试验首次发现ALK+肿瘤临床缓解ALK+队列研究在NEJM发表开始III期肺癌试验200720052006200820092010从发现ELM4-ALK到FDA批准:只用了4年！2013PROFILE1007在NEJM发表

将EML4-ALK转染NIH3T3成纤维细胞并种植于裸鼠的皮下后，可使其具有致瘤性

使用表面活性蛋白C基因的启动子使肺上皮祖细胞特异性表达EML4-ALK100%EML4-ALK转基因小鼠发生肺腺癌并经IHC确认为ALK+。未发现其他类型的原发肿瘤

将EML4-ALK/3T3细胞通过静脉注射入新生裸鼠后，所有的裸鼠均发生肺癌。10只裸鼠均接受ALK靶向的TKI治疗，其中10只裸鼠均获得治愈2007年首次在NSCLC中发现

EML4-ALK易位奠定分子分型基础EML4-ALK做为肺癌驱动基因的

首次发现及重要依据XALKORI与EML4-ALKFISH检测

试剂盒同时在美国获得批准2011.08.26在美国获得批准上市适应症为用于治疗间变淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌成为全球第一个也是唯一一个被FDA批准用于治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌的药物VysisALKBreakApartFISH（荧光原位杂交）探针试剂盒，用以发现ALK融合基因。XALKORI®与雅培分子诊断的ALKFISH试剂盒同时获批这标志着辉瑞的肿瘤药物或肿瘤治疗方案首次与诊断检测方案一起进行开发和获批ALK+的NSCLC一线治疗

克唑替尼临床研究数据汇总（2014年ASCO前），

缺乏一线治疗的头对头比较有效性参数PROFILE1001(N=149)PROFILE1005(N=261)PROFILE1007(N=350)ORR(%)60.8%59.8%65.0%中位PFS(月)9.78.17.7中位OS(月)29.6未达到20.3(未成熟)克唑替尼在ALK阳性晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗中与化疗对比PROFILE1014

MokT,KimD-W,WuY-L,etal.First-linecrizotinibversuspemetrexed−cisplatinorpemetrexed−carboplatininpatientswithadvancedALK-positivenon-squamousnon-smallcelllungcancer:Resultsofa

phaseIIIstudy(PROFILE1014).Posterpresentedatthe50thAnnualASCOMeeting,

Chicago,IL,USA,May30−June3,2014(Abstract8002)

研究设计主要入选标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移非鳞NSCLC无既往治疗的晚期患者ECOGPS0−2病灶可测量经治稳定的脑转移患者可入组N=343克唑替尼

250mgBIDPO,

连续用药(N=172)培美曲塞

500mg/m2

+

顺铂75mg/m2

或卡铂AUC5–6q3周方案治疗≤6个周期

(N=171)PROFILE1014:NCT01154140研究终点主要终点PFS(RECISTv1.1,独立放射学评审)次要终点ORROS安全性

患者生活质量报告(EORTCQLQ-C30,LC13)随机分组

疾病进展后交叉至克唑替尼组c

aFISH法测定ALK状态

b分层因素:ECOGPS(0/1vs.2),亚洲人vs.非亚洲人,脑转移

c独立放射学评审评估bJanuary2011toJuly2013临床基线特征

(全体分析人群)特征克唑替尼

(N=172)化疗

(N=171)年龄,岁中位(范围)52(22–76)54(19–78)性别,n(%)男68(40)63(37)种族,n(%)高加索人亚洲人其他91(53)77(45)4(2)85(50)80(47)6(4)吸烟,n(%)无吸烟史既往吸烟目前吸烟106(62)56(33)10(6)112(65)54(32)5(3)组织学,n(%)腺癌大细胞癌腺鳞癌其他158(92)3(2)5(3)6(3)159(93)8(5)1(1)3(2)ECOGPS,an(%)0/12161(94)10(6)163(95)8(5)距离首次诊断的时间,月中位

(范围）1.2(0.0–114.0)1.2(0.0–93.6)脑转移,n(%)存在45(26)47(27)aAtscreening;datafor1patientmissingforcrizotinibMokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)独立影像学评估的PFS(全体分析人群)a1-sidedstratifiedlog-ranktest

克唑替尼(N=172)化疗(N=171)事件,n(%)100(58)137(80)中位,月10.97.0风险比率(95%CI)0.45(0.35−0.60)Pa<0.0001PFSprobability(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 35时间(月) 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0风险人数克唑替尼

化疗MokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)亚组 na

HR(95%CI)患者总体3430.45(0.35–0.60)年龄≥65岁550.37(0.17–0.77)年龄

<65岁2880.51(0.38–0.68)男性1310.54(0.36–0.82)女性2120.45(0.32–0.63)非亚洲人1860.53(0.36–0.76)亚洲人1570.44(0.30–0.65)吸烟或戒烟1250.64(0.42–0.97)无吸烟史2180.41(0.29–0.58)诊断>1年350.14(0.04–0.51)诊断

1年3080.52(0.40–0.68)ECOGPS2180.19(0.05–0.76)ECOGPS0/13240.47(0.36–0.62)腺癌3220.49(0.37–0.64)非腺癌210.37(0.12–1.10)转移性疾病3360.48(0.37–0.63)局部晚期70.54(0.07–3.91)脑转移920.57(0.35–0.93)无脑转移2510.46(0.34–0.63)PFS亚组分析(全体分析人群)0 1 2HR支持化疗支持克唑替尼aDatamissingforECOGPS(n=1)MokT,etal.ASCO2014(Abstract8002)独立影像学评估的ORR

克唑替尼

(N=172)化疗a

(N=171)ORR,%(n)74(128)45(77) ORR95%置信区间CI67–8137–53治疗差异,%

95%Cib29

20−39 Pb

<0.0001到达缓解的中位时间,c

周

6.112.1

数值范围2.7−41.45.1−36.7缓解持续中位时间,c,d

周49.022.9 95%CIe35.1−60.018.0−25.1ORR(95%exactCI;%)克唑替尼化疗A交叉至克唑替尼组之前

bPearsonχ2testC客观缓解的患者

dKaplan−MeiermethodeBrookmeyer−CrowleymethodMokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)靶病灶相对于基线的最佳百分比变化

(克唑替尼组全体分析人群)a不包括早期死亡，缓解不能确认，或病灶不可测量的患者b按照RECISTv1.1,当淋巴结计为靶病灶时，完全缓解可以表现为相对基线变化小于100%100806040200–20–40–60–80–100Changefrombaseline(%)克唑替尼

(n=152)a最佳总体缓解评估(RECISTv1.1)MokT,etal.Poster

presentedatASCO2014(Abstract8002)疾病进展完全缓解部分缓解病情稳定OS分析两个治疗组的总生存期的中位随访时间都接近17个月68%的患者仍处于随访中,没有一组达到中位总生存期克唑替尼组的OS数值增加

(HR:0.82;95%CI:0.54–1.26;P=0.180)1年生存期率克唑替尼:84%(95%CI:77–89)化疗:79%(95%CI:71–84)这些分析并没有校正化疗组交叉至克唑替尼组，或是在随访中接受其他的全身治疗所带来的潜在混杂效应120/171例化疗组患者(70%)后续接受了克唑替尼治疗MokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)≥25%患者存在的组间差异a≥5%的任何原因

引起的不良反应克唑替尼

(n=171),n(%)化疗

(n=169),n(%)b不良反应任何分级¾级任何分级¾级克唑替尼组频率更高

(绝对差异≥5%)

视觉障碍c122(71)1(1)24(14)0

腹泻105(61)4(2)29(17)1(1)

水肿c83(49)1(1)22(13)1(1)

呕吐78(46)3(2)68(40)6(4)

便秘74(43)3(2)53(31)0

肝酶升高c61(36)24(14)22(13)4(2)

上呼吸道感染c55(32)021(12)1(1)

腹痛c45(26)020(12)0

味觉障碍45(26)011(7)0化疗组频率更高

(绝对差异≥5%)

恶心95(56)2(1)103(61)3(2)

食欲下降51(30)4(2)59(35)1(1)

疲劳49(29)5(3)65(38)4(2)

中性粒细胞下降c36(21)19(11)51(30)26(15)

乏力22(13)042(25)2(1)

贫血c15(9)054(32)15(9)a未校正组间治疗时间差异

b交叉至克唑替尼治疗前C包含具有相似临床症状的不良反应术语集合MokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)四大临床研究：克唑替尼疗效可重复，

一线治疗数据达到最佳有效性参数PROFILE1001(N=149)PROFILE1005(N=261)PROFILE1007(N=350)ORR(%)60.8%59.8%65.0%中位PFS(月)9.78.17.7中位OS(月)29.6未达到20.3(未成熟)PROFILE1014(N=343)74%10.9未达到各大指南推荐晚期ALK阳性NSCLC

一线使用克唑替尼First-linetreatment:PatientswithNSCLCharboringanALKrearrangementshouldbeconsideredforcrizotinib,adualALKandMETTKI,duringthecourseoftheirdisease各大指南推荐晚期ALK阳性NSCLC一线使用克唑替尼各大指南推荐晚期ALK阳性NSCLC

一线处方赛可瑞各大指南推荐晚期ALK阳性NSCLC

一线使用克唑替尼ALK之外

WhatisALKoma?tumorscarryingabnormalALKasanessentialgrowthdriverbecollectivelytermed“ALKoma.”ALKomaKeioMedicalSciencePrizeAwardeesHiroyukiMano真野广之ALCLALK+NSCLCALK+DLBCLIMTCRC?BC?NeuroblastomaCasereport.EpidemiologicaldataCasereport.2007PhaseIIIWithindicationNBM2008PhaseICasereport.IMT2000PhaseICasereport.ALCL1989PhaseICasereportRMS:rhabdomyosarcomaRMC:renalmedullarycarcinomaATC:anaplasticth