2025年大学《生物科学》专业题库- 遗传疾病的治疗研究

2025年大学《生物科学》专业题库——遗传疾病的治疗研究考试时间：______分钟总分：______分姓名：______一、名词解释（每题3分，共15分）1.基因治疗2.CRISPR-Cas9系统3.酶替代疗法4.基因递送载体5.脱靶效应二、简答题（每题5分，共25分）1.简述单基因遗传病的常见遗传模式及其特点。2.简述病毒载体（以腺病毒为例）作为基因递送载体的基本过程及其主要优点。3.简述基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）的核心原理及其在治疗遗传病中的潜在优势。4.简述反义寡核苷酸（ASO）疗法的作用机制及其在治疗某些遗传病中的应用。5.提出目前基因治疗面临的主要挑战之一，并简述应对该挑战的潜在策略。三、论述题（每题15分，共30分）1.比较干细胞治疗和传统药物治疗在治疗遗传性疾病方面的原理、应用范围、优势与局限性。2.以一种具体的遗传病（如囊性纤维化或镰状细胞贫血）为例，讨论当前可供选择或正在研究中的不同治疗方法，并分析选择或评价这些方法时需要考虑的关键因素。---试卷答案一、名词解释1.基因治疗：指将外源基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷基因的功能，从而达到治疗疾病目的的一种生物医学技术。**解析思路：*定义需包含核心要素：目的（治疗疾病）、手段（导入外源基因）、对象（靶细胞）、效果（纠正/补偿缺陷基因功能）。2.CRISPR-Cas9系统：一种源自细菌的适应性免疫系统，利用向导RNA（gRNA）引导Cas9核酸酶识别并结合特定的DNA序列，进行切割或修饰，从而实现精准基因编辑的技术体系。**解析思路：*定义需点明来源（细菌免疫系统）、组成（gRNA,Cas9）、功能（识别DNA、切割或修饰）、特点（精准）。3.酶替代疗法：针对因特定酶缺乏而导致的遗传代谢病，通过静脉输注外源性、功能正常的酶制剂，以补充体内缺失或不足的酶活性，从而改善症状的治疗方法。**解析思路：*定义需明确适用病种（酶缺乏遗传病）、手段（输注外源性酶）、目的（补充酶活性、改善症状）。4.基因递送载体：用于携带和将治疗性基因有效递送到靶细胞或组织内的媒介分子，可以是病毒载体（如腺病毒、慢病毒）或非病毒载体（如脂质体、裸DNA）。**解析思路：*定义需包含载体核心功能（携带基因、递送到靶细胞/组织）和载体类型（病毒/非病毒）。5.脱靶效应：基因编辑或递送过程中，基因编辑工具（如Cas9）错误地切割了基因组中非目标位点，或治疗性基因被递送到非预期的细胞/组织中，导致unintendedgeneticmodifications的现象。**解析思路：*定义需点明现象（错误切割非目标位点/递送到非预期部位）、后果（unintendedgeneticmodifications）、涵盖范围（基因编辑和递送过程）。二、简答题1.简述单基因遗传病的常见遗传模式及其特点。*常见遗传模式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传（显性和隐性）。*常染色体显性遗传：只需一个致病基因拷贝即可发病，通常表现为家族中多代连续遗传，但存在性状分离现象。*常染色体隐性遗传：需要两个致病基因拷贝（纯合子）才会发病，患者双亲通常为携带者且无临床症状，遗传上呈隐性隔代遗传或代代相传但发病率高。*X连锁显性遗传：致病基因位于X染色体上，女性患者多于男性，男性患者症状通常较重，男性患者的女儿一定患病，儿子一定携带。*X连锁隐性遗传：致病基因位于X染色体上，男性患者远多于女性，女性患者通常是携带者，男性患者的女儿一定为携带者，儿子一定正常。**解析思路：*首先列出三种主要模式，然后分别阐述每种模式的核心遗传特点（遗传方式、发病条件、家族遗传特征、性别差异等）。2.简述病毒载体（以腺病毒为例）作为基因递送载体的基本过程及其主要优点。*基本过程：腺病毒载体通过其天然的细胞识别能力（如通过与细胞表面的纤维蛋白结合）附着于靶细胞表面，然后通过内吞作用或膜融合等机制进入细胞内部，释放包裹的治疗性基因（通常是经过改造的病毒基因组），该基因在细胞质或细胞核中转录翻译表达外源蛋白。*主要优点：转染效率高，能有效地将基因导入多种类型的细胞，包括分裂期和非分裂期细胞；基因容量较大，可承载较大的基因片段；技术相对成熟，生产流程较标准化。**解析思路：*先描述载体进入细胞的生物学过程，再列举其技术上的主要优势（效率、容量、成熟度）。3.简述基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）的核心原理及其在治疗遗传病中的潜在优势。*核心原理：利用向导RNA（gRNA）作为分子剪刀，识别并结合目标DNA序列，引导Cas9核酸酶在该位点进行切割，产生双链断裂（DSB）。细胞自身的DNA修复机制（主要通过NHEJ或HDR）会修复该断裂，NHEJ常导致插入或删除（indels）从而可能破坏基因功能，HDR则可用于精确插入修复或修正突变。*潜在优势：精准性高，可特异性靶向几乎任何基因位点；相对容易设计和构建，成本效益较高；技术灵活，可实现多种编辑效果（敲除、插入、修正等）；可应用于多种细胞类型和组织，包括生殖细胞系，为根治遗传病提供可能。**解析思路：*先解释其分子作用机制（gRNA引导、Cas9切割、DNA修复），再阐述其作为治疗手段的吸引力（精准、易用、灵活、根治潜力）。4.简述反义寡核苷酸（ASO）疗法的作用机制及其在治疗某些遗传病中的应用。*作用机制：ASO是短的合成核酸链，能与靶信使RNA（mRNA）特异性结合。根据其与mRNA结合后产生的效果，可分为两种主要类型：①错义剪接ASO：诱导错误的RNA剪接，产生功能异常或无功能的蛋白质，用于治疗某些遗传病蛋白功能异常（如杜氏肌营养不良的某些亚型）；②剪接修正ASO：纠正异常的剪接位点，恢复正常的mRNA剪接，产生功能性蛋白质，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性病（hATTR）等。*应用：主要用于治疗由特定mRNA剪接异常引起的遗传病，如杜氏肌营养不良（DMD，部分亚型）、遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性病（hATTR）、spinalmuscularatrophy(SMA，部分类型）等。**解析思路：*先说明ASO的作用对象（mRNA）和基本原理（结合），再区分并解释两种主要类型的作用效果（错义剪接、剪接修正），最后列举其主要应用的疾病类型。5.提出目前基因治疗面临的主要挑战之一，并简述应对该挑战的潜在策略。*主要挑战：高效的、安全的、靶向性好的基因递送系统。目前载体（尤其是病毒载体）存在免疫原性、潜在毒性、递送效率有限（尤其对特定组织和器官）、靶向性不足、载体容量限制等问题。*潜在策略：①开发新型、更安全的非病毒载体，如脂质纳米颗粒（LNPs）、蛋白质载体等，以提高递送效率和生物相容性。②优化病毒载体，如使用自灭活病毒、改造病毒衣壳蛋白以增强靶向性、降低免疫原性。③利用基因编辑技术（如CRISPR）直接在体内进行基因修正或调控，避免外源基因导入。④开发更有效的细胞内靶向递送方法，如利用细胞外囊泡等天然载体。⑤精准调控递送时间窗口和剂量，减少副作用。**解析思路：*首先准确识别一个关键挑战（基因递送），并概括其主要方面（效率、安全、靶向）。然后针对每个方面提出具体的、有前景的应对策略或研究方向。三、论述题1.比较干细胞治疗和传统药物治疗在治疗遗传性疾病方面的原理、应用范围、优势与局限性。*原理：干细胞治疗旨在利用具有自我更新和多向分化潜能的干细胞，替换或修复受损的细胞和组织。对于遗传性疾病，可通过移植健康的干细胞（自体或异体）来替代携带致病基因的细胞，或利用干细胞作为“工厂”生产功能正常的细胞/酶（如利用iPSC产生健康神经元治疗SMA），或通过基因修饰干细胞后再移植，使其能分泌治疗性因子或直接纠正基因缺陷。传统药物治疗主要是针对疾病的症状或下游效应，通过口服、注射等方式给予小分子药物或酶制剂，以期补充缺失的酶活性（ERT）、抑制有害通路或改善症状，通常无法根治病因。*应用范围：干细胞治疗潜力巨大，理论上可治疗几乎所有因细胞死亡或功能障碍导致的遗传病，尤其适用于细胞替代疗法（如SMA、帕金森病）和再生医学领域。传统药物治疗的应用范围相对较窄，主要集中在有明确生化缺陷且可通过药物补充或调节的遗传病（如苯丙酮尿症、囊性纤维化CFTR蛋白功能异常的部分治疗、Gaucher病、Tay-Sachs病等的酶替代疗法）。*优势：干细胞治疗的优势在于其潜在的根治性（替换或修复受损细胞）、可针对多种细胞类型和组织、可能克服传统药物难以到达的部位或无法直接补充酶活性的限制。传统药物的优势在于技术成熟、应用广泛、成本相对较低（相比前沿疗法）、起效机制明确（针对已知靶点）。*局限性：干细胞治疗的主要局限性包括：获取和制备高质量、无免疫排斥风险的干细胞（尤其异体干细胞）的难度和成本；细胞移植后可能存在的免疫排斥或肿瘤风险；对于许多遗传病，有效的干细胞治疗策略仍在研究中；伦理问题（尤其是涉及生殖细胞系的干细胞治疗）。传统药物治疗的主要局限性是通常只能缓解症状、控制病情进展，无法治愈病因；可能存在严重的副作用；对于缺乏明确生化靶点的遗传病效果有限；部分药物（如ERT）价格昂贵。**解析思路：*从原理、应用范围、优势、局限性四个维度进行系统的对比。强调干细胞治疗的潜力（根治性、多能性）与面临的挑战（技术、安全、伦理），以及传统药物治疗的成熟性与局限性（症状控制、无法根治）。结合具体疾病例子能增强说服力。2.以一种具体的遗传病（如囊性纤维化或镰状细胞贫血）为例，讨论当前可供选择或正在研究中的不同治疗方法，并分析选择或评价这些方法时需要考虑的关键因素。*举例：囊性纤维化（CF）。CF是由CFTR基因突变导致CFTR蛋白功能缺陷，引起全身（尤其是呼吸和消化系统）分泌物异常粘稠的遗传病。*当前及研究中的治疗方法：*传统药物（症状管理和酶替代）：如使用粘液溶解剂、支气管扩张剂、抗生素、胰腺酶补充剂等缓解症状，效果有限，无法根治。*纠正CFTR功能的小分子药物（CFTRmodulators）：如Ivacaftor（Kalydeco）针对特定G551D突变，通过促进CFTR蛋白的成熟和转运来恢复其功能。多种modulators已获批用于治疗不同突变类型的CF，显著改善了患者生存率和生活质量，但价格昂贵且对某些突变无效。*基因治疗/基因编辑：正在研究中的方向。如使用病毒载体将功能性CFTR基因导入患者肺部的上皮细胞；利用CRISPR-Cas9技术直接在体内修复CFTR基因突变；或利用干细胞技术修饰后移植到肺部。*RNA疗法：如使用ASO技术修正CFTRmRNA的异常剪接，产生功能性CFTR蛋白。*选择或评价方法时需要考虑的关键因素：*针对性与疗效：方法是否能有效针对患者的特定基因突变？临床疗效如何（是否改善症状、肺功能、生活质量、生存率）？*安全性：方法是否安全？有无短期或长期的副作用？是否存在免疫原性、细胞毒性、基因编辑脱靶风险等？*递送效率与途径：治疗方法能否有效递送到靶器官/细胞？递送途径是否便捷、可重复？有无免疫排斥问题？*成本效益：治疗成本是否高昂？患者的支付能力和社会能否承受？*适用人群：方法