妊娠期的抗栓治疗

妊娠期

的

抗

栓

治

疗

血

液

高

凝

：

凝血

因

子

水

平

↑

：

↑

Fbg

、

V

、

IX

、

X

和

VII

抗凝活

性

↓

：

↓

PS

，

↑

APC

抵抗

纤溶活性

↓

：

↑

PAI1

和

PAI2

，

↓

tPA

=

凝血酶

生

成

↑

+

血凝块

溶

解

↓Consultative

Hemost

and

Thromb

（

2012,

3

th

Ed.):P627J

Cardiothoracic

Vas

Anes

,

2013,

27(24S):ppS44

–

S48J

Thromb

Haemost

,

2011,

9:

1441–51

妊娠期的止凝血变化

血

液

瘀

滞

：

髂静脉受压

–

右髂动脉骑跨

左

髂静

脉

–

妊娠子宫

激素介导的静脉扩张

活动减少（制动）

出

血

风

险

也

增

加

血管损伤

–

分娩时血管受

压

–

辅助或手术分

娩

血容量增加

–

妊晚期血容量

↑

40%

，子宫血流量

↑

15

倍

–

血管受损或存

在

其它

出

血

风险

时

易

发生

大

出

血

流行病学围产期

VTE

：妊娠患者较非妊娠患者

VTE

风险增加

4~10

倍，发生率

0.6~1.8/1000

，约占孕产妇死亡患者

1/10

。

–

DVT

：占所有

VTE

的

75~80%

，产前和产后

DVT

分别占

85%

和

15%

。产前

DVT

以左下肢为主，产后

DVT

则双

下肢发生率类似，双下肢同时有

DVT

者约占

5%

。

–

PE

：占所有

VTE

的

20~25%

，其中产前和产后

4~6

周大

约各占

50%

。APS

和

HIT

亦可发生动脉血栓事件。

J

Matern

Fetal

Neonatal

Med

,

2015;

28(3):

245–253;

Curr

Opin

Obstet

Gynecol

2014,

26:469–475

Hematology

2009,

277-285;

Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

,

3

nd

ed,

2013,

P627-64121.36%22.69%55.95%3rd

trimester73.02%21.89%5.09%左下肢右下肢双下肢妊娠期

3

个

阶段的

VTE

占比

1st

trimester

2nd

trimester下肢

DVT

的分布J

Matern

Fetal

Neonatal

Med,

2015;

28(3):

245–253孕产妇死亡原因：血栓和出血占比Lancet

Glob

Health

2014;

2:

e323–33

易栓因素除妊娠期自身高凝状态外，

>50%

妊娠期VTE

患者存在

其它易栓因素

：

–

遗传性

：

APC-R

、

PGM

20210

、

ATIII

、

PC

、

PS

缺乏、

HHCY

（

MTHFR

多态性）。

–

获得性

：

APS

、

HHCY

、

MPD

、

PNH

、

HIT

、

肥胖、制动等。

J

Matern

Fetal

Neonatal

Med

,

2015;

28(3):

245–253

Hematology

2009,

277-285

Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

,

2

nd

ed,

P593-609

Curr

Opin

Obstet

Gynecol

2014,

26:469–475无

VTE

家族史的易栓症女性发生

首次妊娠相关性

VTE

风险Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

(3

nd

ed),

2013,

P627-641易栓症与流产易栓症FV

LeidenPGM

20210AT-III

缺乏PC

缺乏PS

缺乏HHCY复合易栓症APS流产发生率

8~30%

4~13%

0~2%

6%

5~8%

17~27%

8~25%

20%

对照组

1~10%

1~2%0~1.4%0~2.5%0~0.2%

5~16%

1~5%

5%流产风险

(

OR)

2~5

2~9

2~5

2~3

3~40

3~7

5~14

3~5Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

(2

nd

ed),

2007,

P593-609妊娠期

VTE

的诊断

妊娠期

VTE

的诊断妊娠期

VTE

诊断易被延误：

妊娠本身可出现下肢水肿、气短、心慌等非特异性症状。首先应保持警惕性，对可疑患

者及

时进

行相关检查。Hematology

2009,

277-285;

J

Obstet

Gynaecol

Can

2014;36(6):527–553Thromb

Haemost

2015;

113:

1184–1192;

B

lood

advances.2018,

2(22):

3317-3359

妊娠期

DVT

的临床预测评分

:

LEFtLEFt

:

①

“

L

”:

symptoms

in

the

L

eft

leg;

②

“

E

”:

(

E

dema)calf

circumference

difference

of

2

cm

;

③

“

Ft

”:

F

irstt

rimester

presentation.

妊娠期

PE

：

目前尚无临床预测的模型。

Haematologica

2013;

98:

545–548

Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

(3

nd

ed),

2013,

P627-641

实验室检查DVT

：首选静脉压闭超声（

CUS

）。大约

80-85%DVT

发生在左下肢，以髂股静脉

DVT

最常见。

PE

：首选

V/Q

显像，或进行适当保护下的螺旋CT

。约

50%

的

PE

患者通过

CUS

检查可发现下肢

DVT

。

D-Dimer

：其临床意义低于未怀孕患者。如果用高度敏感的方法检测

D-Dimer

，只有少数无

VTE

的妊娠女性正常。

易栓因素的筛查Haematologica

2013;

98:

545–548Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

(3

nd

ed),

2013,

P627-641妊娠期

DVT

的诊断流程Thromb

Haemost

2015;

113:

1184–1192妊娠期

PE

的诊断流程Thromb

Haemost

2015;

113:

1184–1192

关于易栓因素的筛查获得性易栓因素

：

–

对每例

VTE

患者均应排查获得性易栓因素（如

APS

等），有助于指导

VTE

的预防和治疗。遗传性易栓因素

：

–

筛查对象：①年轻发病（

<50

岁）；②有

VTE

家族史；

③反复血栓形成；④少见部位

VTE

（门静脉、脑静脉

窦）；⑤妊娠期间或服用避孕药

/

激素替代治疗期间发

生

VTE

；⑥严重易栓症患者的无症状亲属。

N

Engl

J

Med

2017;377:1177-87

Expert

Rev.

Hematol.

2014;

7(6):

757–765

临床标准①

血栓形成

≥

1

次

客

观

证

实

的

动

脉

、

静

脉

或

小血管

血

栓

形

成

。

或②

病态妊娠

不能解释的妊娠

≥

10

周胎死宫内

连续

≥

3

次、妊娠

<10

周的自发性

流产

≥

1

次、妊娠

≤

34

周的早产

①②③

APS

的诊断2006

年修订的悉尼标准

：符合至少

1

项临床标准和

1

项实验室标准可确诊

APS

。

实验室标准APLA

阳性

：需间隔

>12

周，≥

2

次

测

定

。

LA:

ISTH

指南

ACA:

中

-

高滴度阳性（

ELISA

法

检测

IgG

和

/

或

IgM

型抗体

≥40U

）

抗

β2

-GPI:

ELISA

法检测

IgG

和

/

或

IgM

型抗体滴度

>

第

99

百分位

J

Thromb

Haemost.

2006;4(2):295-306APS

的常见临床表现Arthritis

Rheum,

2002,

46:1019–27（血栓相关性事件

>73.8%

）妊娠期

VTE

的预防和治疗妊娠期

VTE

的预防

产前产后一级预防

：

单一突变、无

VTE

家族史

AT/PC/PS

缺乏伴家族

VTE

史、

FVL/FII

纯合子或联合突变二级预防

：

单一诱因的

VTE

病史

雌激素

相

关

，

或

无诱因的

VTE

病史

VTE

病史

+

易栓症•

临床观

察•

预防量

LMWH•

临床观

察•

预防量

LMWH•

未长期口服

华

法

林

：

预

防量或中等量

LMWH•

长期口服华

法

林

：

调

整

剂量

LMWH

观察或

预

防

LMWH

×

6

周

同上

同上

同上

LMWH

×

2

周后恢复长期华

法

林Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

(2

nd

ed),

2007,

P593-609;

Hematology

2009,

277-285;

妊娠期

VTE

的治疗1.

一旦诊断急性

VTE

，孕妇应在最初

2

周内住院或在

门诊密切随访。2.

妊娠期：

推荐

LMWH

>UFH

。

–

急性期

VTE

，治疗量抗凝至少

3

月；抗凝

3

月后在剩余妊

娠期间及产后至少

6

周，抗凝强度也可适当降低剂量。

–

华法林易透过胎盘，禁用于妊娠期（尤其妊娠

4~6

周

后）。如果怀孕前正服用华法林，一旦怀孕需立即停

药，改用

UFH

/LMWH

。Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

(3

nd

ed),

2013,

P627-641;

Curr

Opin

Obstet

Gynecol

2014,

26:469–475

；J

Obstet

Gynaecol

Can,

2014;36(6):527–553;

B

lood

advances.2018,

2(22):

3317-33593.

围产期：

对治疗量抗凝的产妇，建议择期分娩。–

产前

24h

停

LMWH

，或

产前

12h

停

UFH

，给予下肢PCD

。–

产后

12~24h

：恢复

LMWH/UFH

抗凝。4.

哺乳期：

产后

2

周后可重叠华法林

3~5d

，

INR

至

2~2.5

后单用华法林。或可继续使用

LMWH

。5.

抗凝时间：

应贯穿整个妊娠期和产后

6

周，总的抗凝时间至少

3

个月。Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

(3

nd

ed),

2013,

P627-641;

Curr

Opin

Obstet

Gynecol

2014,

26:469–475J

Obstet

Gynaecol

Can

2014;36(6):527–553;

Blood

advances.2018,

2(22):

3317-3359

LMWH

用法及注意事项治疗量

LMWH

：①抗

FXa

活性

100U/kg

、

Q12h

；或②抗

FXa

活性

175~200U/kg

、

QD

。随孕妇体重增加，

是否需要调整

LMWH

剂量

？尚缺乏较强证据，

3

种选择均可：①不调整，继续初始剂量。②按体重变化进行调整。③按抗

-

FXa

活性的峰值调整（每日

2

次用法：峰值

0.6-1.0

U/mL

）。初次应用肝素者：

监测基线和用药

1

周时的血小板计数，但妊娠女性发生

HIT

者十分罕见。有先兆流产

者

禁

用

肝

素

。

Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

(3

nd

ed),

2013,

P627-641

J

Obstet

Gynaecol

Can,

2014;36(6):527–553

其它注

意

事

项对急性

PE

伴低血压、危及生命者，建议在抗凝基础上给予溶栓治疗。对接受辅助生殖治疗后出现严重卵巢过度刺激综合征的妇女，建议预防性抗凝

3

月以预防

VTE

。对先兆子痫高危者，建议从妊中期开始给予小剂量阿司匹林。对人工瓣膜患者，也建议加用小剂量阿司匹林。新型直接口服抗凝药（

DOAC

）禁用于妊娠期和哺乳期。

ASH

指南：

B

lood

advances.2018,

2(22):

3317-3359

CHEST

2012;

141(2)(Suppl):e691S–e736SAPS

妊娠患者的治疗建议高危

aPL:

LA

阳性，

LA

、

ACL

和

β

2-GPI

中

2~3

个阳性，或持续高滴度

aPL

阳性LDA:

小剂量

Aspirin

(75~100mg/d

；

肝素

：

UFH/LMWH

；

HCQ

：羟氯喹5/D

：指证据强度

5/

推荐级别

D

Autoimmun

Rev.

2014;13(6):685–96

；

Clin

Exp

Med,

2017,

17:257–267;

Ann

Rheum

Dis

2019;0:1–9;

Thromb

Res,

2017,

151(Suppl.

1):

S43–S47

；

Expert

Rev

Clin

Immunol,

2016,

12(9):

927–935

高危

aPL

(+)

APS

无血栓形成

或不良妊娠史

有血栓形成史

有不良妊娠史反复不良妊娠史LDA

(5/D)LDA

+

治疗量肝素

(4/C)LDA

+

预防量肝素

(2b/B)

LDA+

治疗量肝素

(5/D)

±

/

HCQ

(4/D)

/

前

3

月

LD

激素

(4/D)

/

IVIG

(5/D)

经过适当治疗，可使约

70%

的

APS

女性患者成功妊

娠

。那么，对非

APS

及遗传性易栓症、多次妊娠失败

的

患

者

，

抗

栓

治

疗

是

否

同

样

获

益

？Thromb

Res,

2017,

151(Suppl.

1):

S43–S47

；

Expert

Rev

Clin

Immunol,

2016,

12(9):

927–935Consultative

Hemostasis

and

Thrombosis

(3

nd

ed),

2013,

P627-641

结果显示

：

低

分

子

肝

素

和

阿

司

匹

林

并

不

能

减

少

反

复流产的患者

比

例

。

指南建议：

对非

APS

或遗传性易栓症、

≥

2

次流产史的女性，不要进行抗栓预防。

N

Engl

J

Med

362:1586-1596,

2010

Blood

115:4162–4167,

2010

Chest,

2012;

141(2

Suppl):691S–736SAspirin

和

LMWH

预防不明原因的反复流产副作用预防量LMWH(n=1883)的风险(95%CI)(%)治疗量LMWH(n=174)的风险(95%CI)(%)临床明显出血1.6（1.2~2.3）1.7（0.6~4.9）产前