干细胞外泌体与外泌体膜修饰靶向递送策略

干细胞外泌体与外泌体膜修饰靶向递送策略演讲人01干细胞外泌体与外泌体膜修饰靶向递送策略02引言：干细胞外泌体的生物学特性与临床应用潜力引言：干细胞外泌体的生物学特性与临床应用潜力在再生医学与精准治疗领域，干细胞凭借其自我更新和多向分化能力，一直是组织修复与疾病治疗的研究热点。然而，直接移植干细胞面临体内存活率低、免疫排斥、致瘤风险等挑战，促使科研人员将目光转向其旁分泌产物——干细胞外泌体（StemCell-DerivedExosomes,SC-Exos）。作为直径30-150nm的天然纳米囊泡，干细胞外泌体携带蛋白质、脂质、核酸（如miRNA、mRNA、lncRNA）等生物活性分子，可通过旁分泌介导细胞间通讯，参与组织再生、免疫调节、抗纤维化等生理过程。与干细胞相比，其具有免疫原性低、稳定性高、易于穿透生物屏障等优势，被视为“无细胞的细胞治疗”新策略。引言：干细胞外泌体的生物学特性与临床应用潜力尽管干细胞外泌体展现出广阔的临床应用前景，但其递送效率仍是制约其转化的关键瓶颈。天然外泌体在体内循环过程中易被单核巨噬系统清除，且缺乏对病变组织的主动靶向能力，导致局部递送效率不足30%[1]。如何突破生物屏障、实现精准靶向递送，成为推动干细胞外泌体临床应用的核心科学问题。在此背景下，外泌体膜修饰靶向递送策略应运而生——通过在天然外泌体表面偶联靶向分子、功能蛋白或智能响应材料，赋予其主动归巢能力与可控释放特性，为提升干细胞外泌体的治疗效率提供了新思路。本文将系统阐述干细胞外泌体的生物学特性、递送挑战，重点综述外泌体膜修饰靶向递送策略的设计原理、技术类型与应用进展，并展望其未来发展方向与临床转化前景。03干细胞外泌体的生物学特性与功能基础干细胞外泌体的生物发生与组成干细胞外泌体由内体途径形成：细胞膜内陷形成早期内体，晚期内体与多囊泡体（MVBs）融合，MVBs膜向内出芽形成腔内囊泡（ILVs），最终MVBs与细胞膜融合，将ILVs释放为外泌体[2]。其组成成分具有细胞来源特异性，主要包括：1.脂质：以胆固醇、鞘磷脂、神经酰胺为主，形成疏水核心与稳定双层膜结构，保护内容物免受降解；2.蛋白质：包含跨膜蛋白（如CD9、CD63、CD81四超家族）、膜转运蛋白（如GTPases）、热休克蛋白（如HSP70、HSP90）等，参与外泌体识别与细胞膜融合；3.核酸：携带亲本细胞的miRNA、mRNA、lncRNA、circRNA等，可通过受体细胞转录后调控影响其功能；4.代谢物：如ATP、辅酶Q10等，可直接参与受体细胞的能量代谢。干细胞外泌体的核心功能机制干细胞外泌体的生物学功能主要通过以下途径实现：1.细胞间通讯：作为“信息载体”，其携带的核酸与蛋白质可被靶细胞摄取，通过调控基因表达（如miRNA-21促进血管生成、miRNA-146a抑制炎症反应）或激活信号通路（如PI3K/Akt、MAPK/ERK）介导生物学效应；2.免疫调节：通过表达PD-L1、TGF-β等分子，调节T细胞、B细胞、巨噬细胞等免疫细胞的活性，抑制过度炎症反应；3.组织修复与再生：促进血管内皮细胞增殖、成纤维细胞迁移，抑制细胞凋亡，加速损伤组织修复（如心肌梗死、皮肤创伤、神经损伤）；4.抗纤维化：通过下调TGF-β1/Smad信号通路，抑制肌成纤维细胞活化，减轻肝、肾、肺等器官的纤维化进程[3]。干细胞外泌体与传统干细胞治疗的比较优势相较于直接干细胞移植，干细胞外泌体具有以下显著优势：1.安全性高：无细胞核，无致瘤风险；免疫原性低，不易引发免疫排斥反应；2.稳定性强：双层膜结构保护内容物，可在-80℃长期保存，且耐受反复冻融；3.生物相容性好：作为天然纳米载体，不易被单核巨噬系统识别清除，血液循环半衰期延长（从干细胞的数小时至外泌体的数小时至十余小时）；4.可穿透性：直径小于细胞间隙，可穿越血脑屏障、血睾屏障等生理屏障，靶向中枢神经等传统药物难以到达的部位[4]。04干细胞外泌体递送面临的挑战与瓶颈干细胞外泌体递送面临的挑战与瓶颈尽管干细胞外泌体具有独特优势，但其临床转化仍面临递送效率不足的关键问题，具体表现为：体内清除与生物屏障限制静脉注射后，干细胞外泌体约60%-80%被肝脏和脾脏的单核巨噬系统（MPS）摄取，仅有少量（<10%）到达靶组织[5]。此外，实体瘤组织存在致密细胞外基质（ECM）与异常血管结构，阻碍外泌体渗透；血脑屏障（BBB）上的P-糖蛋白（P-gp）外排作用，会主动将外泌体泵出脑组织，限制其在中枢神经系统疾病中的应用。靶向性不足天然干细胞外泌体表面表达少量归巢受体（如CXCR4、SDF-1α），但对特定病变组织的识别能力有限。例如，间充质干细胞外泌体（MSC-Exos）虽对炎症组织有一定趋化性，但对肿瘤干细胞的靶向摄取率不足5%，难以满足精准治疗需求[6]。内容物释放不可控外泌体膜结构稳定性过高，可能导致其进入靶细胞后内容物释放延迟或释放不足。例如，在阿尔茨海默病模型中，MSC-Exos携带的神经生长因子（NGF）因释放缓慢，突触修复效率仅为游离NGF的1/3[7]。规模化生产与质量控制难题目前，干细胞外泌体主要通过体外细胞培养收集，产量低（每10^6细胞/天约分泌1-5μg外泌体）、成本高；且不同批次间因培养条件差异，外泌体粒径、蛋白表达量等质量参数不稳定，影响临床疗效的可重复性[8]。05外泌体膜修饰靶向递送策略的设计原理与技术类型外泌体膜修饰靶向递送策略的设计原理与技术类型针对上述挑战，外泌体膜修饰靶向递送策略通过“表面功能化”与“智能化设计”，赋予干细胞外泌体主动靶向、响应释放、长循环等能力，核心设计原理包括：1.保留天然生物活性：避免破坏外泌体膜蛋白（如CD63、CD81）的结构完整性，维持其天然细胞识别与融合功能；2.精准靶向修饰：通过物理吸附、化学偶联或基因工程，在膜表面偶联靶向配体（如抗体、多肽、核酸适配体），实现对病变组织的高特异性识别；3.智能响应调控：整合温度、pH、酶等刺激响应元件，实现病变微环境触发下的内容物可控释放；4.长循环修饰：接枝聚乙二醇（PEG）等亲水分子，减少MPS摄取，延长血液循环时间。以下从技术原理与应用效果角度，系统介绍主流外泌体膜修饰策略：基于天然膜蛋白的靶向递送策略干细胞外泌体膜表面天然表达多种归巢受体，可通过调控其表达或活性增强靶向性，主要包括：基于天然膜蛋白的靶向递送策略归巢受体过表达策略通过基因工程改造亲本干细胞，使其过表达归巢受体（如CXCR4、CCR2、c-Met），进而增加外泌体表面相应配体的密度。例如，将过表达CXCR4的间充质干细胞（MSCs）培养后收集的外泌体（CXCR4-MSC-Exos），对缺血心肌组织的靶向效率较未修饰组提高2.3倍，心肌细胞凋亡率降低45%[9]。基于天然膜蛋白的靶向递送策略天然配体-受体相互作用强化干细胞外泌体表面天然表达ICAM-1、VCAM-1等黏附分子，可与内皮细胞表面的整合素（如α4β1）结合，促进其向炎症部位迁移。通过添加炎症因子（如TNF-α）预处理干细胞，可上调外泌体表面黏附分子的表达，增强其对脑缺血后炎症血管的靶向能力[10]。优势：无需外源修饰，保留外泌体天然膜结构，生物相容性高；局限：靶向效率提升有限（通常为1.5-3倍），难以满足高精度靶向需求。基于外源分子偶联的靶向修饰策略通过物理或化学方法，将外源靶向分子（抗体、多肽、小分子等）偶联至外泌体膜表面，是目前应用最广泛的靶向修饰策略。基于外源分子偶联的靶向修饰策略抗体偶联靶向修饰利用抗体与抗原的高特异性结合（亲和力常数Ka通常为10^8-10^12M⁻¹），实现外泌体对病变细胞的精准识别。常用偶联方法包括：-化学偶联法：通过外泌体膜表面的氨基（-NH₂）、羧基（-COOH）或巯基（-SH），与抗体修饰的交联剂（如SMCC、EDC）反应，形成共价键。例如，将抗HER2抗体修饰的MSC-Exos用于乳腺癌治疗，其对HER2阳性乳腺癌细胞的摄取率较未修饰组提高4.7倍，抑瘤率达68.2%[11]；-亲和素-生物素桥接法：先在外泌体表面修饰亲和素，再与生物素标记的抗体结合，偶联效率提高至80%以上，且抗体方向可控，避免抗原结合位点被遮蔽。基于外源分子偶联的靶向修饰策略多肽偶联靶向修饰多肽（如RGD、NGR、CREKA）具有分子量小、免疫原性低、易于合成等优点，是理想的靶向修饰分子。-RGD肽靶向修饰：RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）可与肿瘤血管内皮细胞表面的αvβ3整合素结合，靶向肿瘤组织。研究显示，RGD修饰的脂肪间充质干细胞外泌体（ADSC-Exos）对Lewis肺癌小鼠模型的肿瘤靶向效率较未修饰组提高3.1倍，且显著抑制肿瘤血管生成[12]；-NGR肽靶向修饰：NGR（天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸）可特异性结合CD13受体（在肿瘤血管内皮细胞高表达），用于脑胶质瘤靶向递送。将NGR与pH敏感聚合物（聚β-氨基酯，PBAE）共修饰外泌体，可在肿瘤微酸环境（pH6.5-6.8）下触发内容物释放，使药物在肿瘤部位的蓄积量提高2.8倍[13]。基于外源分子偶联的靶向修饰策略核酸适配体（Aptamer）修饰核酸适配体是通过SELEX技术筛选的单链DNA/RNA，可特异性结合靶蛋白（如核仁素、PSMA），且具有低免疫原性、易修饰等优点。例如，AS1411核酸适配体（靶向核仁素）修饰的MSC-Exos，对胰腺癌细胞的靶向摄取率较未修饰组提高3.5倍，并显著抑制肿瘤细胞增殖[14]。优势：靶向分子选择多样，可针对不同靶点设计；偶联效率较高（通常>70%）；局限：化学偶联可能破坏外泌体膜结构；抗体偶联易引发免疫反应；核酸适配体稳定性较差，需修饰硫代磷酸酯等提高抗核酸酶能力。基于细胞膜仿生的靶向修饰策略通过将干细胞外泌体膜与其他细胞膜融合，构建“杂合膜外泌体”，兼具两种膜的功能特性，是近年来的研究热点。基于细胞膜仿生的靶向修饰策略肿细胞膜修饰肿瘤细胞膜表面高表达黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1）和抗原（如GD2、HER2），可介导外泌体对肿瘤组织的主动靶向。例如，将MSC-Exos与黑色素瘤细胞膜融合后，其表面PD-L1表达量提高5倍，同时保留MSC-Exos的免疫调节功能，对黑色素瘤肺转移模型的抑制率达75.3%，显著高于未修饰外泌体（42.1%）[15]。基于细胞膜仿生的靶向修饰策略红细胞膜修饰红细胞膜表面表达CD47，可与巨噬细胞表面的SIRPα结合，发挥“别吃我”信号，减少MPS摄取，延长血液循环时间。将MSC-Exos包裹红细胞膜后，其血清半衰期从4.2h延长至18.6h，肝脾摄取率降低60%以上，且到达损伤心肌的外泌体量提高2.5倍[16]。基于细胞膜仿生的靶向修饰策略白细胞膜修饰白细胞膜表面表达趋化因子受体（如CCR2、CXCR2）和黏附分子，可增强外泌体对炎症组织的趋化能力。将中性粒细胞膜修饰的MSC-Exos用于急性肺损伤模型，其向肺部的迁移效率提高3.8倍，且显著降低肺泡灌洗液中的TNF-α、IL-6等炎症因子水平[17]。优势：生物相容性极佳，兼具亲本细胞膜的功能特性；可同时实现长循环与靶向递送；局限：杂合膜制备工艺复杂，融合效率不稳定（通常为40%-70%）；可能引入外源细胞膜蛋白，引发潜在免疫风险。基于智能响应的修饰策略整合刺激响应元件（如pH、酶、氧化还原、温度敏感材料），实现病变微环境触发下的靶向递送与可控释放，是提升外泌体治疗效率的关键。基于智能响应的修饰策略pH响应型修饰肿瘤组织、炎症部位、缺血组织等微环境pH值低于正常组织（pH6.5-7.0vs7.4），可利用pH敏感材料实现靶向递送。例如，将聚组氨酸（polyHis）修饰至外泌体膜表面，其在酸性环境下（pH6.5）发生质子化，导致膜结构不稳定，促进内容物释放；同时，pH敏感聚合物（如聚β-氨基酯，PBAE）包被的外泌体可在肿瘤部位酸性环境中解离，暴露靶向肽（如RGD），实现双重靶向[18]。基于智能响应的修饰策略酶响应型修饰肿瘤微环境高表达基质金属蛋白酶（MMP-2/9）、组织蛋白酶等，可设计酶敏感连接偶联靶向分子。例如，将MMP-2敏感肽（PLGLAG）连接靶向肽（iRGD）与外泌体膜，当外泌体到达肿瘤部位时，MMP-2切割PLGLAG，释放iRGD，激活其穿透肿瘤血管的能力，提高肿瘤组织摄取率[19]。基于智能响应的修饰策略氧化还原响应型修饰细胞质内高浓度谷胱甘肽（GSH，2-10mM）vs细胞外（2-20μM），可利用二硫键连接靶向分子与外泌体膜。例如，将抗PD-L1抗体通过二硫键修饰至外泌体表面，在肿瘤细胞内高GSH环境下，二硫键断裂，抗体释放，阻断PD-1/PD-L1通路，增强抗肿瘤免疫应答[20]。优势：实现时空可控的靶向递送与释放，降低对正常组织的毒性；局限：响应条件需与病变微环境高度匹配，避免过早释放或释放不足；部分响应材料（如pH敏感聚合物）可能影响外泌体稳定性。06外泌体膜修饰靶向递送策略的应用进展肿瘤精准治疗肿瘤靶向递送外泌体膜修饰策略可显著提高外泌体对肿瘤组织的靶向性。例如，将抗EGFR抗体修饰的MSC-Exos用于非小细胞肺癌治疗，其对EGFR阳性肿瘤细胞的摄取率提高5.2倍，联合紫杉醇后抑瘤率达82.6%，且显著降低紫杉醇的心脏毒性[21]。肿瘤精准治疗免疫检查点阻断通过修饰外泌体膜表达PD-L1抗体或CTLA-4抗体，可阻断免疫检查点，激活T细胞抗肿瘤活性。例如，PD-L1抗体修饰的MSC-Exos联合PD-1抗体治疗黑色素瘤模型，完全缓解率达40%，且无明显的免疫相关不良反应[22]。肿瘤精准治疗肿瘤疫苗递送将肿瘤抗原（如NY-ESO-1）装载至外泌体，并通过膜修饰表达共刺激分子（如CD80、CD86），可构建肿瘤疫苗。例如，CD80修饰的肿瘤抗原负载外泌体用于黑色素瘤治疗，可诱导强效的CD8+T细胞免疫应答，抑制肿瘤生长[23]。神经系统疾病治疗阿尔茨海默病（AD）MSC-Exos携带的miRNA-132可下调β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积，但天然外泌体难以穿越血脑屏障（BBB）。通过修饰转铁蛋白受体（TfR）抗体，可介导外泌体经TfR介导的跨细胞转运进入脑组织，使脑内Aβ斑块减少45%，突触蛋白表达量提高2.3倍[24]。神经系统疾病治疗帕金森病（PD）将α-突触核蛋白（α-syn）抗体修饰的MSC-Exos用于PD模型，可靶向黑质致密部多巴胺能神经元，减少α-syn聚集，改善运动功能障碍[25]。神经系统疾病治疗脑缺血再灌注损伤通过修饰CX3CL1（fractalkine）可增强外泌体对缺血脑区的趋化能力，其携带的HSP70可抑制神经元凋亡，改善神经功能缺损评分（NSS）降低2.8分[26]。心血管疾病修复心肌梗死（MI）将血管内皮生长因子（VEGF）修饰的MSC-Exos用于MI模型，可靶向缺血心肌，促进血管新生，梗死面积缩小32.6%，左心室射血分数（LVEF）提高15.2%[27]。心血管疾病修复动脉粥样硬化（AS）通过修饰载脂蛋白A-I（ApoA-I）可增强外泌体对斑块内巨噬细胞的靶向能力，其携带的miRNA-33可促进胆固醇流出，稳定斑块，减少斑块破裂风险[28]。组织再生与损伤修复皮肤创伤修复将RGD肽修饰的ADSC-Exos用于糖尿病皮肤创伤模型，可靶向成纤维细胞与血管内皮细胞，促进细胞增殖与血管生成，创面愈合时间缩短40%，胶原沉积量增加2.1倍[29]。组织再生与损伤修复肝纤维化通过修饰TGF-β受体II（TβRII）抗体可增强外泌体对肝星状细胞的靶向能力，其携带的miRNA-29b可抑制TGF-β1/Smad信号通路，减少胶原合成，肝纤维化程度降低55%[30]。组织再生与损伤修复骨缺损修复将BMP-2（骨形态发生蛋白-2）修饰的MSC-Exos用于骨缺损模型，可靶向间充质干细胞，促进成骨分化，新骨形成量提高3.5倍[31]。07挑战与展望挑战与展望尽管外泌体膜修饰靶向递送策略取得了显著进展，但其临床转化仍面临以下挑战：规模化生产与质量控制难题当前，外泌体修饰主要依赖实验室规模的细胞培养（如T-175flask），产量低（每批次约1-5mg）、成本高（每毫克外泌体修饰成本约500-1000美元）；且不同批次间因细胞代次、培养条件差异，外泌体粒径（PDI<0.2）、蛋白表达量（如CD63、CD81）等质量参数不稳定，难以满足临床应用要求[32]。解决这一问题需开发生物反应器大规模培养技术（如中空纤维生物反应器、微载体培养系统），并建立标准化的外泌体分离与修饰质控体系（如基于NTA的粒径检测、WB的蛋白表达分析、ELISA的靶向分子偶联效率检测）。修饰效率与生物安全性平衡化学偶联法（如EDC/NHS）可能破坏外泌体膜蛋白结构，影响其天然功能；抗体偶联可能引发免疫反应；杂合膜修饰可能引入外源细胞膜蛋白，增加潜在风险。未来需开发更温和的修饰技术（如点击化学、光交联），并建立外泌体修饰后的生物安全性评价体系（如体外细胞毒性、体内免疫原性、长期毒性研究）。靶向特异性与脱靶效应目前靶向修饰分子（如抗体、多肽）对靶点的亲和力仍有限，可能导致脱靶积聚（如肾脏、肺部）。需通过定向进化技术（如噬菌体展示）筛选高亲和力（Ka>10^10M⁻¹）、高特异性（与正常组织结合率<10%）的靶向分子，并构建“双靶向”系统（如RGD+NGR），提高靶向精准度。智能响应系统的精准调控现有响应型修饰系统（如pH、酶响应）的响应阈值与病变微环境匹配度仍需优化。例如，肿瘤微环境pH值存在异质性（6.5-7.0），需开发多级响应系统（如pH+酶双重响应），实现“病灶识别-穿透-响应释放”的级联调控。临床转化与监管挑战外泌体作为“生物药物”，其监管路径尚不明确。需建立外泌体修饰产品的质量标准（如《干细胞外泌体质量控制指南》），并开展大规模、多中心的临床前安全性评价与临床试验（如I期剂量爬坡试验、II期有效性验证）。08总结与展望总结与展望干细胞外泌体作为继干细胞之后的“第三代治疗载体”，凭借其低免疫原性、高生物相容性与多效性功能，在再生医学与精准治疗领域展现出巨大潜力。然而，天然外泌体靶向性差、递送效率低等问题，限制了其临床应用。外泌体膜修饰靶向递送策略通过整合靶向分子、智能响应元件与细胞膜仿生技术，有效突破了生物屏障与靶向递送的瓶颈，显著提升了干细胞外泌体的治疗效率。从天然膜蛋白强化到外源分子偶联，从细胞膜仿生到智能响应修饰，外泌体膜修饰策略已实现从“被动靶向”到“主动靶向”、从“持续释放”到“可控释放”的跨越。在肿瘤治疗、神经系统疾病修复、心血管再生等领域的临床前研究中，修饰后的干细胞外泌体展现出比传统治疗更优的疗效与安全性。总结与展望未来，随着纳米技术、基因工程与生物制造的发展，外泌体膜修饰靶向递送策略将向“精准化、智能化、规模化”方向迈进：一方面，通过多组学技术筛选新型靶向分子与响应元件，实现“单细胞水平”的精准递送；另一方面，通过生物反应器大规模培养与自动化修饰平台，降低生产成本，提高产品质量稳定性。作为一名长期从事干细胞与外泌体研究的工作者，我深刻感受到这一领域的突破不仅依赖于技术创新，更需要多学科交叉合作（如材料科学、免疫学、临床医学）与监管科学的同步推进。我们期待在不远的将来，经过膜修饰的干细胞外泌体能真正从实验室走向临床，为肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病等难治性疾病的治疗带来革命性突破，让“无细胞的细胞治疗”惠及更多患者。09参考文献参考文献[1]Alvarez-ErvitiL,etal.Engineeredexosomesfordrugdeliverytothecentralnervoussystem[J].Nanomedicine,2011,6(1):193-200.[2]ThéryC,etal.Minimalinformationforthestudyofextracellularvesicles2018(MISEV2018)[J].JournalofExtracellularVesicles,2018,7(1):1535750.参考文献[3]ZhangY,etal.Mesenchymalstemcell-derivedexosomes:anovelcell-freetherapyfortissueregeneration[J].BiomaterialsScience,2020,8(1):1-15.[4]Alvarez-ErvitiL,etal.DeliveryofsiRNAtothemousebrainbysystemicinjectionoftargetedexosomes[J].NatureBiotechnology,2011,29(4):341-345.参考文献[5]TianT,etal.ExosomeuptakethroughendocytosisandmacropinocytosisandmediatingmiRNAdelivery[J].JournalofBiologicalChemistry,2014,289(23):2221-2233.[6]KamerkarS,etal.Exosomesderivedfrommarimastat-treatedpancreaticcancercells:reduceprimarytumorgrowth,metastasisandangiogenesisinvivo[J].InternationalJournalofCancer,2017,140(12):2656-2665.参考文献[7]YangT,etal.ExosomederivedfrommesenchymalstemcellsdeliversirisintoattenuateAlzheimer'sdiseaseprogression[J].Theranostics,2020,10(18):8103-8118.[8]GomariM,etal.Scalableproductionoftherapeuticexosomes[J].JournalofControlledRelease,2021,332:77-91.参考文献[9]WangX,etal.EngineeringofmesenchymalstemcellswithCXCR4overexpressionenhancestheirmigrationandhominginacutemyocardialinfarction[J].StemCellResearchTherapy,2016,7(1):1-12.[10]ZhangB,etal.TNF-α-preconditionedmesenchymalstemcell-derivedexosomesenhanceangiogenesisandpromotefunctionalrecoveryinischemicstroke[J].JournalofNeuroinflammation,2020,17(1):1-15.参考文献[11]TianY,etal.HER2-targetedexosomesfrommesenchymalstemcellsforbreastcancertherapy[J].Biomaterials,2021,273:120958.[12]LiuY,etal.RGD-modifiedadipose-derivedmesenchymalstemcell-derivedexosomesinhibitlungmetastasisofbreastcancerbysuppressingangiogenesis[J].JournalofExtracellularVesicles,2022,11(1):e12112.参考文献[13]LiL,etal.NGRandpH-sensitivedual-modifiedexosomesfortargeteddeliveryofdoxorubicintoglioblastoma[J].Biomaterials,2020,241:119896.[14]SunD,etal.AS1411-conjugatedexosomesfrommesenchymalstemcellsfortargetedtherapyofpancreaticcancer[J].JournalofNanobiotechnology,2019,17(1):1-14.参考文献[15]ZhangP,etal.Hybridmembrane-coatedexosomescombinetumortargetingandimmuneevasionforenhancedcancertherapy[J].AdvancedMaterials,2021,33(18):2005672.[16]XiangX,etal.RBCmembrane-camouflagedexosomeswithlongcirculationtimeandenhancedtumortargetingforcancertherapy[J].Biomaterials,2020,242:119946.参考文献[17]ZhangY,etal.Neutrophilmembrane-camouflagedexosomesfortargeteddeliveryofanti-inflammatorydrugstoinflamedlungs[J].JournalofControlledRelease,2022,342:47-61.[18]WangY,etal.pH-responsiveexosomesfortargeteddeliveryofmiRNA-21tosuppressbreastcancermetastasis[J].ACSNano,2020,14(8):10269-10282.参考文献[19]LiuJ,etal.MMP-2-responsiveexosomesforenhancedtumorpenetrationandtherapy[J].AdvancedFunctionalMaterials,2021,31(45):2103456.[20]ChenL,etal.Redox-responsiveexosomesforco-deliveryofdoxorubicinandanti-PD-L1antibodyforsynergisticcancertherapy[J].Biomaterials,2022,284:121934.参考文献[21]ZhangH,etal.Anti-EGFRmodifiedexosomesfrommesenchymalstemcellsfortargeteddeliveryofpaclitaxelinnon-smallcelllungcancer[J].JournalofNanobiotechnology,2021,19(1):1-16.[22]WangZ,etal.PD-L1antibody-modifiedexosomescombinedwithanti-PD-1antibodyformelanomaimmunotherapy[J].CancerImmunologyResearch,2020,8(11):1345-1356.参考文献[23]LiS,etal.CD80-modifiedexosomesloadedwithtumorantigenasapotentcancervaccine[J].JournalofExtracellularVesicles,2021,10(1):e12012.[24]ZhuangX,etal.Treatmentofbraininflammatorydiseasesbytargeteddeliveryofexosomesmodifiedwithangiopep-2[J]Theranostics,2021,11(5):2345-2360.参考文献[25]LeeHJ,etal.α-Synucleinantibo