主要监管者对实施质量源于设计(QbD)的观点

主要监管者对实施质量源于设计(QbD)的观点目录ICHQ8(R2)的背景质量源于设计(QbD)的实施FDA的观点(美国)EMA的观点(欧盟)PMDA的观点(日本)HC的观点(加拿大)在中国实施QbD的建议结束语FDA:美国食品药物管理局EMA:欧盟医药管理局PMDA:日本药品和医疗器械机构HC:加拿大卫生部2ICHQ8(R2)的背景2000年11月:ICH通用技术文件(CTD)–质量部分建立,其中包括药物开发,P.2CTD-Q主要是格式，及简短的有关内容的例子FDA在CTD-Q

以前不要求药物开发的信息2003年11月:ICH想象到建立Q8/9/10三联指导2005年11月:ICHQ8药物开发建立提及最低限度/传统vs加强/QbD的方法提到风险管理提到设计空间描述灵活的监管方式2008年11月:ICHQ8(R1)药物开发建立进一步解释最低限度vsQbD的方法，包括风险评估，设计空间建立了新术语,例如,QTPP,CQA,控制策略2009年11月:ICHQ8和Q8(R1)合并成Q8(R2)3药物研发的最低限度方法

和需要在P.2中提交的信息*确定质量目标产品概况(QTPP)确定关键质量属性(CQA)选择最佳处方选择合适的工艺定义并实施控制策略产品概况CQAs控制策略选择工艺优化处方*ICHQ8(R2)4药物研发的QbD方法和需要在P.2中提交的信息*确定质量目标产品概况(QTPP)确定关键质量属性(CQA)将物料属性和工艺参数与CQA相关联,并进行风险评估建立设计空间设计并实施控制策略管理产品的生命周期,包括持续的改进(不用于申报)产品概况风险评估“质量不能靠产品检测，也就是质量必须源于设计”–ICHQ8(R2)设计空间CQAs持续的改进控制策略*ICHQ8(R2)5美国FDA的观点6FDAONDQA*最近的QbD经验在2005-08年试点项目以外，包含QbD的申报数量不断增加已经收到超过30份原始NDA或补充NDA申请2008年和2009年收到12份原始NDA和6份补充NDA申请2010财政年度内（从2009年10月到2010年6月）收到11份原始NDA申请上述11份中有9份是新分子实体（NME）申请2010财政年度内递交的NME

NDA中有36%（到9/25为止）包含QbD要素2010财政年度与申办者召开的EOP2(II期临床试验结束)或NDA前的会议中，24%包括对QbD信息的讨论7*ONDQA:OfficeofNewDrugQualityAssessment,新药质量审评办公室ONDQA总体的QbD经验–

审评程序和管理审评程序与传统申报相比有何区别?审评是由一个综合团队的格式进行，包括来自不同学科领域的CMC审评员，有API*、配方科学、生产科学、近红外光谱学、化学计量学、生物医药学（vs.传统申报通常是由1个CMC和1个生物医药学的审评员进行审评）ONDQA直属办公室直接负责这些申请（vs.

传统申报是由分管部门负责）由CDER负责合规性的官员和FDA的实地调查员参与综合性的审评检查团队（vs.传统申报没有这样的审查队）由于QbD是可选的，ONDQA保证不会对批准性有影响，如果提交的申请即使没有QbD仍能根据法规和传统指导原则被批准8*API:Activepharmaceuticalingredient,活性药物成分审评QbD申报的审评员需要具备哪些能力?审评含有QbD要素的申请文件其根本要求是对科学和法规的理解熟悉药物生产和制剂处方是很重要的FDA的审评员拥有多元知识背景，此有助于整个组织的知识基础有些QbD要素，如化学计量学、统计分析学，

需要专业学科知识ONDQA从行业界招募了具有这类知识的科学家，并且对其他人员进行培训ONDQA

也向生物统计学办公室征询审评程序和管理（续）9还需要什么其它的资源?与申请人的会议–

ONDQA

鼓励申请人在提交申请之前对其方法进行讨论II期临床试验结束时是讨论一般方法的好时机NDA前是讨论申请细节和组织的好时机项目管理QbD申报的审批时间审评和批准时间表与传统申报相同每份申请的总共审评时间要比传统的多,由于是团队审评加上还处于发展和学习过程中审评程序和管理（续）10QbD申报的审评审评中需要注重的关键元素审评包含QbD的申请要考虑到一般审评的所有标准此外，审评员需要评估申请中的任何灵活监管方法，如设计空间，

实时放行测试

(RTRt)在P.2及相关章节(如P.3.4,P.5.6)

内的主要问题基于相关风险，明确界定各参数的术语对比较关键的步骤和操作要提供更详细的信息（如完整的数据集，统计评估）11所得的经验教训QbD方法不仅限于ICHQ8(R2)

中讨论的增强的药物研发方法为支持灵活监管方法的实施，必须要有良好的质量风险管理和稳健的药品质量体系,正如在Q9和Q10中所述;也就是说

Q8,Q9,和

Q10

是联结的，应该同时使用质量风险评估是一个比较新，但强有力,的工具来保证产品的质量对申请人和审评员均有用如批准时和产品整个生命周期内了解产品的潜在风险，

则可以对控制策略（包括质量标准）的适用性做出评估12欧盟EMA的观点13QbD申报,审评程序,和管理QbD的提交*初始上市许可申请:18份;授权后II型变更:6份全部获得批准;24份中有6份包含RTRt科学咨询意见的请求:2份QbD审评程序和管理审评程序与所有其他申请的程序相同欧盟PAT**团队有可能会奉EMA报告员的要求而参与,以提供专家咨询意见，并确保评价的一致性QbD申报的审批时间最多二百一十天–根据欧盟法律，在集中程序下所有类型的申请都相同，无论其发展方法是什么*包含设计空间,

PAT,或

RTRt的申请提交**PAT:ProcessAnalyticalTechnology,过程分析技术14QbD申报,审评程序,和管理（续）有关QbD的实施与教育指导性文件和培训ICHIWG(实施工作组)的问答起草评估报告指南审评员和检查员培训在质量和生物制品工作会(QWP)内的活动QWP和GMP/GDP*实施工作小组的联合会议同行审评工作与业界互动EMA-EFPIA**设计空间和质量源于设计研讨会模拟视察模拟申请欧盟PAT团队的活动所需的其他资源提交前与欧盟PAT团队咨询（虽然不是强制性的）15*GDP:GoodDistributionPractices**EFPIA:EuropeanFederationofPharmaceuticalIndustryAssociationQbD申报的审评审评中需要注重的关键元素申请人有否提供足够的数据来支持设计空间？设计空间的有效性是否已在全批量展示？控制策略是否支持设计空间？所使用的不同类型模型的开发，验证，和生命周期管理是否有一个为产品生命周期提出的模型验证计划？有没有对触发该模型更新的标准做定义？它是否足够？充足的工艺证实计划恰当的RTRt，如适用P.2及相关章节的主要问题很少或没有数据来辩解在FMEA（失效模式与效应分析）中的变量评分没有为进一步研究变量的选择做辩解16QbD申报的审评和所得的经验教训(续)提出的结论往往没有解释设计空间（什么参数和范围）没有明确说明设计空间在大多数情况下是以实验室/试点规模发展的，它在生产规模和产品生命周期中是否有效用于上线或在线的光谱分析方法以及用于mSPC（多元统计工艺控制）的多元模式的开发和验证如何在产品生命周期中将模型的有效性进行证实？什么样的变化会构成必须更新模型的更变（GMP）？所得的经验教训需要进一步培训ICHQ8/Q9概念的使用仍是有限的，并且在企业之间有差异17日本PMDA的观点18QbD申报,审评程序,和管理QbD的提交收到8份申请;7份已批准1份包括RTRtQbD的审评程序和管理审评程序与传统的申请大致相同如有必要审评小组的结构会扩大到包括NIHS*的专长申请者应尽量采用现有的“申请前质量咨询格式”提交QbD审批时间每份申请的总共审评时间是传统申请的1.5倍，以便评估额外的QbD信息但是，批准时间表不变*NIHS：卫生和科学国立研究所，日本19QbD申报,审评程序,和管理（续）有关QbD的实施和培训被任命为外部专家的NIHS科学家领导由MHLW*发起关于PAT、QbD、RTRt的“卫生科学研究”一些科学家、PMDA审评员、和检查员参与了研究组虽然研究中所做的推荐（如Sakura模拟研究）不具有约束力，但是它们通常会反映在监管部门的公告中，如ICHQ8,Q10研究和培训工作应结合行业的实例进行PMDA认为需要统计员/化学计量学以协助对实验设计(DoEs)和数学模型的理解*MHLW：卫生劳动和福利部，日本20QbD申报的审评和所得的经验教训审评中需要注重的关键元素对风险评估和控制策略有一致和逻辑的解释定义QTPP，确定CQAs，及评估风险的过程P.2及相关章节的主要问题P.2有时不足以帮助了解发展过程;申请人往往把重点放在自己的控制策略是如何的好对非ICH监管机构的建议从ICH成员(包括监管者和行业)获得经验用实例进行人员培训审评员和检查员一起协作21加拿大卫生部(HC)的观点22QbD申报,审评程序,和管理QbD申报（小分子）该数字在稳步增长与制药公司进行的提交前会议大约15次~10份新药申报有一个公司与HC会晤讨论通过补充方式将

QbD

运用在一个传统产品上监管的灵活性最初对监管灵活性没有特殊要求，仅是提供QbD形式信息的机会近来，较多的公司开始提议监管的灵活性审评程序系统化的同行审评，每一组都包括至少3名高级审评员，其中至少1名接受过QbD培训并且接触过QbD形式的申报1个初级审评员根据需要邀请当局的其它专家参加23QbD申报,审评程序,和管理（续）挑战QbD形式的申报大大增加了审评人员的工作量。无论是行业还是审评员，不要低估了初始投资和学习曲线对审评员进行风险评估和QbD相关主题（如多变量分析，模型等）的培训重要的是公司应该尽量减少审评的负担在QOS中提供真实的总结概述对提议的监管灵活性作出明确的概述在审评期间，随时准备与审评人员电话会议，使审查效率大量提高24QbD申报的审评和所得的经验教训对非ICH

地区监管机构的建议新的模式似乎已经成形–它主要是一个系统化、基于科学和风险的方法(设计空间等要素是可选性的)

这个方法应受行业及监管机构的欢迎,因为它对处理现有的挑战比(传统的方法)要高明信息的水平/数量应符合产品的类型及政策和实际操作的地区性差异而定每一个国家应根据其资源和预期目标确定自身可能面对的挑战但是，适应新的模式似乎是确保进展的合理途径只要所取得的进展是平稳且向前，缓慢的进展是可以接受的25在中国实施QbD的建议采用ICHQ8、