骨髓增生异常综合征(MDS)典型特征

骨髓增生异常综合征(MDS)典型特征骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的克隆性髓系疾病，以髓系细胞发育异常（病态造血）、无效造血导致的外周血细胞减少，以及向急性髓系白血病（AML）转化风险增高为核心特征。其临床表现、实验室检查及病理机制均呈现显著异质性，需结合多维度指标综合判断。以下从临床特征、形态学表现、细胞遗传学及分子生物学异常、骨髓微环境改变及预后相关因素等方面详细阐述其典型特征。一、临床表现的隐匿性与多样性MDS好发于中老年人，中位发病年龄约70岁，仅5%患者年龄小于50岁。起病多隐匿，早期症状缺乏特异性，常因常规血液检查发现血细胞减少而就诊。临床表现主要与血细胞减少的程度及累及谱系相关：1.贫血相关表现：约90%患者以贫血为首发症状，表现为进行性乏力、头晕、心悸、活动耐量下降，严重者可出现气短、胸痛（尤其合并冠心病者）。贫血多为大细胞性或正细胞性，网织红细胞计数通常正常或降低，提示骨髓红系造血虽活跃但无效。2.感染风险增加：中性粒细胞减少（尤其绝对值<1×10⁹/L）或功能异常（如趋化、吞噬能力下降）时，患者易发生感染，常见部位为呼吸道（肺炎）、皮肤软组织（疖肿、蜂窝织炎）及口腔（溃疡、牙龈炎）。感染病原体以革兰阴性菌（如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌）及条件致病菌（如真菌、病毒）为主，且感染易反复，难以控制。3.出血倾向：血小板减少（尤其<50×10⁹/L）时，可出现皮肤黏膜出血（瘀点、瘀斑、牙龈渗血）、鼻出血或女性月经过多；严重者（血小板<20×10⁹/L）可发生消化道出血（黑便、呕血）、颅内出血（头痛、意识障碍），后者是MDS患者的主要死因之一。部分患者可无明显症状，仅表现为体检时血常规异常；少数患者（约10%）可出现髓外浸润，如肝脾轻度肿大（多为轻度，巨脾罕见）、淋巴结肿大（多见于伴单核细胞增多的MDS亚型）。二、外周血与骨髓的形态学异常形态学异常是MDS诊断的核心依据，需通过外周血涂片及骨髓涂片、活检综合评估。（一）外周血特征外周血常表现为一系、两系或全血细胞减少（约50%为全血细胞减少），各系细胞形态异常具有提示意义：-红细胞系：可见大红细胞（平均红细胞体积>100fl）、椭圆形红细胞、嗜多色性红细胞（反映未完全成熟的红细胞）、点彩红细胞（胞质内残留核糖体）及泪滴样红细胞（偶见）。网织红细胞计数正常或降低，与骨髓红系增生活跃形成矛盾，提示无效造血。-粒细胞系：中性粒细胞减少，可见颗粒减少或缺失（胞质呈“灰蓝色”空泡样）、核分叶异常（如假Pelger-Huët畸形，核呈双叶或杆状，似花生或哑铃形，分叶数≤2叶），部分细胞可见核质发育不平衡（核幼稚但胞质已成熟）。-血小板系：血小板减少，可见巨大血小板（直径>3μm）、颗粒减少的血小板（胞质苍白、无颗粒）或小血小板（直径<1.5μm），偶见循环中的微巨核细胞碎片。（二）骨髓形态学特征骨髓涂片通常增生活跃或明显活跃（约80%），仅10-15%为低增生性MDS（需与再生障碍性贫血鉴别）。各系病态造血表现如下：1.红系病态造血（≥10%红系细胞异常）：-核异常：幼红细胞可见核出芽（核膜局部外突）、核碎裂（核膜断裂，核质散在）、多核（≥3个核）、核间桥（两个幼红细胞核通过染色质丝连接），部分可见巨幼样变（核大、染色质疏松，类似叶酸/B12缺乏）。-胞质异常：环状铁粒幼细胞（铁染色显示胞质内铁颗粒≥5个，围绕核周1/3以上），常见于MDS伴环状铁粒幼细胞（MDS-RS）亚型；部分细胞胞质内可见PAS阳性物质沉积（糖原染色阳性，提示红系发育异常）。2.粒系病态造血（≥10%粒系细胞异常）：-原始细胞比例：原始细胞（包括原粒、原单）占骨髓有核细胞的5-19%（若≥20%则诊断AML），是MDS向白血病转化的关键指标。-中晚幼粒细胞异常：早幼粒细胞至分叶核粒细胞可见核浆发育不平衡（核幼稚，胞质已出现颗粒）、胞质颗粒减少或缺失（“无颗粒”中性粒细胞）、核分叶过多（≥5叶的中性粒细胞>5%）或假Pelger-Huët畸形（分叶≤2叶）。3.巨核系病态造血（≥10%巨核细胞异常）：-小巨核细胞：最具特征性，包括单圆核小巨核（核小、圆形，胞质少）、双圆核小巨核（两个分离的圆形核）及多圆核小巨核（≥3个圆形核），体积通常<20μm（相当于早幼粒细胞大小）。-大单个核巨核细胞：核大、单个，胞质丰富但颗粒减少；多核巨核细胞（核分叶但不分离）偶见。-胞质异常：部分巨核细胞胞质空泡变性、颗粒减少，或出现“裸核”（胞质脱失仅留核）。骨髓活检可补充涂片的不足，主要表现为：①造血细胞定位异常（ALIP现象）：原始细胞在骨小梁间区或中央区成簇分布（≥3个原始细胞），是MDS的重要病理标志；②骨髓纤维化：约10-15%患者可见网状纤维增生（Gomori染色+~++），多见于伴MDS/MPN重叠特征或转化期病例；③红系前体细胞集簇（EC）：红系细胞在骨小梁旁区或中央区成簇分布（≥5个幼红细胞），提示红系无效造血。三、细胞遗传学与分子生物学异常（一）克隆性染色体异常约50-60%的MDS患者存在克隆性染色体异常，是诊断及预后评估的关键指标。常见异常包括：-5号染色体异常：-5/5q-（5q缺失），其中5q-综合征为特殊亚型（多见于女性，表现为大细胞贫血、血小板正常或升高、骨髓低分叶巨核细胞），孤立5q-预后较好。-7号染色体异常：-7/7q-，常见于治疗相关MDS（t-MDS）或高危MDS，与严重血细胞减少、高白血病转化风险相关。-8号染色体异常：+8（三体8），为最常见的三体异常，可见于各亚型，预后中等。-20号染色体异常：20q-（20q缺失），多为孤立异常，预后较好。-17号染色体异常：17p-（TP53基因所在区域缺失），常伴TP53突变，表现为复杂核型、难治性血细胞减少，预后极差。-复杂核型：≥3种染色体异常，占MDS的10-15%，与原始细胞增高、快速向AML转化相关。（二）分子基因突变近年来二代测序（NGS）发现，90%以上的MDS存在至少1种体细胞突变，涉及RNA剪接、表观遗传调控、转录因子、信号通路及DNA修复等通路：1.RNA剪接基因：SF3B1突变最常见（约30-40%），与环状铁粒幼细胞形成直接相关，是MDS-RS亚型的分子标志，孤立SF3B1突变预后较好；SRSF2、U2AF1、ZRSR2突变多见于MDS伴环形铁粒幼细胞和血小板增多（MDS-RS-T）或MDS/MPN重叠综合征，预后较差。2.表观遗传调控基因：ASXL1突变（约20-30%）与不良预后相关，常见于老年患者，伴白细胞减少；EZH2突变（约5-10%）影响组蛋白甲基化，提示高风险；TET2突变（约15-20%）多见于MDS/MPN，单独存在时预后中等。3.转录因子基因：RUNX1突变（约10-15%）常见于t-MDS或伴多系病态造血的MDS，与原始细胞增高、易转化AML相关；GATA2突变（约5%）多见于年轻患者，伴单核细胞增多及免疫缺陷。4.肿瘤抑制基因：TP53突变（约10-15%）多伴17p-或复杂核型，表现为难治性贫血、血小板减少，原始细胞快速增殖，生存期仅数月。5.信号通路基因：NRAS/KRAS突变（约5-10%）激活RAS通路，与疾病进展相关；CBL突变（约5%）多见于儿童MDS，常伴单核细胞增多。这些突变不仅参与克隆演化，还可影响治疗反应（如TP53突变对去甲基化药物耐药），因此分子检测已成为MDS分层诊断的必备环节。四、骨髓微环境的异常改变MDS的发生发展不仅与克隆性造血干/祖细胞（HSPCs）异常相关，还涉及骨髓微环境（包括基质细胞、细胞外基质、细胞因子及免疫细胞）的功能失调，形成“病态微环境”促进异常克隆增殖：1.基质细胞功能异常：骨髓间充质干细胞（MSCs）增殖能力下降，分化为成骨细胞的潜能减弱，而向脂肪细胞分化增加（骨髓脂肪化），导致支持正常造血的能力降低。成纤维细胞异常分泌胶原纤维，引起骨髓纤维化（约10%患者）。2.细胞因子网络失衡：促炎因子（如TNF-α、IFN-γ、IL-6）水平升高，抑制正常HSPCs的增殖与分化，同时促进异常克隆的存活（如TNF-α通过激活NF-κB通路保护MDS克隆）。促造血因子（如SCF、G-CSF）虽代偿性升高，但因微环境受体表达异常，无法有效刺激正常造血。3.免疫微环境紊乱：CD8⁺T细胞活化增强，通过分泌穿孔素、颗粒酶攻击正常HSPCs，导致“免疫介导的造血抑制”；调节性T细胞（Treg）功能降低，无法抑制异常克隆的免疫逃逸；NK细胞杀伤活性下降，对MDS克隆的监视能力减弱。4.血管微环境改变：骨髓血管密度增加（血管新生），内皮细胞异常表达黏附分子（如VCAM-1），促进异常HSPCs黏附于血管壁，获得更多增殖信号（如VEGF、PDGF）。五、预后相关特征与风险分层MDS的预后高度异质，部分低危患者生存期可达10年以上，而高危患者中位生存期仅数月。国际预后评分系统修订版（IPSS-R）是目前最常用的预后评估工具，综合以下4项参数：1.血细胞减少程度：血红蛋白<100g/L（1分）、中性粒细胞<1.8×10⁹/L（1分）、血小板<100×10⁹/L（1分），积分越高预后越差。2.骨髓原始细胞比例：0-2%（0分）、3-4%（2分）、5-9%（3分）、10-19%（4分），原始细胞越高风险越大。3.细胞遗传学风险分组：分为很好（如-Y、5q-、20q-）、好（正常核型、孤立+8）、中等（其他单一/双重异常）、差（-7/7q-、复杂核型[3种异常]）、很差（复杂核型[≥4种异常]），对应积分0、0、1、2、3分。4.分子突变状态：虽未纳入IPSS-R，但TP53、ASXL1、RUNX1、EZH2等突变提示高危，可进一步细化预后（如TP53突变患者即使IPSS-R低危，实际预后仍差）。根据IPSS-R总积分（0-6.5分），MDS分为极低危（0）、低危（0.5-1.0）、中危（1.5-2.0）、高危（2.5-3.5）、极高危（≥4.0），对应中位生存期分别为8.8年、5.3年、3.0年、1.6年、0.8年，向AML转化风险依次为5%、10%、20%、45%、65%。六、与其他疾病的鉴别要点MDS需与以下疾病鉴别，关键在于是否存在克隆性病态造血及遗传学/分子学异常：-再生障碍性贫血（AA）：表现为全血细胞减少，骨髓增生减低，无病态造血及克隆性染色体异常，CD34⁺细胞减少，T细胞亚群失衡（Th1/Th2比例升高）。-巨幼细胞贫血（MA）：因叶酸/B12缺乏导致，表现为大细胞贫血、骨髓红系巨幼样变，但补充叶酸/B12后1-2周形态异常可纠正，无克隆性遗传学异常。-慢性粒单核细胞白血病（CMML）：外周血单核细胞≥1×10⁹/L，骨髓单核系增生，