SGLT2抑制剂的研发历程：从基础到临床

SGLT2抑制剂的研发历程：从基础到临床SGLT2：肾脏最重要的葡萄糖转运体家族性肾性糖尿症的启示SGLT2抑制剂的研发与药代动力学研究123目录近曲小管肾小球远曲小管集合管髓袢肾脏的生理:尿液的形成部位重吸收能力近曲小管65%-70%钠、氯、钾、水，100%葡萄糖及氨基酸髓袢20%的钠、氯、钾，10%水远曲小管、集合管12%的钠、氯，不等量水岳利民等.人民卫生出版社.人体生理解剖学（第5版）224-249.血液原尿重吸收Na+、Cl+、K+和水等物质分泌K+、H+、NH3尿液管腔基底膜组织间隙SGLTGLUT葡萄糖葡萄糖Na+/K+泵多种葡萄糖转运体参与肾脏葡萄糖滤过和重吸收GLUT家族易化扩散的葡萄糖转运蛋白.被动双向转运.13个亚型(GLUT1–12和H+/肌醇转运蛋白[HMIT]).SGLT家族钠-葡萄糖共转运蛋白主动单向转运6个亚型(SGLT1–6).SGLT1(小肠刷状缘和近端小管S3段)SGLT2(近端小管S1和S2段)ZhaoF,KeatingAF.CurrGenomics

2007;8:113–28.WrightEM,etal.Physiology.2004;19:370–6.

钠-葡萄糖共转运蛋白

(SGLTs)在人体中的表达BaysH.CurrMedResOpin2009;25:671–81.

CharlesSH,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2010.

NovikovA,etal.CurrOpinNephrolHypertens.2016Jan;25(1):50-8.小肠心脏气管甲状腺脊髓大脑胃肝肺胰腺α细胞肾脏肾皮质肾小管SGLT1，SGLT6SGLT1SGLT1SGLT1(s3段)SGLT2(s1，s2段)SGLT2SGLT1，SGLT3，SGLT4，SGLT6SGLT4，SGLT6SGLT3，SGLT4SGLT3SGLT5SGLT4SGLT4SGLT6SGLT2的表达受多因素调控SGLT2的表达SGLT2抑制本身血糖胰岛素蛋白激酶C和蛋白激酶A血管紧张素II

AT1受体和肝细胞因子NovikovA,etal.CurrOpinNephrolHypertens.2016Jan;25(1):50-8.＋＋＋？人和动物试验研究结果表明：2型糖尿病患者的SGLT2的表达增加**肾SGLT2蛋白表达(相对于肌动蛋白)正常的葡萄糖转运体水平1.VallonV,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol.2013Jan15;304(2):F156-67.2.DeFronzoRA,etal.DiabetesObesMetab.2012Jan;14(1):5-14.野生型小鼠2型糖尿病小鼠实验采用2型糖尿病小鼠和野生型小鼠，探讨2型糖尿病状态下，肾SGLT2蛋白表达情况，发现2型糖尿病小鼠SGLT-2蛋白表达显著增加观察T2DM患者尿液中肾脏近端上皮细胞发现，与糖耐量正常人相比，T2DM患者的SGLT2表达显著增加*p＜0.05糖耐量正常2型糖尿病患者*p＜0.05小鼠研究人研究RiegT,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol2014;306:F188–F193.动物研究：SGLT2受抑制时，SGLT1反馈性增加

肾脏对葡萄糖的重吸收肾脏葡萄糖重吸收比例（%）葡萄糖滤过（nmol/min*gbw）WT:野生型小鼠SGLT1-/-：SGLT1基因敲除Ip：腹腔内注射急性SGLT2抑制剂（10mg/kgip)急性SGLT2抑制剂（10mg/kgip)未经治疗的WT该研究结果显示，当SGLT1和SGLT2同时被抑制时，小鼠肾脏葡萄糖重吸收几乎为0，表明肾脏葡萄糖重吸收主要受SGLT1和SGLT2调节；当只有SGLT2被抑制时，未经治疗的野生小鼠肾脏FGR降至44%该研究提示，SGLT2受抑制时，SGLT1反馈性增加肾脏对葡萄糖的重吸收，有助于降低过量排糖带来的低血糖风险SGLT2特异性高、选择性高，

是最重要的葡萄糖转运体WrightEM,etal.

JIntMed

2007;261:32–43.SGLT1SGLT2部位肠道，肾脏(S3)肾脏(S1，S2)肾脏内的功能重吸收任何未被SGLT2重吸收的葡萄糖负责肾脏葡萄糖重吸收的主要转运体糖特异性葡萄糖或半乳糖葡萄糖葡萄糖亲和力高低葡萄糖转运能力低高SGLT2：肾脏最重要的葡萄糖转运体家族性肾性糖尿症的启示达格列净的研发与药代动力学研究123目录家族性肾性糖尿症1.HyunKyungLee,etal.PediatrNephrol(2012)27:1091–1095.2.SanterR,etal.JAmSocNephrol2003;14:1873–82.3.JoaquimCalado.NephrolDialTransplant.2008.23:3874–3879.临床特点家族性肾性糖尿症(FRG)是一种罕见家族性不伴有高血糖的糖尿病持续糖尿不伴有高血糖症状、不伴有广义的肾小管功能障碍等症状。分型FRG分为A、B、O三型A型表现为SGLT2活性低，葡萄糖肾阈值和最大肾小管葡萄糖重吸收低B型表现为为SGLT2亲和力，葡萄糖的肾阈值低但仍能达到正常的最大肾小管葡萄糖重吸收水平O型表现为肾小管对葡萄的重吸收完全缺失分型家族性肾性糖尿症患者主要是

SGLT2编码区基因突变导致A型：SCL5A2基因单倍剂量不足导致肾小管功能降低SCL5A2基因B型：SCL5A2基因突变导致SGLT2葡萄糖亲和力下降SGLT2突变基因异常杂合导致难以区分A、B型，大量肾小管葡萄糖转运受损SanterR,

CaladoJ.ClinJAmSocNephrol.

2010Jan;5(1):133-41.

FRG主要是SGLT2编码区基因：SLC5A2突变导致家族性肾性糖尿症患者出现大量糖尿，血糖正常HyunKyungLee,etal.PediatrNephrol(2012)27:1091–1095.Group1：单基因突变或复合杂合突变；Group2：单个杂合突变(mg)尿糖Group1Group2(%)Group1Group2(mg/dL)Group1Group223例家族性肾性糖尿患者进行SLC5A2基因多重分析，按照基因突变的类型分为Group1和Group2两组，观察两组患者尿糖和血糖水平，发现两组患者尿糖均较多，且血糖正常。HbA1c血糖家族性肾性糖尿症患者RTG的变化2013年1月至3月纳入8例SLG5A2基因突变的FRG患者，平均年龄30岁，平均BMI为24.5Kg/m2，在混合餐糖耐量试验期间进行血糖和尿糖的检测，并对患者的肾糖阈进行计算纯合子的FRG患者平均的RTG为0.95mmol/l(17.1mg/dl)，且24h尿糖排泄为390.8mmol/1.73m2；杂合子的FRG患者平均的RTG为4.91mmol/l(88.38

mg/dl)，且24h尿糖排泄为84mmol/1.73m2AiresI,etal.Nephron,2015,129(4):300-304.纯合子的FRG患者杂合子的FRG患者正常患者24h尿糖的排泄(mmol/1.73m2)RTG(mg/dl)RTG：葡萄糖的最大转运值病例报告：即使是O型肾性糖尿症患者，20年预后结果仍然良好一项对O型的肾性糖尿症患者观察20年后的预后结果的病例报告结果长期预后结局良好尿糖38.7g/l指标较高血液：钠离子(Na＋)，钾离子(K＋)，氯离子(Cl-)，钙离子(Ca＋)，磷酸盐，血浆尿素氮，肌酸酐指标均正常低血钾症和低钠血症均未检出尿液：钾离子，钠离子，尿素氮，肌酸酐，钙离子/肌酸酐指标均正常肾小管磷酸盐最大吸收量正常肌酐清除率正常135ml/min/1.73m2(1.09mmol/l,正常:>1.0)Scholl-BürgiS,etal.NephrolDialTransplant.2004Sep;19(9):2394-6.SGLT2：肾脏最重要的葡萄糖转运体家族性肾性糖尿症的启示SGLT2抑制剂的研发与药代动力学研究123目录19世纪初法国化学家发现根皮苷EhrenkranzJRL,etal.DiabetesMetabRev2005;21:31–38.JoelRL,etal.DiabetesMetabResRev2005;21:31–38.根皮苷法国化学家从苹果树皮中分离(1835)显示糖尿效应(1865)报道可治疗糖尿病患者(1899)大鼠(1903)和人(1933)中发现的肾脏效应作为降糖药物研发(1987)发现可抑制SGLT1和SGLT21987年发现根皮苷在部分胰腺切除大鼠中

可预防高血糖并恢复胰岛素的敏感性RossettiL,etal.JClinInvest1987;79:1510–1515.90%胰腺切除的大鼠每8小时接受根皮苷(0.13g/kg)，持续4–5周:血糖(mg/dL)*p<0.05;**p<0.001假手术组糖尿病组糖尿病+根皮苷组假手术+根皮苷组停用根皮苷组*****胰岛素敏感性恢复：胰岛素输注率为2.4和4.8mU/kg·min条件下，使用根皮苷后的糖尿病组胰岛素介导的葡萄糖处理，分别提高了27%和29%（P＜0.001），从而降低高血糖的发作根皮苷的缺陷1.CrespyV,etal.JNutr.2001;132:3227–3230.2.EhrenkranzJR,etal.DiabetesMetabResRev.

2005Jan-Feb;21(1):31-8.3.YamaguchiK,etal.DrugMetabDispos.

2011Oct;39(10):1801-7.

口服生物利用度低1，需注射给药毒性作用(动物模型)2非选择性作用，可能产生其他副反应1，3研究显示，大鼠喂食根皮苷后在血浆中不能检测到完整的根皮苷血浆中根皮苷或根皮素共价以结合形式的代谢产物为主，而发挥作用主要以非结合形式喂食24小时后，血浆中根皮素几乎回到基线状态，表明尿液排泄快根皮苷影响肾小管滤过率降低部分液体、Na+、Cl-、K+的重吸收，增加远端肾小管离子浓度肾小管功能改变体外和体内研究显示，根皮苷非选择性地抑制SGLT1和SGLT2根皮苷可以抑制位于肠上皮细胞基底外侧的GLUT2Fe0-24,%,SGLT1和

SGLT2抑制剂的研发进展成分公司SGLT1抑制SGLT2抑制阶段/期达格列净(全球首个上市)阿斯利康否是于美国、欧洲和多个其他国家批准上市坎格列净三菱/强生是(弱)是于美国和欧洲批准上市艾帕列净BI/礼来否是新药申请备案;NoEMDACLX4211Lexicon是(中度)是准备进行3期临床试验依格列净Kotobuki/安斯泰来否

是美国/欧洲试验中断；日本：3期临床试验托格列净Chugai/赛诺菲否是日本：3期临床试验埃格列净辉瑞/默克否是3期临床试验鲁格列净大正否是2期临床试验LIK066诺华是是开始2期临床试验GSK-1614235Kissei/Dainippon/GSK是否1期临床试验从根皮苷到临床获批的SGLT2抑制根皮苷达格列净坎格列净恩格列净伊格列净鲁格列净empagliflozinIpragliflozinLuseogliflozinCanagliflozinDapagliflozinPhloridzinSGLT2抑制剂作用机制减少葡萄糖重吸收肾小球近端小管GlucoseSGLT1SGLT2InhibitorSGLT2

SGLT2抑制剂通过肾脏排泄来降低血糖选择性地抑制肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收糖尿导致血糖下降，直接缓解葡萄糖毒性不依赖于胰岛素，对难治性

2型糖尿病患者也有疗效WrightEM.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F10–8;LeeYJ,etal.KidneyInt.Suppl2007;106:S27–35;HanS.Diabetes.2008;57:1723–9.SGLT-2抑制剂可以降低糖尿病患者的肾糖阈DeFronzoRA,etal.DiabetesObesMetab.2012Jan;14(1):5-14.5004003002001000葡萄糖流量(mg/min)血糖浓度(mmol/l)51015重吸收SGLT2抑制剂正常阈值糖尿病阈值糖尿病TmG正常TmG排泄与安慰剂组相比，达格列净降低患者血糖，增加尿糖排泄ListJF,etal.Diabetescare,2009,32(4):650-657.HbA1c自基线的改变(%)24h糖尿的改变(g/24h)达格列净10mg安慰剂12周研究，随机对照临床研究，按照达格列净剂量，安慰剂和二甲双胍随机分组，主要终点为各组的HbA1c，次要终点为FPG，体重，不良反应等**P＜0.001vs.安慰剂达格列净2.5mg达格列净5mg**达格列净10mg安慰剂达格列净2.5mg达格列净5mg中国健康受试者：

达格列净5mg和10mg单次及多次给药的尿糖排泄YangL,etal.ClinTher.

2013;35(8):1211-1222.e2.

尿糖排泄量均值（g）尿糖排泄量均值（g）达格列净5mg达格列净10mgSGLT2抑制剂人体的药代动力学研究SGLT2抑制剂的药代动力学研究

达格列净坎格列净依帕列净伊格列净鲁格列净托格列净口服生物利用度(%)78≈65＞60%NANA97.5tmax1-21-211-21-20.75分布容积(L)11811974NA3950血浆蛋白结合(%)919886NANA83t1/2(h)12.211-1312.410-1310-126.8NA：无效

ScheenAJ,etal.ClinPharmacokinet.2015Jul;54(7):691-708.SGLT2抑制剂尚未在中国批准上市。肝功能分级健康受试者轻度肝功能不全中度肝功能不全重度肝功能不全AUC0-∞(ng.h/mL)2504401851824884Cmax

(ng/mL)647902897772tmax(h)1.251.251.001.17t1/2(h)11.918.417.915.0CLR(mL/min)3.432.852.060.84AUC0-∞(ng.h/mL)14345167192331121596Cmax

(ng/mL)1475157417731834tmax(h)1.753.51.751.5t1/2(h)17.422.721.721.6CLR(mL/min)1.500.670.500.17AUC0-∞(ng.h/mL)10600127001300017700Cmax

(ng/mL)1240150012901520tmax(h)1.02.52.02.0t1/2(h)19.924.623.827.9CLR(mL/min)28.518.611.84.0AUC0-∞(ng.h/mL)732682411050612404Cmax

(ng/mL)1277145616261448达格列净50mg坎格列净200mg依帕列净50mg伊格列净100mgSGLT2抑制剂在不同肝功能人群中的

药代动力学参数的研究

ScheenAJ,etal.ClinPharmacokinet.2015Jul;54(7):691-708.SGLT2抑制剂尚未在中国批准上市。达格列净的PK/PD研究中国健康受试者：

达格列净5mg和10mg单次及多次给药的药代动力学参数YangL,etal.ClinTher.

2013;35(8):1211-1222.e2.

参数达格列净5mg达格列净10mg第1天（n=14）第10天（n=14）第1天（n=14）第10天（n=13）Cmax，ng/mL93.6（29）96.4（19）173.1（28）199.8（20）AUC0-t,ng·h/mL315.0（18）NA590.0（16）NAAUC0-∞,ng·h/mL324.3（18）NA604.9（15）NAAUCt,ng·h/mL290.8（16）328.7（15）540.3（14）604.1（12）T1/2,均值（标准差）h12.2（6.3）12.3（4.9）12.3（6.0）10.3（3.5）Tmax,中位数（范围），h0.5（0.5-1.5)1.0(0.5-1.5)1.5(0.5-2.0)1.0(0.5-1.5)AINA1.13(7)NA1.12（12）AI：积累率[在稳态（第10天）的AUCt与首次剂量（第1天）的AUCt的比值]，NA：数据不可用5mg10mg第1天（使用单剂量后）第10天（使用多剂量后）第1天（使用单剂量后）第10天（使用多剂量后）达格列净浓度(ng/mL)达格列净浓度(ng/mL)时间（小时）时间（小时）两项开放性研究，各纳入14例中国健康受试者，年龄18-45岁，BMI19-24kg/m2，观察达格列净5mg和10mg单剂量和多剂量的药代动力学情况LLOQ：最低定量浓度KasichayanulaS,etal.ClinPharmacokinet.2014;53:17-27达格列净的代谢特征器官酶途径产物肝脏肾脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)1A9(葡萄糖醛酸化)葡萄糖醛酸化(66%)氧化(9%)脱烷基化达格列净3-O-葡萄糖醛酸(D3OG,无活性)为主要代谢产物，人类血浆中检测到的其他代谢产物不到总药物的5%吸收：胃肠道快速吸收，生物利用度78%消除：

主要经代谢灭活，代谢物主要经尿液排出代谢ObermeierM,etal.DrugMetabDispos.

2010Mar;38(3):405-14.

达格列净吸收后体内的分布PH值7.4时，初始浓度50μM的渗透系数(从顶部到基底)为60nm/s平均稳态表观分布容积(Vss):188L血浆和血清蛋白结合率：91%，不受疾病状态影响血/血浆比:0.8824h尿中葡萄糖最大排泄量

（90%CI）:

健康受试者

66g(60,73g)

T2DM

83g(75,91g)通过宽泛的剂量范围评估药效动力学

T2DM伴肾功能正常者（均值HbA1c：7.2%[6.0-9.8%]）健康受试者健康中国受试者推荐通用剂量（10mg）达格列净剂量（mg）经基线校正后的24h尿糖排泄量均值（g）达格列净20mg多剂量给药

在不同肾功能T2DM患者中的药-时曲线血药浓度(ng/ml)给药后时间(h)正常肾功能的T2DM患者轻度肾功能不全的T2DM患者中度肾功能不全的T2DM患者重度肾功能不全的T2DM患者一项开放性，平行研究，纳入17例T2DM患者，将患者根据不同肾功能状态分为正常肾功能，轻度，中度和重度肾功能不全四组，达格列净20mg/d多剂量给药，达到血药浓度稳态(10d).观察各组的血药浓度与正常肾功能的T2DM患者相比，达格列净在轻度、中度和重度的T2DM患者中达到稳态的Cmax分别提高4%，6%和9%。肾脏葡萄糖清除率分别降低42%,83%和84%当肾功能受损时，达格列净稳态Cmax轻度升高，尿糖排泄显著降低，对SGLT2的抑制作用独立于肾功能状态KasichayanulaS,etal.Britishjournalofclinicalpharmacology,2013,76(3):432-444.*肾脏功能正常定义为未经过透析的患者肌酐清除率>80ml/min,轻度,中度和重度肾功能不全定义为血清肌酐清除率为51–80ml/min,30–50ml/min和<30ml/min，达格列净20mg多剂量给药在不同肾功能T2DM患者中的

药代动力学参数T2DM*研天究数肾功能正常*(n=4)轻度肾功能不全*(n=4)中度肾功能不全*(n=6)重度肾功能不全*‡(n=3)Cmax(ng/ml)，

平均†(CV%)4249(21)410(23)466(21)330

(6)10310(22)358(25)512(23)338(16)AUC(0,τ)(ngml/h),平均†(CV%)4846(11)1428(38)1807(31)1920(26)10853(8)1443(21)2467(37)2207(27)tmax(h),中值(范围)41.0

(0.5-1.5)1.0(1.0-6.0)1.0(0.5-1.0)1.0

(0.5-2.0)101.0(0.5-1.0)1.0(1.0-1.5)1.0(0.5-1.5)1.0

(0.5-1.0)KasichayanulaS,etal.Britishjournalofclinicalpharmacology,2013,76(3):432-444.*肾脏功能正常定义为未经过透析的患者肌酐清除率>80ml/min,轻度,中度和重度肾功能不全定义为血清肌酐清除率为51–80ml/min,30–50ml/min和<30ml/min，†几何平均透过率，‡第十天的所有药代动力学参数n=5与正常肾功能的T2DM患者相比，达格列净在轻度、中度和重度的T2DM患者中达到稳态的Cmax分别提高4%，6%和9%。肾脏葡萄糖清除率分别降低42%,83%和84%当肾功能受损时，达格列净稳态Cmax轻度升高，尿糖排泄显著降低，对SGLT2的抑制作用独立于肾功能状态达格列净10mg单剂量在不同肝功能人群中的

药-时曲线KasichayanulaS,etal.ClinTher.2011Nov;33(11):1798-808.达格列净血药浓度(ng/ml)轻度肝功能不全中度肝功能不全重度肝功能不全健康受试者给药后时间(h)开放性、平行组研究，共纳入24例轻、中、重度肝功能不全的患者及健康受试者，探讨达格列净在不同肝功能人群中的药代动力学，所有患者口服单剂量达格列净10mg研究显示，达格列净在轻度肝功能不全患者的平均最大血药浓度(Cmax)较健康人低12%，而中、重度肝功能不全患者的Cmax较健康人高12%和40%(图A)；与健康受试者相比，达格列净在轻、中、重度肝功能不全患者中的平均AUC0-t分别高3%、36%和67%(图B)；中度肝功能不全轻度肝功能不全重度肝功能不全AUC0-∞几何平均数比药物受试人群样本例数DAPA剂量药代动力学参数DAPA单药与DAPA联用几何比*临床意义伏格列波糖1T2DM2210mg单剂量Cmax(ng/mL)1801871.040(0.899,1.204)无AUC0-inf(ng*h/mL)5395541.009(0.954,1.067)吡格列酮2健康受试者2450mg单剂量Cmax(ng/mL)5515991.09(1.00–1.18)无AUC0-inf(ng*h/mL)230323731.03(0.98–1.08)二甲双胍2健康受试者1820mg单剂量Cmax(ng/mL)1341250.93(0.85–1.02)无AUC0-inf(ng*h/mL)9479431.00(0.94–1.05)格列美脲2健康受试者1820mg单剂量Cmax(ng/mL)1511521.01(0.92–1.10)无AUC0-inf(ng*h/mL)113911260.99(0.96–1.02)西格列汀2健康受试者1820mg单剂量Cmax(ng/mL)1511471.08(1.03–1.13)无AUC0-inf(ng*h/mL)113912351.08(1.03–1.13)达格列净与其他降糖药物联用对其药代动力学参数无影响1.ImamuraA,etal.DiabetesTher.2013Jun;4(1):41-9.2.KasichayanulaS,etal.DiabetesObesMetab.2011Jan;13(1):47-54.药物受试人群样本例数DAPA剂量药代动力学参数DAPA单药与DAPA联用几何比*临床意义辛伐他汀1健康受试者2420mg单剂量Cmax(ng/mL)2512450.98(0.89-1.08)无AUC0-τ(ng*h/mL)9289060.98(0.95-1.01)缬沙坦1健康受试者2420mg单剂量Cmax(ng/mL)2512210.88(0.80-0.98)无AUC0-τ(ng*h/mL)9289471.02(1.00-1.05)R-华法林1健康受试者3020mg单剂量Cmax(ng/mL)1438*15201.06(1.00-1.15)无AUC0-τ(ng*h/mL)68,006*73,1951.08(1.03-1.12)S-华法林1健康受试者3020mg单剂量Cmax(ng/mL)1530*15751.03(0.99-1.12)无AUC0-τ(ng*h/mL)50,326*54,0011.07(1.01-1.14)地高辛1健康受试者3020mg单剂量Cmax(ng/mL)0.846*0.8380.99(0.84-1.16)无AUC0-τ(ng*h/mL)9.479*9.4961.00(0.86-1.17)利福平2健康受试者1410mg单剂量Cmax(ng/mL)160.0(34)164.4(17)0.93(0.78,1.11)无AUC0-inf(ng*h/mL)635.0(25)556.6(15)0.78(0.73,0.83)甲芬那酸2健康受试者1610mg单剂量Cmax(ng/mL)193(34)114(28)1.13(1.03,1.24)无AUC0-inf(ng*h/mL)905(28)709(28)1.51(1.44,1.58)达格列净与其他类药物联用对其药代动力学参数无影响1.KasichayanulaS,etal.AdvTher.2012Feb;29(2):163-77.2.KasichayanulaS,etal.DiabetesObesMetab.2013Mar;15(3):280-3.调脂药抗凝药降压药抗炎药抗结核药*联用药物单独使用时的药代学参数

卡格列净的PK/PD研究卡格列净的药代动力学特点吸收分布代谢排泄口服生物利用度约为65%，高脂饮食对其药代动力学参数无影响在体内广泛分布，与血浆蛋白结合率为99%O-醛糖酸化是卡格列净的主要代谢方式，生成两种无活性代谢产物卡格列净及其代谢产物主要经粪便(60%)和尿液(32.5)排泄药动学ScheenAJ,etal.ClinPharmacokinet.2015Jul;54(7):691-708.卡格列净尚未在中国批准上市。中国健康受试者：卡格列净100mg和300mg

单次给药的药-时曲线和药代动力学参数药动学ChenX,etal.ClinTher.2015Jul1;37(7):1483-1492.e1.卡格列净的药-时曲线和药代动力学参数一项双盲、单剂量、3组交叉研究，纳入15例中国健康受试患者，随机给予卡格列净100mg、300mg或安慰剂；评估药动学、药效学和安全性CANA100mg(n=14)CANA300mg(n=14)Cmax,ng/ml1178(291)4113(665)Tmax,h1.00(1.00–3.00)1.25(1.00–1.50)AUC0-∞,ng·h/ml10,521(1707)33,583(6100)t1/2,h16.0(4.13)16.2(4.79)Ae%剂量*0.496(0.21)0.481(0.12)CL/F,L/H9.78(1.84)9.26(1.99)CLR,L/h0.0514(0.02)0.0472(0.01)卡格列净血浆浓度(ng/ml)*=24小时给药间隔中分泌到尿液中的总量时间(h)卡格列净尚未在中国批准上市。卡格列净300mg单剂量给药

在不同肝功能患者中的药-时曲线药动学DevineniD,etal.ClinTher.2015Mar1;37(3):610-628.e4.开放性、单剂量、多中心、临床Ⅰ期研究，纳入非糖尿病但有不同程度肝功能不全的患者，根据ChildPugh评分将患者分为肝功能正常、轻度肝功能不全和中度肝功能不全，所有患者口服单一剂量卡格列净300mg，评估肝功能不全对卡格列净药代动力学的影响卡格列净尚未在中国批准上市。卡格列净300mg单剂量给药

在不同肝功能患者中的药代动力学参数药动学DevineniD,etal.ClinTher.2015Mar1;37(3):610-628.e4.肝功能损伤对卡格列净的药代动力学参数无显著影响，卡格列净在肝功能不全患者中无需调整剂量参数肝功能正常(n=8)轻度肝功能不全(n=8)中度肝功能不全(n=8)Cmax,ng/mL2844(794)3038(670)2810(1037)AUC0-∞,ng·h/mL24,632(7132)*27,162(8609)26,866(5788)Tmax,h1.75(1.00–5.00)2.00(1.00–5.00)2.00(1.00–5.00)t1/2,h14.8(2.72)*17.6(4.17)13.1(3.05)CL/F,L/H13.1(3.70)*12.0(3.62)11.6(2.40)Ae，%剂量0.5(0.12)0.5(0.13)1.5(0.33)‡CLR,L/h0.06(0.015)0.07(0.015)0.17(0.046)‡白蛋白结合率,%98.98(0.128)98.96(0.130)98.78(0.191)*n=7;

‡n=6卡格列净尚未在中国批准上市。卡格列净与其它类药物联用对药代动力学无明显影响药动学DevineniD,etal.IntJClinPharmacolTher.2015Feb;53(2):115-28.参数CANA单药(n=14)CANA+R(n=14)CANA单药(n=12)CANA+P(n=12)CANA单药(n=18)CANA+C(n=18)Cmax,ng/mL2,474(805)1,732(385)2,699(814)a3,105(680)a2,887(735)a2,923(467)aAUC∞,ng·h/mL21,695(6151)10,489(2535)21,861(4290)b26,225(5261)b22,158(4203)c27,819(5267)cTmax,h*2.00(1.00-4.00)1.79(1.00-4.00)1.92(1.42-3.92)c1.67(1.42-5.92)d2.00(1.00–3.00)d4.00(1.50–6.00)dt1/2,h12.9(2.42)11.2(3.22)----Ae，%剂量0.578(0.180)0.257(0.127)0.609(0.217)0.495(0.136)--CLR,L/h0.0849(0.0318)0.0791(0.0477)0.0868(0.0297)0.0569(0.00944)--注：CANA+R:卡格列净+利福平；CANA+P：卡格列净+丙磺舒；CANA+C：卡格列净+环孢霉素A；a:Cmax,ss；b:AUC∞,ss；c:

AUCτ,ss；d:Tmax,ss；*中位数(范围)卡格列净与丙磺舒、环孢霉素A之间没有临床意义的相互作用；而利福平会中度降低卡格列净的血药浓度，联用时需注意监测血糖控制情况卡格列净尚未在中国批准上市。卡格列净在不同肾功能者中的尿糖排泄量变化药效学DevineniD,etal.ClinTher.2015Mar1;37(3):610-628.e4.随着肾功能不全严重程度的增加，卡格列净尿糖排泄量下降卡格列净尚未在中国批准上市。恩格列净的PK/PD研究恩格列净的药代动力学特点吸收分布代谢排泄口服生物利用度＞60%，食物对其药代动力学参数无影响在体内广泛分布，与血浆蛋白结合率为86%醛糖酸化是恩格列净的主要代谢方式，生成6种主要无活性代谢产物28.6%以原型从尿液中排出药动学ScheenAJ,etal.ClinPharmacokinet.2015Jul;54(7):691-708.药动学中国T2DM患者：

单剂量、多剂量恩格列净10mg、25mg的药-时曲线ZhaoX,etal.ClinTher.2015Jul1;37(7):1493-502.一项双盲、安慰剂对照、平行组研究，纳入24例中国T2DM患者，平均年龄53.5岁，随机给予恩格列净10mg、25mg或安慰剂，单剂量或多剂量给药药动学中国T2DM患者：

单剂量、多剂量恩格列净10mg、25mg的药代动力学参数ZhaoX,etal.ClinTher.2015Jul1;37(7):1493-502.一项双盲、安慰剂对照、平行组研究，纳入24例中国T2DM患者，平均年龄53.5岁，随机给予恩格列净10mg、25mg或安慰剂，单剂量或多剂量给药单剂量给药多剂量给药参数恩格列净10mg(n=9)恩格列净25mg(n=9)参数恩格列净10mg(n=9)恩格列净25mg(n=9)Cmax,nmol/L,平均(%CV)439(14.0)1130(28.2)Cmax,ss,nmol/L,平均(%CV)505(25.0)1310(36.1)AUC0-∞,nmol·h/L,平均(%CV)2580(12.4)7450(26.3)AUCτ,ss,nmol·h/L,平均(%CV)2680(16.1)7670(21.7)Tmax,h,平均(范围)1.0(0.7–2.0)1.5(1.0–3.0)Tmax,ss,h,平均(范围)1.0(0.7–2.0)1.5(1.0–2.5)t1/2,h,平均(%CV)9.62(29.7)10.7(21.6)t1/2,ss,h,平均(%CV)13.9(52.9)12.1(24.1)Fe0-24,%,平均(%CV)18.5(17.6)18.4(23.8)Fe0-24,ss.%,平均(%CV)20.1(14.8)21.4(24.0)CLR,0-48,mL/min,平均(%CV)29.5(21.6)26.7(31.5)CLR,ss,mL/min,平均(%CV)28.1(15.4)27.2(34.1)恩格列净50mg单剂量给药

在不同肾功能患者中的药-时曲线药动学MachaS,etal.DiabetesObesMetab.2014Mar;16(3):215-22.两个中心、开放性、平行组研究，评估肾功能不全对恩格列净50mg单剂量给药药代动力学和安全性的影响；纳入18-75岁，45kg以上，BMI18-34kg/m2受试者，其中肾功能正常的患者需为T2DM患者，轻、中、重度肾功能不全和终末期肾病(EASD)的患者可不是T2DM患者，所有患者接受恩格列净50mg单剂量治疗恩格列净50mg单剂量给药

在不同肾功能患者中的药代动力学参数药动学MachaS,etal.DiabetesObesMetab.2014Mar;16(3):215-22.与肾功能正常者相比，随着肾功能严重程度的增加，轻、中、重度和EASD患者的恩格列净药-时曲线下面积出现中度增加(增加幅度分别为18、20、66和48%)，这种变化主要归因于肾脏清除率的下降；此研究的药代动力学结果提示，恩格列净在肾功能不全的患者中无需调整剂量肾功能不全参数肾功能正常(n=8)轻度(n=8)中度(n=8)重度(n=8)肾衰(EASD)(n=8)Cmax,nmol/L1240(23.5)1500(29.4)1290(37.9)1520(31.6)1290(27.5)AUC0-∞,nmol·h/L10600(16.4)12700(20.8)13000(25.1)17700(17.8)16600(38.7)Tmax,h*1.0(1.0–3.0)2.5(2.0–4.0)2.0(1.5–3.0)2.0(0.7–4.0)2.5(1.5–3.0)t1/2,h19.9(58.8)24.6(84.5)23.8(87.9)27.9(76.8)22.0(74.3)fe,0-96，%16.1(26.7)11.7(36.4)7.7(70.1)3.6(36.1)0.3(56.4)CLR,0-96,mL/min28.5(20.5)18.6(46.9)11.8(69.6)4.0(30.6)0.5(59.1)*数据为平均值(范围)恩格列净50mg单剂量给药

在不同肝功能患者中的药-时曲线药动学MachaS,etal.DiabetesObesMetab.2014Feb;16(2):118-23.开放性、平行组研究探讨不同肝功能程度下恩格列净的药代动力学；共纳入36例轻、中、重度肝功能不全的患者及12例肝功能正常者，接受恩格列净50mg单剂量给药恩格列净50mg单剂量给药

在不同肝功能患者中的药代动力学参数药动学MachaS,etal.DiabetesObesMetab.2014Feb;16(2):118-23.与肝功能正常者相比，肝功能不全的患者中恩格列净的暴露量增加幅度不足2倍，恩格列净在不同肝功能患者中无需调整剂量参数肝功能正常(n