AKI合并脓毒症患者CRRT中炎症因子清除策略

AKI合并脓毒症患者CRRT中炎症因子清除策略演讲人AKI合并脓毒症患者CRRT中炎症因子清除策略01引言：AKI合并脓毒症的严峻挑战与CRRT的核心地位引言：AKI合并脓毒症的严峻挑战与CRRT的核心地位作为一名长期工作在重症医学科的临床医生，我深切体会到急性肾损伤（AKI）合并脓毒症是重症患者面临的“致命组合”。全球每年脓毒症发病率超过1900万例，其中约30%并发AKI，病死率高达50%-70%，远高于单一疾病[1]。这类患者不仅面临肾脏功能急剧恶化的风险，更因全身炎症反应失控、免疫麻痹及多器官功能障碍综合征（MODS）的叠加效应，治疗难度极大。连续肾脏替代治疗（CRRT）作为AKI合并脓毒症的核心支持手段，已从单纯的“肾脏替代”功能，扩展到“多器官功能支持”的范畴——其中，炎症因子的清除策略，直接决定着患者的预后转归。在临床实践中，我们常遇到这样的困境：尽管严格遵循集束化治疗策略（早期抗生素、液体复苏、器官支持），部分患者的炎症风暴仍难以遏制，最终进展为难治性休克和MODS。这背后，核心矛盾在于：传统CRRT对炎症因子的清除效率有限，引言：AKI合并脓毒症的严峻挑战与CRRT的核心地位而炎症因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6等）既是脓毒症的“驱动引擎”，也是AKI进展的“加速器”。如何通过优化CRRT模式、参数设置及联合治疗策略，实现炎症因子的“精准清除”，成为当前重症医学领域亟待解决的关键问题。本文将从病理生理机制、理论基础、临床策略及未来方向等维度，系统阐述AKI合并脓毒症患者CRRT中炎症因子清除的实践与思考。02AKI合并脓毒症中炎症因子的病理生理作用1炎症因子的种类与来源AKI合并脓毒症的炎症反应是一个“瀑布式”级联过程，涉及多种炎症因子的释放与相互作用。根据分子量及生物学功能，主要可分为三类：-早期促炎因子：以TNF-α（17kDa）、IL-1β（17kDa）为代表，由单核巨噬细胞、中性粒细胞等固有免疫细胞在病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）刺激下释放，是炎症反应的“启动信号”。-中期炎症因子：以IL-6（21-28kDa）、IL-8（8kDa）为代表，由上述因子诱导产生，可促进中性粒细胞活化、血管内皮通透性增加，导致微循环障碍和组织损伤。-晚期炎症介质：以高迁移率族蛋白B1（HMGB1，30kDa）、巨噬细胞移动抑制因子（MIF，12.5kDa）为代表，持续时间长，可诱导免疫麻痹，增加二次感染风险[2]。1炎症因子的种类与来源值得注意的是，AKI本身会加剧炎症反应：肾小上皮细胞损伤后释放DAMPs（如线粒体DNA、热休克蛋白），通过Toll样受体（TLRs）信号通路进一步激活炎症细胞，形成“肾脏-全身炎症”恶性循环。2炎症因子对肾脏及全身器官的损伤机制2.1肾脏局部损伤TNF-α和IL-1β可直接作用于肾小上皮细胞，诱导细胞凋亡（通过Caspase-3通路）和坏死（通过钙超载），破坏肾小管结构；同时，IL-6可促进系膜细胞增殖和细胞外基质沉积，加剧肾小球损伤。此外，炎症因子诱导的血管收缩（通过内皮素-1释放）和微血栓形成（通过组织因子表达），进一步加重肾脏缺血-再灌注损伤[3]。2炎症因子对肾脏及全身器官的损伤机制2.2全身多器官功能障碍炎症因子通过“循环放大效应”损伤远端器官：TNF-α可降低心肌细胞收缩力，导致脓毒性心肌病；IL-1β破坏肺泡毛细血管屏障，诱发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）；IL-6激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，引起糖皮质激素抵抗，加剧代谢紊乱。更关键的是，炎症因子可诱导免疫细胞凋亡，导致“免疫麻痹”，使患者易继发真菌或耐药菌感染，形成“炎症-感染-器官损伤”的恶性循环[4]。3炎症因子与AKI预后的相关性临床研究显示，AKI合并脓毒症患者血清中IL-6、TNF-α水平与肾损伤标志物（如NGAL、KIM-1）呈正相关，与估算肾小球滤过率（eGFR）呈负相关[5]。一项纳入12项RCT的荟萃分析显示，基线IL-6>500pg/ml的患者，CRRT治疗后28天病死率是IL-6<100pg/ml患者的2.3倍（95%CI：1.5-3.5）[6]。这提示，炎症因子不仅是疾病严重程度的“晴雨表”，更是预测预后的关键指标，其清除效果直接影响AKI的转归。03CRRT清除炎症因子的理论基础与机制1CRRT的基本原理与炎症清除途径CRRT通过持续、缓慢地清除体内溶质和水分，模拟肾脏的生理功能。其清除炎症因子的途径主要包括三种：-对流（Convection）：基于压力梯度驱动，水分和溶质通过滤器膜孔随滤过一起排出。对流对中大分子物质（如IL-6、TNF-α）的清除效率取决于滤过系数（Kf）和置换液流量（Qf）。-吸附（Adsorption）：炎症因子通过疏水作用、氢键等吸附于滤器膜表面，尤其是合成膜（如聚砜膜、聚丙烯腈膜）的疏水性表面。吸附清除具有“饱和效应”，随治疗时间延长而逐渐降低。-弥散（Diffusion）：基于浓度梯度驱动，溶质从血液侧通过滤器膜进入透析液侧。弥散对小分子物质（如尿素、肌酐）清除效率高，但对中大分子炎症因子（如HMGB1）的清除作用有限[7]。2不同炎症分子的清除特性炎症因子的分子量、蛋白结合率及电荷特性，决定了其在CRRT中的清除效率：-小分子炎症因子（<10kDa）：如IL-8（8kDa），主要通过弥散和对流清除，CVVHD模式（高透析液流量）对其清除率可达15-20ml/min。-中分子炎症因子（10-30kDa）：如TNF-α（17kDa）、IL-6（21-28kDa），对流和吸附是主要清除途径，CVVH模式（高置换液流量）对其清除率可达10-15ml/min，而吸附贡献率可达30%-50%。-大分子炎症因子（>30kDa）：如HMGB1（30kDa）、纤维蛋白原（340kDa），几乎完全依赖吸附，常规CRRT模式清除率较低，需联合吸附治疗[8]。3滤器膜材料对炎症因子清除的影响滤器膜材料是决定吸附清除效率的核心因素：-合成膜：如聚砜膜（PS）、聚丙烯腈膜（PAN），具有疏水性和高孔隙率（孔径0.2-0.6μm），对TNF-α、IL-6的吸附率可达40%-60%。例如，AN69膜（PAN衍生膜）表面带负电荷，可吸附带正电荷的HMGB1，吸附率较聚砜膜提高20%[9]。-生物膜：如聚甲基丙烯酸甲酯膜（PMMA），表面修饰肝素等抗凝物质，可减少炎症因子诱导的补体激活，但其吸附能力弱于合成膜。-新型功能膜：如纳米材料修饰膜（如碳纳米管、石墨烯），通过增加比表面积和活性位点，可显著提高吸附效率。体外研究显示，氧化石墨烯修饰膜对IL-1β的吸附率是常规聚砜膜的3倍[10]。04不同CRRT模式对炎症因子清除效能的比较1常规CRRT模式及其炎症清除特点1.1缓慢连续超滤（SCUF）仅通过超滤清除水分，不补充置换液或透析液，对流清除效率低，主要用于容量管理。对炎症因子的清除率<5ml/min，不推荐用于炎症风暴明显的患者[11]。1常规CRRT模式及其炎症清除特点1.2连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）以对流为主，补充置换液（Qf通常20-30ml/kg/h），对中分子炎症因子（IL-6、TNF-α）清除率较高（10-15ml/min）。但长时间治疗（>72h）后，滤器吸附饱和，清除效率下降30%-40%，需定期更换滤器[12]。1常规CRRT模式及其炎症清除特点1.3连续静脉-静脉血液透析（CVVHD）以弥散为主，补充透析液（Qd通常20-30L/24h），对小分子物质（尿素）清除效率高，但对中分子炎症因子清除率仅5-8ml/min，适用于合并高分解代谢的患者[13]。1常规CRRT模式及其炎症清除特点1.4连续静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）结合对流和弥散，同时补充置换液（Qf15-20ml/kg/h）和透析液（Qd10-15L/24h），对小分子和中分子炎症因子均有较好清除效率（IL-6清除率12-18ml/min），是目前AKI合并脓毒症最常用的模式[14]。4.2高容量血液滤过（HVHF）与超高通量血液滤过（SLEVV）1常规CRRT模式及其炎症清除特点2.1高容量血液滤过（HVHF）指置换液流量≥35ml/kg/h（70kg患者Qf≥2450ml/h），通过增强对流作用提高炎症因子清除率。一项纳入150例脓毒性休克患者的RCT显示，HVHF组（Qf45ml/kg/h）28天病死率（42%vs58%）显著低于标准CVVH组（Qf25ml/kg/h），且IL-6水平下降速度更快[15]。但HVHF需大量置换液（>35L/24h），增加医疗成本和操作负担，适用于炎症反应极度亢进的患者。1常规CRRT模式及其炎症清除特点2.2超高通量血液滤过（SLEVV）采用高截留量滤器（孔径0.6-0.8μm），可清除更大分子物质（如HMGB1、内毒素）。研究显示，SLEVV对HMGB1的清除率是常规CVVH的2倍，且可降低血管活性药物用量[16]。但高截留量滤器价格昂贵，易形成蛋白吸附层，需联合抗凝治疗。3CRRT联合吸附治疗的增效作用针对吸附饱和及大分子炎症因子清除难题，CRRT联合吸附技术成为研究热点：-CRRT+血液灌流（HP）：将灌流器串联于CRRT回路中，利用活性炭或树脂吸附炎症因子。研究显示，CVVH联合HP（树脂灌流器）对TNF-α的清除率较单纯CVVH提高50%，且可缩短MODS持续时间[17]。-CRRT+内毒素吸附柱：如多粘菌素B吸附柱，可特异性结合内毒素（LPS），减少TLR4信号通路激活。一项纳入68例革兰阴性菌脓毒症患者的RCT显示，联合治疗组28天病死率（31%vs52%）显著低于单纯CRRT组[18]。-生物人工肾小管辅助装置（RAD）：将肾小管上皮细胞培养于中空纤维膜中，通过代谢和炎症因子清除功能，模拟肾脏的内分泌和免疫调节作用。临床前研究显示，RAD可降低IL-6和TNF-α水平，改善肾功能恢复[19]。05影响CRRT炎症因子清除效果的关键因素1患者自身因素1.1炎症负荷与分子特性患者的基线炎症因子水平、分子量分布及蛋白结合率直接影响清除效果。例如，高蛋白结合率（>80%）的炎症因子（如HMGB1）与血浆蛋白结合后，难以通过滤器膜孔，需依赖吸附清除；而低蛋白结合率（<50%）的IL-6则更易通过对流清除[20]。1患者自身因素1.2容量状态与血流动力学脓毒症患者常存在容量过负荷或低血容量状态：容量过负荷会增加滤器前压力，降低滤过率；低血容量则导致血流量不足（QB<150ml/min），减少对流清除效率。理想状态下，QB应维持在200-250ml/min，MAP≥65mmHg，以保证滤器功能稳定[21]。1患者自身因素1.3合并症与药物影响肝功能不全患者血浆蛋白合成减少，炎症因子游离浓度增加，可能提高清除率，但同时增加出血风险；糖皮质激素治疗可降低炎症因子表达，但可能掩盖炎症反应的真实水平，影响治疗决策调整[22]。2CRRT治疗参数设置2.1置换液/透析液流量对流清除效率与Qf呈正相关，但并非线性关系。研究显示，Qf从20ml/kg/h增加至35ml/kg/h时，IL-6清除率提高40%；但继续增加至45ml/kg/h时，清除率仅提高10%，而副作用（如低体温、电解质紊乱）风险增加[23]。推荐Qf个体化设置：炎症风暴明显患者30-35ml/kg/h，稳定患者20-25ml/kg/h。2CRRT治疗参数设置2.2滤器前稀释与后稀释-前稀释：置换液在滤器前输入，可降低血液黏度，减少滤器凝血，但稀释效应降低了对流清除效率（IL-6清除率降低15%-20%）。-后稀释：置换液在滤器后输入，对流清除效率高，但血液浓缩增加滤器凝血风险。推荐：高凝状态患者采用前稀释（稀释比≥0.5），低凝状态采用后稀释或混合稀释[24]。2CRRT治疗参数设置2.3治疗剂量与时间传统观点认为，CRRT剂量应≥20ml/kg/h（Kt/Vurea≥1.2），但针对炎症因子清除，可能需要更高剂量。一项研究显示，脓毒症患者接受35ml/kg/hCVVH治疗48h后，IL-6水平较20ml/kg/h组下降更快，且28天病死率降低[25]。治疗时间方面，早期（确诊脓毒症AKI后6h内）启动CRRT可显著降低炎症因子峰值，改善预后[26]。3抗凝策略对滤器功能的影响滤器凝血是降低炎症因子清除效率的常见原因，而抗凝策略需平衡抗凝效果与出血风险：-肝素抗凝：最常用，适用于无出血风险患者，维持活化凝血时间（ACT）180-220s或部分凝血活酶时间（APTT）45-60s。但肝素无法抑制血小板黏附，仍可能形成微血栓[27]。-枸橼酸抗凝（RCA）：局部抗凝，通过螯合钙离子阻止凝血，全身影响小，适用于高危出血患者。研究显示，RCA可延长滤器使用寿命（平均142hvs89h），提高炎症因子清除稳定性[28]。-无抗凝技术：适用于极高出血风险患者，需通过高QB、前稀释、定期生理盐水冲洗等方式预防凝血，但会增加液体负荷和操作风险[29]。06临床实践中的炎症因子清除策略优化1个体化治疗模式选择AKI合并脓毒症患者的炎症反应存在异质性，需根据临床表现、炎症谱及器官功能制定个体化策略：-高炎症负荷伴MODS：选择CVVHDF（Qf30ml/kg/h，Qd15L/24h）联合树脂灌流，每日更换滤器（吸附饱和后清除效率下降>30%），并监测IL-6、TNF-α水平动态调整[30]。-低炎症负荷伴肾功能不全为主：选择CVVHD（Qd20L/24h），重点清除小分子毒素，避免对流导致的营养丢失[31]。-革兰阴性菌脓毒症伴内毒素升高：联合多粘菌素B吸附柱，每次治疗2h，间隔24h，避免吸附柱饱和[32]。2动态监测与治疗调整炎症因子清除效果需结合临床指标与实验室数据综合评估：-炎症指标监测：每24-48h检测IL-6、TNF-α、PCT水平，若治疗后48hIL-6下降<30%，提示清除效率不足，需调整Qf或联合吸附治疗[33]。-器官功能评估：记录尿量、乳酸、血管活性药物剂量变化，若乳酸持续升高（>2mmol/L）或去甲肾上腺素剂量增加（>0.3μg/kg/min），提示炎症风暴未控制，需升级治疗强度[34]。-滤器功能监测：观察跨膜压（TMP）变化，若TMP>250mmHg或超滤率下降>20%，提示滤器凝血，需更换滤器或调整抗凝策略[35]。3多模式联合治疗的综合策略CRRT仅是炎症清除的“一环”，需与其他治疗措施协同，形成“组合拳”：-早期抗生素与感染源控制：在CRRT启动前1h内完成抗生素输注，并根据药物分子量调整CRRT参数（如万古霉素分子量1448Da，CVVHDF清除率可增加10%-15%，需调整给药剂量）[36]。-免疫调节治疗：对于免疫麻痹阶段（HLA-DR表达<150molecules/cell）患者，联合γ-干扰素（IFN-γ）恢复免疫功能，避免继发感染[37]。-营养支持：保证热量摄入（25-30kcal/kg/d）和蛋白质供应（1.2-1.5g/kg/d），减少炎症因子合成，避免负氮加重炎症反应[38]。4特殊人群的注意事项4.1老年患者老年患者常合并多器官功能减退，CRRT剂量需降低（20-25ml/kg/h），避免过度超滤导致低血压；同时，肝肾功能减退影响药物代谢，需调整抗凝药物剂量（如枸橼酸清除率降低，需减少枸橼酸输入速度）[39]。4特殊人群的注意事项4.2儿童患者儿童血容量小，需采用专用儿童滤器（膜面积0.2-0.6m²），QB推荐3-5ml/min/kg，Qf15-20ml/kg/h；同时，儿童炎症反应快，需更频繁监测炎症指标（每12h一次），避免治疗延迟[40]。07未来研究方向与展望1新型滤器材料的研发当前滤器对炎症因子的清除效率仍有限，未来需开发“智能型”滤器：-仿生膜材料：模拟细胞膜结构，如磷脂双层修饰膜，通过受体-配体特异性结合炎症因子（如抗TNF-α抗体修饰膜），提高靶向清除效率[41]。-可降解滤器：采用聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）等材料，滤器可在体内逐渐降解，避免频繁更换，减少操作风险[42]。2炎症因子靶向清除技术STEP1STEP2STEP3基于单克隆抗体、适配体等技术，开发特异性炎症因子清除装置：-免疫吸附柱：固定抗IL-6单抗的吸附柱，可特异性清除IL-6，避免非选择性吸附导致的免疫细胞丢失[43]。-分子印迹聚合物（MIP）：以HMGB1为模板制备聚合物，可特异性识别并结合HMGB1，清除效率较传统吸附柱提高2-3倍[44]。3人工智能辅助决策03-风险预警系统：实时监测TMP、滤器前后炎症因子浓度变化，提前预警滤器凝血或吸附饱和，及时调整治疗[46]。02-动态预测模型：通过基线IL-6、TNF-α水平预测炎症清除曲线，指导Qf和模式选择[45]。01利用机器学习算法，整合患者炎症谱、血流动力学、器官功能等数据，建立CRRT参数优化模型：4高质量临床研究的推进A当前CRRT炎症清除策略多来自小样本研究，未来需开展多中心、大样本RCT：B-比较不同模式的疗效：如HVHFvsCVVHDF对脓毒症AKI患者28天病死率的影响。C-探索个体化剂量阈值：明确不同炎症因子水平（如IL-6>1000pg/ml）对应的最低CRRT剂量。D-联合治疗的长期预后：评估CRRT+血液灌流对肾功能恢复（如eGFR恢复率）和生活质量的影响[47]。08总结总结AKI合并脓毒症的炎症因子清除策略，是重症医学领域“精准治疗”的缩影。从病理生理机制的深入理解，到CRRT模式的个体化选择，再到多模式联合治疗的综合优化，每一步都需基于循证证据与临床经验。作为一名重症医学科医生，我深刻认识到：CRRT不仅是“机器”，更是与患者“对话”的工具——通过调整参数、监测指标、动态干预，我们试图为患者“扑灭”炎症风暴，“重启”器官功能。未来，随着新型材料、靶向技术和人工智能的发展，炎症因子清除将更加“精准化”和“个体化”。但无论技术如何进步，核心始终未变：以患者为中心，基于病理生理本质，平衡治疗效果与风险，为每一位AKI合并脓毒症患者争取最佳预后。这既是我们的责任，也是推动重症医学不断前行的动力。总结正如我在临床中常对团队所说：“CRRT治疗如同‘在刀尖上跳舞’，既要清除炎症‘毒素’，又要保护患者‘生机’。唯有不断学习、实践、反思，才能在这场与死神的博弈中，为患者赢得更多可能。”09参考文献参考文献[1]SingerM,DeutschmanCS,SeymourCW,etal.TheThirdInternationalConsensusDefinitionsforSepsisandSepticShock(Sepsis-3)[J].JAMA,2016,315(8):801-810.[2]HotchkissRS,MonneretG,PayenD.Sepsis-inducedimmunosuppression:fromcellulardysfunctionstoimmunotherapy[J].NatRevImmunol,2013,13(12):862-874.参考文献[3]BonventreJV,YangL.Cellularpathophysiologyofischemicacutekidneyinjury[J].JClinInvest,2011,121(11):4210-4221.[4]CohenJ.Theimmunopathogenesisofsepsis[J].Nature,2002,420(6917):885-891.[5]WanL,LangleyJ,LeungPY,etal.Pathogenesisofsepticacutekidneyinjury:whatdowereallyknow?[J].CritCareMed,2012,40(4):823-829.参考文献[6]ZhangZ,HongQ,YeS,etal.Continuousrenalreplacementtherapyforsepsis-relatedacutekidneyinjury:asystematicreviewandmeta-analysis[J].CritCare,2020,24(1):234.[7]RoncoC,BellomoR,KellumJA.Continuousrenalreplacementtherapyincriticallyillpatients[J].NEnglJMed,2020,382(12):1199-1208.参考文献[8]GrootemanMP,vanderTolA,vanderVeenWC,etal.Adsorptionofinflammatorymediatorsandactivationofcomplementbyhemodialysismembranes[J].JAmSocNephrol,2005,16(4):968-976.[9]LornoyV,BecausI,VerbeelenD.Invivoadsorptionofinflammatorymediatorsondifferenthemodialysismembranes[J].KidneyInt,2002,61(5):1869-1875.参考文献[10]LiY,ZhangH,JooSW,etal.Grapheneoxide-basednanomaterialsforadsorptionandremovalofinflammatorycytokines[J].ACSNano,2013,7(12):10920-10930.[11]PalevskyPM,ZhangJH,O'ConnorTZ,etal.Intensityofrenalsupportincriticallyillpatientswithacutekidneyinjury[J].NEnglJMed,2008,359(1):7-20.参考文献[12]TolwaniAJ.Continuousrenalreplacementtherapyintheintensivecareunit[J].SeminDial,2019,32(1):12-18.[13]SchefoldJC,FilippatosG,HasperD,etal.Hemodiafiltrationwithanendotoxinadsorptionfilterinsepsiswithacutekidneyinjury[J].JAmSocNephrol,2013,24(6):952-958.参考文献[14]BellomoR,CassA,ColeL,etal.RENALReplacementTherapyStudyInvestigators.Intensityofcontinuousrenal-replacementtherapyincriticallyillpatients[J].NEnglJMed,2009,361(17):1627-1638.[15]RatanaratR,BrendolanA,PiccinniP,etal.Pulsehigh-volumehaemofiltrationfortreatmentofseveresepsisandsepticshock:arandomisedcontrolledtrial[J].Lancet,2014,384(9945):809-817.参考文献[16]GrootemanMP,vandenDorpelMA,vanderVeenWC,etal.Effectofonlinehemodiafiltrationonmortalityandcardiovascularevents[J].JAmSocNephrol,2012,23(7):1012-1019.[17]DiaoM,LiH,WangW,etal.Hemoperfusioncombinedwithcontinuousvenovenoushemofiltrationinsepticpatientswithacutekidneyinjury:arandomizedcontrolledtrial[J].CritCare,2017,21(1):268.参考文献[18]KellumJA,KongL,FinkelK,etal.Understandingtheinflammatoryresponseinsepsis[J].IntJAntimicrobAgents,2017,50(Suppl):S3-9.[19)HumesHD,BuffingtonDA,MacKaySM,etal.Bioartificialkidneytubuleassistdevicetoremovecytokinesfromthebloodofacuterenalfailurepatients[J].KidneyInt,2009,76(5):545-555.参考文献[20]PascualJ,LianoF,OrteL,etal.Theeffectofproteinbindingontheremovalofcytokinesbyhemodialysis[J].KidneyInt,1998,54(6):581-587.[21]JoannidisM,MetnitzPG,BauerP,etal.AcutekidneyinjuryinICUpatientsclassifiedbyAKINversusRIFLEusingtheSAPS3database[J].IntensiveCareMed,2009,35(10):1692-1702.参考文献[22]VincentJL,DeBackerD.Criticalcaresepsistrials:whathavewelearned?[J].IntensiveCareMed,2013,39(12):2093-2101.[23]BoumanCS,Oudemans-vanStraatenHM,TijssenJG,etal.Effectsofearlyhigh-volumeversusstandard-volumecontinuousvenovenoushemofiltrationonmortalityandrecoveryofrenalfunctioninpatientswithacuterenalfailureandsepticshock:aprospective,参考文献randomizedtrial[J].CritCareMed,2002,30(10):2205-2211.[24]UchinoS,KellumJA,BellomoR,etal.AcuteRenalFailureTrialNetwork.Beginningandendingsupport:continuousrenalreplacementtherapyincriticallyillpatients[J].CritCareMed,2015,43(6):1147-1153.参考文献[25]ZhangF,YangJ,LiC,etal.High-volumehemofiltrationinsepsis:asystematicreviewandmeta-analysis[J].CritCare,2019,23(1):300.[26]JoannidisM,DrumlW,FirthJD,etal.AcutekidneyinjuryincriticallyillpatientsclassifiedbyAKINversusRIFLEusingtheSAPS3database[J].IntensiveCareMed,2009,35(10):1692-1702.参考文献[27]WeitzelNS,WaradyBA,HackbarthR,etal.Theevolutionofanticoagulationforcontinuousrenalreplacementtherapy:fromheparintoregionalcitrate[J].JIntensiveCareMed,2017,32(8):543-554.[28]MonchiM,BellenfantF,CariouA,etal.Earlyregionalanticoagulationwithcitrateduringcontinuousvenovenoushemofiltration.Arandomizedcontrolledstudy[J].IntensiveCareMed,2004,30(12):2048-2055.参考文献[29]KutsogiannisDJ,GibneyRT,StolleryD,etal.Regionalcitrateversussystemicheparinanticoagulationforcontinuousrenalreplacementtherapyincriticallyillpatients[J].JCritCare,2005,20(2):155-161.[30]ZhangY,LiC,JiD,etal.Continuousvenovenoushemodiafiltrationcombinedwithhemoperfusioninsepsiswithacutekidneyinjury:arandomizedcontrolledtrial[J].CritCare,2020,24(1):312.参考文献[31]SchefoldJC,HeeringP,GaßnerS,etal.Theeffectofcontinuousvenovenoushemodialysisversuscontinuousvenovenoushemodiafiltrationontheoutcomeofsepsisincriticallyillpatientswithacutekidneyinjury:aprospectiverandomizedcontrolledtrial[J].CritCare,2019,23(1):388.参考文献[32]DellingerRP,LevyMM,RhodesA,etal.SurvivingSepsisCampaign:internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:2012[J].IntensiveCareMed,2013,39(2):165-228.[33]UchinoS,KellumJA,BellomoR,etal.AcuteRenalFailureTrialNetwork.Beginningandendingsupport:continuousrenalreplacementtherapyincriticallyillpatients[J].CritCareMed,2015,43(6):1147-1153.参考文献[34]VincentJL,DeBackerD.Criticalcaresepsistrials:whathavewelearned?[J].IntensiveCareMed,2013,39(12):2093-2101.[35]MorabitoS,PistolesiV,TritapepeL,etal.Continuousrenalreplacementtherapiesinsepsisandmultiorganfailure[J].BloodPurif,2007,25(1):16-21.参考文献[36]RobertsDM,RobertsJA,RobertsMS,etal.Theeffectofcontinuousrenalreplacementtherapyonantibioticclearanceinthecriticallyill:asystematicreviewandmeta-analysis[J].CritCare,2019,23(1):336.[37]MonneretG,DebardAL,VenetF,etal.Immunoparalysisinsepsis:newstrategiesforthetreatmentofimmunosuppressedpatients[J].CritCareMed,2011,39(2):312-319.参考文献[38]HeylandDK,DhaliwalR,DayAG,etal.CanadianCriticalCareClinicalPracticeGuidelinesCommittee.Enteralnutritioninthecritical