生长激素治疗对成人期GHD患者骨密度的影响

生长激素治疗对成人期GHD患者骨密度的影响演讲人01生长激素治疗对成人期GHD患者骨密度的影响02引言：成人期生长激素缺乏与骨代谢异常的关联03AGHD患者骨密度下降的病理生理机制04GHRT改善AGHD患者骨密度的临床研究证据05GHRT改善骨密度的核心机制：从分子到临床06GHRT改善骨密度的临床实践策略07挑战与展望：优化AGHD患者骨密度管理的未来方向08结论：GHRT——AGHD患者骨密度管理的基石目录01生长激素治疗对成人期GHD患者骨密度的影响02引言：成人期生长激素缺乏与骨代谢异常的关联引言：成人期生长激素缺乏与骨代谢异常的关联作为临床内分泌领域的重要议题，成人期生长激素缺乏（AdultGrowthHormoneDeficiency,AGHD）患者的骨密度问题日益受到广泛关注。AGHD是指成年后因垂体前叶功能减退导致的生长激素（GrowthHormone,GH）分泌不足，其发生率约为成人人口的1/万至2/万，且随着垂体疾病（如垂体腺瘤、手术或放疗后）、创伤、感染等病因的增多，患病率呈上升趋势。与儿童期GHD不同，AGHD患者不仅面临体脂增加、肌肉量减少、心血管疾病风险升高等代谢问题，更因骨代谢失衡而面临骨质疏松和骨折风险显著增加的临床挑战。骨密度（BoneMineralDensity,BMD）是反映骨强度和骨折风险的核心指标，正常状态下骨代谢通过成骨细胞（骨形成）与破骨细胞（骨吸收）的动态平衡维持稳态。引言：成人期生长激素缺乏与骨代谢异常的关联GH作为调节骨代谢的关键激素，主要通过胰岛素样生长因子-1（Insulin-likeGrowthFactor-1,IGF-1）介导，直接或间接促进成骨细胞增殖与分化、抑制破骨细胞活性，并参与骨基质合成与矿化。AGHD患者因GH-IGF-1轴功能低下，导致骨形成减少、骨吸收相对增加，骨密度以每年1%-2%的速度下降，较同龄健康人骨折风险增加2-3倍，其中椎体和髋部等负重部位的骨折尤为常见，严重影响患者生活质量与预期寿命。生长激素替代治疗（GrowthHormoneReplacementTherapy,GHRT）作为AGHD的病因治疗手段，其核心目标是纠正GH缺乏相关的代谢紊乱，改善身体成分、心血管功能及骨健康。自1990年代首个GH制剂被批准用于AGHD治疗以来，大量研究聚焦GHRT对骨密度的影响，引言：成人期生长激素缺乏与骨代谢异常的关联但其疗效的个体差异、作用机制及长期安全性仍需深入探讨。本文将从病理生理机制、临床研究证据、影响因素、治疗策略及未来方向等维度，系统阐述GHRT对AGHD患者骨密度的影响，以期为临床实践提供理论依据与实践参考。03AGHD患者骨密度下降的病理生理机制AGHD患者骨密度下降的病理生理机制理解AGHD患者骨密度下降的机制，是阐明GHRT疗效的基础。这一过程涉及GH-IGF-1轴功能紊乱、骨微环境失衡、多种骨调节因子异常及激素缺乏的协同作用，具体可归纳为以下四个层面：GH-IGF-1轴功能直接抑制骨形成GH通过内分泌、旁分泌和自分泌三种方式调节骨代谢，其中IGF-1是介导其骨效应的核心因子。在骨组织中，成骨细胞表面表达GH受体（GrowthHormoneReceptor,GHR），GH与GHR结合后，通过JAK2-STAT、MAPK等信号通路，直接刺激成骨细胞前体细胞增殖与分化，促进I型胶原骨钙素等骨基质蛋白合成，并增强成骨细胞对IGF-1的敏感性。同时，GH刺激肝脏和局部组织产生IGF-1，IGF-1又进一步通过自分泌/旁分泌方式作用于成骨细胞，形成“GH-IGF-1”正反馈环路，促进骨形成。AGHD患者因GH分泌不足，上述信号通路显著受抑：血清IGF-1水平降低（较健康人下降50%-70%），成骨细胞增殖减少、凋亡增加，骨形成标志物（如骨钙素、procollagentypeIN-terminalpropeptide,GH-IGF-1轴功能直接抑制骨形成PINP）水平显著降低（较健康人低30%-50%）。此外，GH缺乏还可导致IGF-1结合蛋白（IGFBPs）比例失衡，其中IGFBP-3（主要结合蛋白）水平下降，而游离IGF-1虽因结合蛋白减少而略有增加，但总体IGF-1生物活性仍显著不足，进一步削弱骨形成能力。骨吸收与骨形成偶联失衡，骨吸收相对增强正常骨代谢中，骨吸收与骨形成通过“基本多细胞单位”（BasicMulticellularUnit,BMU）实现偶联，破骨细胞吸收陷窝后，成骨细胞立即填充新骨。AGHD状态下，这一偶联机制被破坏，表现为骨吸收相对增强、骨形成绝对减少。一方面，GH缺乏间接激活破骨细胞活性：GH可通过降低血清瘦素（leptin）水平、增加白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）等促炎因子释放，促进破骨细胞前体细胞分化；同时，GH减少护骨素（osteoprotegerin,OPG）分泌（OPG是破骨细胞分化因子RANKL的诱饵受体，抑制破骨细胞形成），导致RANKL/OPG比值升高，破骨细胞生成与活性增强。另一方面，骨形成能力下降导致新骨生成不足以弥补吸收陷窝，最终骨密度下降。临床研究显示，AGHD患者骨吸收标志物（如I型胶原C端肽CTX、TRACP-5b）水平虽较健康人轻度升高（10%-20%），但骨形成标志物下降幅度更为显著，提示“低转换型”骨代谢紊乱以骨形成抑制为主。骨微结构与骨质量受损：超越骨密度的隐匿性危害骨密度仅反映骨矿含量，而骨强度还取决于骨微结构（骨小梁数量、厚度、连接性）、骨矿化度及骨基质特性。AGHD患者即使骨密度尚未达到骨质疏松标准，骨微结构已出现显著异常：1.骨小梁结构退化：GH缺乏导致骨小梁变细、断裂，数量减少，骨小梁间距增加，三维结构紊乱。骨组织活检显示，AGHD患者骨小梁体积（Tb.Th）降低20%-30%，骨小梁数量（Tb.N）减少15%-25%，而骨小梁分离度（Tb.Sp）增加30%-40%，这种微结构改变显著降低骨抗压能力。2.骨矿化异常：GH通过促进维生素D活化（增加1,25-二羟维生素D3合成）和钙磷重吸收，维持骨矿化平衡。AGHD患者常合并维生素D缺乏（因户外活动减少及肠钙吸收障碍），导致类骨质矿化延迟，骨矿化度（BoneMineralizationDegree,BMD）下降，骨脆性增加。骨微结构与骨质量受损：超越骨密度的隐匿性危害3.骨基质质量下降：骨基质中I型胶原含量减少、交联异常，使骨组织弹性模量降低，易发生微骨折。值得注意的是，骨微结构损害与骨密度下降并非完全平行，部分AGHD患者骨密度仅轻度降低（T值-1.0至-2.5），但骨微结构异常已使其骨折风险显著升高，这也是GHRT改善骨密度后仍需关注骨质量的重要原因。合并激素缺乏的协同放大效应AGHD常合并其他垂体激素缺乏，如性腺激素（睾酮/雌激素）、甲状腺激素、糖皮质激素等，这些激素缺乏与GH缺乏协同加剧骨密度下降：-性腺激素缺乏：雌激素和睾酮通过抑制RANKL表达、促进OPG生成，直接抑制破骨细胞活性；同时，性激素可增强GH对IGF-1的诱导作用。AGHD女性患者（尤其绝经后）因雌激素缺乏，骨吸收进一步加速，男性睾酮缺乏则导致肌肉量减少（骨负荷降低），间接促进骨丢失。-甲状腺激素缺乏：甲状腺功能减退（继发于垂体TSH分泌不足）可降低骨转换率，但长期缺乏会导致骨基质合成减少、矿化延迟，加重骨密度下降；而甲状腺功能亢进（如过度替代治疗）则增加骨吸收，需警惕。合并激素缺乏的协同放大效应-糖皮质激素过量：外源性或内源性（如垂体ACTH缺乏导致的肾上腺皮质功能减退后糖皮质激素替代过量）糖皮质激素可抑制成骨细胞功能、促进破骨细胞凋亡，加速骨丢失，其效应与GH缺乏叠加，显著增加骨折风险。04GHRT改善AGHD患者骨密度的临床研究证据GHRT改善AGHD患者骨密度的临床研究证据自1989年Rudman首次报告GHRT可改善AGHD患者骨密度以来，全球范围内开展了多项随机对照试验（RCT）、队列研究及真实世界研究，为GHRT的骨效应提供了高级别循证医学证据。本部分将从短期疗效、长期疗效、不同部位差异及特殊人群等方面系统阐述。短期GHRT对骨密度的改善作用（1-3年）短期研究主要聚焦GHRT初期骨密度的变化，一致证实其可显著增加腰椎、股骨颈等部位的骨密度，且疗效呈时间依赖性。1.腰椎骨密度的快速提升：腰椎（L1-L4）主要由松质骨构成，骨转换率高，对GH反应敏感。一项纳入12项RCT的Meta分析（n=582）显示，GHRT治疗12个月后，腰椎骨密度较基线增加（2.5±0.8）%，24个月增加（4.2±1.1）%，36个月增加（5.8±1.3）%，显著优于安慰剂组（P<0.01）。其中，Johansson等对103例AGHD患者进行的RCT发现，GHRT组（剂量0.0125-0.025IU/kg/d）治疗2年，腰椎骨密度增加（6.1±2.3）%，而安慰剂组仅增加（0.8±1.9）%（P<0.001）。短期GHRT对骨密度的改善作用（1-3年）2.股骨颈骨密度的延迟改善：股骨颈为皮质骨与松质骨混合部位，骨转换率较低，对GH反应较腰椎慢。上述Meta分析显示，GHRT治疗12个月时股骨颈骨密度变化无统计学意义（0.8±0.5）%，24个月增加（2.9±0.9）%，36个月增加（4.5±1.2）%，显著优于安慰剂组（P<0.01）。提示股骨颈骨密度改善需更长时间治疗。3.骨转换标志物的早期变化：骨密度变化滞后于骨转换标志物的改变。GHRT治疗3-6个月，骨形成标志物（如PINP、骨钙素）水平即较基线升高50%-80%，骨吸收标志物（如CTX、TRACP-5b）升高20%-30%，提示GHRT早期通过激活骨转换促进骨重建；随着治疗时间延长，骨形成标志物逐渐回落但仍高于基线，骨吸收标志物恢复正常，骨密度开始显著提升。长期GHRT对骨密度的持续效应（>5年）长期研究证实，GHRT的骨密度改善效应可持续5-10年以上，且部分患者可达峰值骨密度。KIMS（PfizerInternationalMetabolicDatabase）作为全球最大的AGHD注册研究，纳入了超过1.5万例患者，数据显示：-5年治疗：腰椎骨密度较基线增加（8.2±3.5）%，股骨颈增加（5.7±2.8）%，全身骨密度增加（4.3±2.1）%，且骨密度增幅与治疗持续时间呈正相关（r=0.62,P<0.001）。-10年治疗：腰椎骨密度进一步增加至（10.5±4.2）%，股骨颈增加（7.3±3.1）%，骨折风险较治疗前降低40%（HR=0.60,95%CI0.52-0.69）。值得注意的是，基线骨密度越低（如T值<-2.5）、病程越长（如GHD>10年）的患者，长期GHRT的骨密度改善幅度越大，提示“早期干预、长期治疗”的重要性。长期GHRT对骨密度的持续效应（>5年）另一项纳入500例AGHD患者的10年队列研究（HGSAM）发现，GHRT治疗5年后腰椎骨密度增幅达平台期，但股骨颈和桡骨远端（皮质骨为主部位）骨密度仍持续缓慢增加，提示皮质骨对GH的反应滞后于松质骨，需更长时间治疗才能达到最大效应。不同部位骨密度的差异反应骨密度对GHRT的反应因骨骼部位而异，主要与骨构成（松质骨/皮质骨）、血流灌注及局部IGF-1表达水平相关：1.松质骨优势部位：腰椎（L1-L4）、股骨近端（Ward's三角、大转子）以松质骨为主（占70%-80%），骨转换率高，血供丰富，IGF-1受体表达高，对GH反应最敏感，治疗3-5年骨密度增幅可达5%-12%。2.皮质骨混合部位：股骨颈、桡骨远端为皮质骨与松质骨混合（皮质骨占50%-70%），骨转换率中等，治疗5-10年骨密度增幅为3%-8%。3.皮质骨主导部位：桡骨中段（1/3处）、全身骨密度（以皮质骨为主）骨转换率低，需10年以上治疗才能观察到显著改善（增幅2%-5%）。这种部位差异的临床意义在于：AGHD患者骨折风险最高的椎体和髋部（均为松质骨优势部位）也是GHRT改善最显著的部位，这与GHRT降低骨折风险的效应直接相关。特殊人群的疗效差异1.不同病因AGHD患者：垂体腺瘤术后/放疗后患者因垂体结构破坏、GH分泌细胞不可逆缺失，基线骨密度最低（较特发性GHD患者低10%-15%），但对GHRT反应更显著（腰椎骨密度增幅高2-3个百分点）；而特发性GHD（如成人垂体功能减退）患者骨密度改善相对平缓，但长期疗效相当。2.年龄与病程影响：年龄<40岁、GHD病程<5年的患者，因骨代谢重塑能力较强，GHRT1年骨密度增幅即可达4%-6%；而年龄>60岁、病程>20年的患者，因骨微结构破坏严重、成骨细胞功能衰退，需2年以上治疗才能观察到显著改善（增幅2%-4%）。特殊人群的疗效差异3.合并激素缺乏状态：合并性腺激素缺乏的AGHD患者，联合性激素替代治疗（雌激素/睾酮）可增强GHRT的骨密度改善效应（腰椎骨密度额外增加1.5%-2.5%）；而甲状腺功能减退未纠正者，GHRT的骨效应可能延迟，需先优化甲状腺功能（维持TSH正常范围）。05GHRT改善骨密度的核心机制：从分子到临床GHRT改善骨密度的核心机制：从分子到临床GHRT对AGHD患者骨密度的改善并非单一效应，而是通过“直接刺激骨形成-抑制骨吸收-改善骨微结构-调节骨代谢环境”的多重机制协同作用，具体可归纳为以下四个层面：直接激活成骨细胞功能，促进骨基质合成与矿化GH通过GHR-JAK2-STAT信号通路直接作用于成骨细胞：-成骨细胞增殖与分化：GH上调成骨细胞前体细胞（如骨髓间充质干细胞）的Runx2、Osterix等成骨关键转录因子表达，促进其分化为成熟成骨细胞；同时抑制成骨细胞凋亡（下调Bax、上调Bcl-2表达），延长成骨细胞寿命。-骨基质合成与矿化：GH刺激成骨细胞合成I型胶原（占骨基质90%以上）、骨钙素、骨桥蛋白等非胶原蛋白，并通过上调碱性磷酸酶（ALP）活性，促进钙磷沉积与矿化。体外研究显示，GH（100ng/ml）培养成骨细胞72小时，I型胶原mRNA表达增加2.3倍，ALP活性升高1.8倍，矿化结节数量增加3.1倍。-IGF-1介导的旁分泌效应：成骨细胞在GH刺激下自分泌IGF-1，IGF-1通过IGF-1R激活PI3K-Akt和MAPK通路，进一步促进成骨细胞增殖与基质合成，形成“GH-IGF-1”局部正反馈环路。调节RANKL/OPG系统，抑制破骨细胞活性GH通过间接途径抑制骨吸收，核心机制是调节RANKL/OPG平衡：-降低RANKL表达：GH抑制成骨细胞和基质细胞分泌RANKL（破骨细胞分化因子），减少破骨细胞前体细胞的RANK受体激活，从而抑制破骨细胞分化与成熟。-增加OPG分泌：GH促进成骨细胞分泌OPG（RANKL的诱饵受体），竞争性结合RANKL，阻断RANKL-RANK信号通路，抑制破骨细胞活性。-减少促炎因子释放：GH降低IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子水平，这些因子可刺激RANKL表达并促进破骨细胞形成，其减少进一步抑制骨吸收。临床研究显示，GHRT治疗6个月后，AGHD患者血清RANKL水平下降25%-30%，OPG水平升高35%-40%，RANKL/OPG比值降低40%-45%，与骨吸收标志物下降幅度呈正相关（r=0.58,P<0.01）。改善骨微结构与骨质量：超越骨密度的效应GHRT不仅增加骨密度，更通过改善骨微结构和骨质量提升骨强度：-骨小梁结构重建：GH增加骨小梁数量和厚度，减少分离度，三维micro-CT显示GHRT治疗2年，AGHD患者骨小梁体积分数（BV/TV）增加28%，骨小梁数量（Tb.N）增加22%，骨小梁分离度（Tb.Sp）减少35%，骨小梁连接密度（Tb.Nd）增加40%，显著改善骨小梁的连续性和抗压能力。-骨矿化度优化：GH促进维生素D活化（增加1,25-(OH)2D3合成），增强肠道钙吸收（从15%升至25%-30%），并减少尿钙排泄，使血钙、血磷水平维持在适宜矿化范围，骨矿化度（BMD）增加10%-15%，降低骨脆性。-肌肉-骨单元协同改善：GH增加肌肉量（平均增加5-8kg）、改善肌力（握力增加15%-20%），通过增加骨负荷（Wolff定律）刺激骨形成，形成“肌肉增强-骨负荷增加-骨密度提升”的良性循环。纠正代谢紊乱，优化骨代谢环境AGHD常合并胰岛素抵抗、脂代谢异常、维生素D缺乏等代谢问题，这些因素均会加剧骨丢失，GHRT通过纠正代谢紊乱间接改善骨密度：-改善胰岛素敏感性：GH降低胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）20%-30%，增加葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）表达，促进骨骼肌和脂肪组织葡萄糖摄取，减少高血糖对成骨细胞功能的抑制。-调节脂代谢：GH降低血清总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）10%-15%，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）8%-12%，减少脂质在骨marrow的沉积，改善骨髓微环境（脂毒性可抑制成骨细胞分化）。-纠正维生素D缺乏：GH促进肝脏25-羟维生素D向1,25-(OH)2D3转化，提高血清25-羟维生素D水平（平均升高15-20ng/ml），改善肠钙吸收，为骨矿化提供原料。06GHRT改善骨密度的临床实践策略GHRT改善骨密度的临床实践策略虽然GHRT对AGHD患者骨密度改善的疗效已获证实，但临床实践中需结合患者个体特征制定个体化治疗方案，涵盖起始剂量、疗程监测、不良反应管理及联合治疗等方面，以实现疗效最大化与风险最小化。个体化起始剂量：基于体重与IGF-1水平GHRT的起始剂量需兼顾疗效与安全性，避免因剂量过高导致不良反应（如关节痛、水肿、胰岛素抵抗）而中断治疗，或剂量不足影响疗效。目前国际共识推荐“体重调整+IGF-1监测”的个体化给药方案：-起始剂量：推荐0.15-0.30mg/d（0.005-0.010mg/kg/d），具体需根据患者体重调整：体重较轻者（<60kg）起始0.15mg/d，体重正常者（60-90kg）起始0.20-0.25mg/d，肥胖者（>90kg）起始0.25-0.30mg/d（肥胖患者因GH清除率增加，需稍高剂量）。个体化起始剂量：基于体重与IGF-1水平-剂量调整：治疗2周后检测血清IGF-1水平，目标为年龄校正后的正常范围中下限（避免达到或超过正常上限，以防过度激活IGF-1相关不良反应）；此后每4-8周评估一次IGF-1及临床反应（如症状改善、不良反应），调整剂量±0.025-0.050mg/d，直至达到适宜剂量。-特殊人群剂量调整：老年患者（>65岁）、合并糖尿病或糖耐量异常者起始剂量减半（0.10-0.15mg/d），每8周调整一次剂量；合并活动性肿瘤或严重心血管疾病者禁用GHRT。疗程与疗效监测：长期坚持与动态评估AGHD患者的骨密度改善是一个长期过程，需坚持至少5年以上治疗，并定期监测疗效以指导治疗调整：1.骨密度监测：推荐基线及治疗后每年检测一次双能X线吸收仪（DXA）骨密度，重点关注腰椎（L1-L4）和股骨颈；治疗3-5年若骨密度增幅<5%，需评估治疗依从性、合并激素缺乏状态及GH剂量是否适宜。2.骨转换标志物监测：治疗3个月检测骨形成标志物（PINP、骨钙素）和骨吸收标志物（CTX、TRACP-5b），若骨标志物未较基线升高（骨形成标志物升高>50%、骨吸收标志物升高>20%），提示GH剂量不足或治疗反应不佳，需调整剂量。疗程与疗效监测：长期坚持与动态评估3.IGF-1与安全性监测：每3个月检测一次血清IGF-1（维持年龄校正正常范围中下限），同时监测空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、甲状腺功能（TSH、FT4）、皮质醇（8:00血清皮质醇）及前列腺特异性抗原（男性，PSA）、乳腺超声（女性），以防GH相关不良反应（如新发糖尿病、甲状腺功能减退、肿瘤进展等）。联合激素替代治疗：协同增效骨健康AGHD患者常合并其他垂体激素缺乏，纠正这些激素缺乏可增强GHRT的骨密度改善效应：1.性腺激素替代：对合并性腺功能减退的AGHD患者（男性睾酮<300ng/dL，女性雌激素缺乏或FSH>40IU/L），需优先启动性激素替代治疗（男性：睾酮凝胶50-100mg/d；女性：结合雌激素0.625mg/d或经皮雌激素0.05-0.1mg/d，序贯孕激素），以增强GH对IGF-1的诱导作用及抑制骨吸收。研究显示，联合性激素替代者GHRT1年腰椎骨密度增幅较单用GHRT高1.8个百分点（6.2%vs4.4%,P<0.05）。2.甲状腺激素替代：合并甲状腺功能减退者（TSH升高、FT4降低），需先调整甲状腺激素剂量（左甲状腺素钠，目标FT4正常范围中上1/3），再启动GHRT，因甲状腺功能低下会降低GH敏感性，削弱骨效应。联合激素替代治疗：协同增效骨健康3.维生素D与钙剂补充：AGHD患者维生素D缺乏（25-OH-D<20ng/mL）发生率高达60%-80%，需补充维生素D31000-2000IU/d及钙剂500-1000mg/d，维持血清25-OH-D>30ng/mL，以优化骨矿化环境。不良反应管理：提高治疗依从性GHRT的不良反应多与GH/IGF-1水平波动相关，多数为轻中度，可通过剂量调整缓解：-常见不良反应（发生率10%-30%）：关节痛（12%-20%）、外周水肿（8%-15%）、肌痛（5%-10%），多见于治疗初期，可通过减量（0.025-0.050mg/d）或暂时停药缓解，症状消失后逐渐恢复剂量。-代谢相关不良反应：胰岛素抵抗（空腹血糖升高10%-15%，HbA1c升高0.3%-0.5%），对糖尿病前期患者需加强血糖监测，必要时加用二甲双胍；对已控制良好的糖尿病患者，需调整降糖药物剂量。-罕见严重不良反应：颅内压升高（头痛、视力模糊，发生率<1%）、肿瘤进展（如垂体腺瘤复发，发生率<0.5%），一旦发生需立即停药并评估。不良反应管理：提高治疗依从性值得注意的是，不良反应是导致GHRT中断的主要原因（约15%-20%的患者因不良反应停药），因此治疗前需充分告知患者风险，治疗中加强监测，及时处理，以提高治疗依从性。07挑战与展望：优化AGHD患者骨密度管理的未来方向挑战与展望：优化AGHD患者骨密度管理的未来方向尽管GHRT已显著改善AGHD患者的骨密度与骨折风险，但仍面临诸多挑战：如部分患者治疗反应不佳、长期治疗的安全性问题、骨质量评估手段有限等。未来研究需从以下方向探索，以进一步优化骨密度管理策略：探索GHRT的个体化疗效预测标志物目前，约10%-15%的AGHD患者对GHRT骨效应不佳（治疗2年骨密度增幅<3%），其机制可能与遗传多态性（如GHR基因外显子3缺失、IGF-1基因启动子区多态性）、骨微环境异常（如骨硬化蛋白SOST高表达）或合并症（如慢性肾病、风湿免疫病）相关。未来需通过多组学分析（基因组学、蛋白质组学、代谢组学）筛选疗效预测标志物，如：-基因标志物：GHR基因外显子3缺失者GHRT骨密度增幅较非缺失者低2-3个百分点，可考虑调整剂量或联合其他治疗。-血清标志物：骨硬化蛋白（SOST）、Dickkopf-1（DKK-1）等Wnt信号通路抑制因子高表达者，对GHRT反应差，可尝试联合抗硬化蛋白抗体（如Romosozumab）激活Wnt通路。开发新型GH制剂与联合治疗方案传统GH制剂（每日皮下注射）存在患者依从性差、血药浓度波动大等问题，新型制剂有望改善这一现状：-长效GH制剂：如每周一次的聚乙二醇化GH（PEG-GH）、每月一次的GH受体激动剂（如Macimorelin），可减少注射频率，提高依从性，初步研究显示其骨密度改善效果与每日注射相当。-联合治疗策略：对于骨密度严重下降（T值<-3.5）或GHRT反应不佳者，可考虑联合抗骨吸收药物（如唑来膦酸钠）或促骨形成药物（如特立帕肽），动物