PD-1抑制剂治疗胃癌耐药机制的研究进展2025

PD-1抑制剂治疗胃癌耐药机制的研究进展2025据研究数据报道，胃癌(gastriccancer,GC)在全球恶性肿瘤发病率居第5位，死亡率居第5位[1]。由于早期GC通常无明显症状，大多数患deathprotein-1,PD-1)抑制剂，在一定程度上改变了GC患者的治疗前景。然而，仅有少数GC患者对PD-1抑制剂治疗有持久的应答，当肿瘤细胞发生微卫星高度不稳定(microsatelliteinst肿瘤突变负荷增加，导致浸润淋巴细胞升高，肿瘤微环境中PD-1表达上调，有助于PD-1抑制剂发挥治疗效果。有研究表明，免疫治疗的失败主本文重点从肿瘤的分子机制和微生物及代谢组学方面总结了GC对PD-101主要信号通路异常激活干扰素-y(interferongamma-殖作用，在调控先天性和适应性免疫反应中内分子网络发挥其生物学效应，其信号转导主要通过JAK/STATPD-1表达的临床GC样本与基质中的CD8+T细胞以及IFN-y表达呈显丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated子发送上游信号，在细胞增殖、分化、存活组织，circMAPK1通过编码蛋白MAPK1-109aa抑制GC细胞的生长和浸润。该蛋白作为一种有效的肿瘤抑制因子，与MEK1竞争性结合以阻此外，与典型的B7-H1阻断抗体相比，由于B7-H1肿瘤反应性CD8+T细胞通过p38MAPK通路被消除，导致p38MAPK的B7-H1抗体的抗p38MAPK的激活增加并诱导T细胞凋亡，从而降低免疫治疗效果[9]。但MAPK通路异常是如何导致PD-1治疗耐药仍需进一步探索。越来越多的证据表明，异常的Wnt/β-catenin信号转导与不同类型的恶性肿瘤相关，如结直肠癌和乳腺癌，有研究发现，Wnt/β-catenin通路的失调与GC的进展密切相关[10]。与正常组织相比，激活了Wnt/β-catenin信号通路的组织在非T细胞炎症型肿瘤中表现出T细胞相关炎症基因的显著下调，这可能导致肿瘤免疫逃逸并影响PD-1抑制剂的疗效CD8+T细胞浸润的显著丢失有关，抑制该通路可显著抑制GC细胞的迁移和侵袭能力。此外，Wnt/β-catenin信号下调可能增强GC细胞通过调控胃肠道肿瘤(尤其是GC)中的经典Wnt/β-catenin信号通路，抑制PD-L1的表达[13]。理论上讲，GC细胞通过异常激活的W-catenin通路增加PD-L1的表达可能提高其疗效，但目前尚缺乏相关研02免疫编辑抗原的缺失或突变与肿瘤抗原呈递缺陷肿瘤表面(或内部)的免疫编辑抗原(如PD-L1)对于免疫细胞(尤其是T细胞)识别和激活肿瘤至关重要，这些抗原的缺失或突变可能会影响需要特定抗原靶点的免疫疗法效果。有研究表获得突变并产生新抗原，这可能会影响患者对PD-1抑制剂的反应。细胞毒性化疗诱导的亚克隆新抗原已被证实能够增加肿瘤突变负荷(tumormutationburden,TMB),并在一些对治疗反应不佳的患者中富集。这表明新抗原的缺失或变异可能会影响免疫监测和PD-1抑制剂的疗效，此外，TMB可以通过促进高免疫原性抗原载量来影响肿瘤对PD-1抑制剂的反应[14]。Kwon等[15]的研究表明，约20%的GC患者存在MSI和TMB增加，并且这种变化与PD-1抗体治疗的临床益处相关。上述研究结果表明，肿瘤相关新抗原的突变或缺失使其对抗PD-1治疗产生耐药，但一些标志物可能无法充分预测GC中的抗PD-1治疗的耐药，相关机制histocompatibilitycomplex,MHC)肽复合物的形式加工和呈递在细胞表面，最后被T淋巴细胞识别的过程。为了触发有效的抗肿瘤反应，不仅需要树突状细胞摄取癌细胞表面的抗原，并通过细胞，且必须准确识别带有抗原的肿瘤，从而被T细胞杀死。在这两个步骤中，肿瘤可以通过利用各种逃逸机制来逃避免疫递的缺失，MHC-I的缺失会抑制T细胞活化，趋化因子水平降低会诱导非炎性肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME),从而导致PD-1抑制性受体LAG3与CD4+T细胞竞争抗原呈递，或者FCRL6与MHC-适应证，并增强抗PD-1治疗耐药性[18]。03免疫抑制细胞TME中常见的免疫抑制细胞，如调节性T细胞(regulatoryTcells,Tregs)、髓源性抑制细胞(myeloid-derivedsuppre细胞和其他免疫抑制细胞，可能通过多种直接或间接机制影响PD-1抑制剂。这些包括影响与PD-1抑制剂相关的分子的表达、减少浸润T细胞的Tregs是T细胞的免疫抑制亚群，研究发现，TME中的Tregs上调了免疫检查点/共抑制受体的表达水平，如PD-1可以阻断T细胞活化，增强Treg浸润、较快的疾病进展以及较低的生存率。这些肿瘤相关的Treg发挥显著的免疫抑制特性并抑制CD8+T细胞免疫功能，包括在体外产生颗粒酶B和CD8+T细胞增殖。其通过IL-10分泌和细胞接触机制促进GC细胞生长和发育，这在一定程度上可能会降低PD-1抑制剂的治疗效果CD8+T细胞对靶细胞具有直接的细胞毒作用，在抗肿瘤治疗中起着至关重要的作用。有研究表明，ARID1A突变与CD8+T细胞浸润水平升高和从而使GC患者对抗PD-1治疗更敏感[22]。CD39是T细胞功能的关键调节因子，过度表达的CD39导致CD8+T细胞耗竭和GC细胞对抗PD-1治疗产生耐药性，从而导致免疫抑制性TME[23]。IL-4诱导巨噬细胞肿瘤中髓源性细胞的抑制活性密切相关。选择性这显示了不同MDSC亚型在肿瘤免疫抑制作用方面的差异以MDSC增强PD-1抑制剂疗效，凸显出MDSC在PD-1抑制剂耐药中的作用。越来越多的证据表明，呈现出MDS在癌症进展过程中充当重要的调节因子。这在很大程度上限制了PD-1抑制剂在多种恶性肿瘤(包括GC)中的治疗效果。有研究表明，TAMs在临床前GC模型中呈现出促进肿瘤免疫逃逸并阻碍抗PD-1治疗的作用影响T细胞抗肿瘤免疫反应，导致GC患者预后不良和免疫逃避，从而导PD-1抑制剂治疗的耐药性之间的相关性。目前，靶向这些免疫抑制细胞是临床研究的重点，也被当作是克服PD-1抑制剂耐药性的一种有前途的作为肿瘤基质的关键组分，癌症相关成纤维细胞(cancer-associatedfibroblasts,CAF)分泌多种生长因子和细胞因子，这些因子在促进肿瘤耗竭导致CD8+T细胞浸润升高和巨噬细胞浓度降低，从而增强抗PD-1survival,OS)、无进展生存期(progression-无复发生存期方面产生较差的预后。低CAFs浸润的胞和巨噬细胞相互作用，这进一步证实CAFs可能通过调节T细胞功能障碍和M2型巨噬细胞极化，促进PD-1抑制剂耐药[31]。04微生物群和代谢的研究表明，在215例接受抗PD-1治疗的患者中，49例具有幽门螺杆 个月，HR=1.54,P=0.02)显著缩短。上述结果表明，幽门螺杆菌感染与GC患者在接受PD-1抑制剂治疗时较短的PFS和OS相关，可能导致的患者和阴性患者相比较有更短的PFS和OS,这表明幽门螺杆菌感染可抑制剂治疗的患者的生存时间。近期研究表明的证据表明肠道菌群通过代谢物等途径影响抗肿瘤免疫反应及PD-1抑制微生物群在GC患者的PD-1抑制剂耐药中发挥重要作用。谢与GC的发生、发展、侵袭、转移、耐药和不良药性相关[35]。在GC等恶性肿瘤中，代谢应激而诱导PD-L1表达以及产生缺氧TME。癌细胞中葡萄糖代谢失调限制了抗肿瘤免疫，这是对PD-1抑制剂耐药的关键机制，越来越多的研究发现05结语与展望PD-1抑制剂在肿瘤免疫治疗中发挥着重要作用，为许多晚期恶性肿瘤患者未能获得令人满意的临床效果。目前，PD未完全阐明，这在很大程度上限制了其治疗潜力。虽然PD-1抑制剂在某些肿瘤中表现出尚佳的疗效，并为其广泛应用开辟了道路，但PD-1