抗肿瘤药专业知识

第21章抗肿瘤药

肿瘤的基本概念抗肿瘤药的概述抗肿瘤药的分类嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质酶等微管抗嘌呤药：巯嘌呤抗叶酸药：甲氨喋呤抗嘧啶药：氟尿嘧啶DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷

直接破坏DNA的药物：与DNA交叉连接：如烷化剂，DNA损伤,阻碍修复：博来霉素抑制微管功能的药物：长春碱类，紫杉醇类嵌入DNA中干扰转录RNA的药物放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等

（一）按作用机制分类1.干扰DNA合成的药物：①抗嘧啶代谢类抗肿瘤药物，如氟脲嘧啶；②抗嘌呤代谢类抗肿瘤药物，如6-巯基嘌呤；③抗叶酸代谢类抗肿瘤药物，如甲氨蝶呤。2.直接作用于DNA的药物：①烷化剂类抗肿瘤药物，如环磷酰胺；②博来霉素类抗肿瘤药物；③金属铂配合物类抗肿瘤药物，如顺铂。3.作用于RNA合成的药物：如干扰RNA合成的药物放线菌素D。4.干扰微血管蛋白质合成的药物：①抑制微管蛋白聚合的抗肿瘤药物，如秋水仙碱；②抑制微管蛋白解聚的抗肿瘤药物，如紫杉醇；③影响蛋白质合成的抗肿瘤药物，如三尖杉酯碱。5.基于肿瘤信号传导分子为靶点的药物：①作用于DNA拓朴异构酶的抗肿瘤药物，如喜树碱；②蛋白酪氨酸激酶抑制剂，如甲磺酸伊马替尼；③蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米；④核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。6.表观遗传学类抗肿瘤药物：①组蛋白去已酰化酶抑制剂，如辛二酰苯胺异羟肟酸、丙戊酸、苯丁酸乙酯、曲古抑菌素A等；②DNA甲基化酶抑制剂，如5-阿扎胞苷、地西他滨、肼屈嗪等。（二）按药物来源、结构和类型分类1.烷化剂：是最早用于治疗肿瘤的细胞毒性药物，至今已发展成多种类型的烷化剂。①氮芥类，如环磷酰胺等；②乙撑亚胺类，如塞替哌等；③甲基磺酸酯类，如白消安等。2.抗代谢药物：①嘧啶类，如氟脲嘧啶等；②嘌呤类，如巯嘌呤等；③叶酸类，如甲氨蝶呤等。3.天然产物：①多肽类抗生素，如博莱霉素等；②醌类抗生素，如阿霉素等；③植物有效成分，如紫杉醇等。4.金属配合物：如顺铂等。5.激素类：①雌雄激素类，如已烯雌酚等；②抗雄激素，如氟他胺等；③抗雌激素，如他莫昔芬等；④促黄体激素激动剂，如亮丙瑞林等；⑤芳香酶抑制剂，如氨鲁米特等。6.生物反应调节剂：如干扰素等。7.其它药物：如丙亚胺等。d第二节干扰DNA合成的抗肿瘤药物①抗嘧啶代谢类抗肿瘤药物，如氟脲嘧啶；②抗嘌呤代谢类抗肿瘤药物，如6-巯基嘌呤；③抗叶酸代谢类抗肿瘤药物，如甲氨蝶呤。

抗肿瘤药物阻断DNA合成酶的示意图

（MTX:甲氨蝶呤；6-MP:6-巯嘌呤；5-FU:5-氟脲嘧啶；HU:羟基脲；6-TG:6-硫鸟嘌呤；Ara-C:阿糖胞苷）抗代谢药物

AntimetabolicAgents

嘧啶拮抗剂氟尿嘧啶

盐酸阿糖胞苷嘌呤拮抗剂巯嘌呤叶酸拮抗剂甲氨蝶呤代谢拮抗:就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，形成了伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。氟脲嘧啶

Fluorouracil(5-FU)5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮作用机制

合成

其他药物盐酸阿糖胞苷

CytarabineHydrochloride1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐

-D-葡萄糖(～36%)D-葡萄糖开链结构(微量)

-D-葡萄糖(～64%)作用机制

盐酸阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），发挥抗癌作用

Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。吉西他滨（gemcitabine）4-氨基-1-[3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]嘧啶-2-酮其他药物

巯嘌呤

Mercaptopurine6-MP

6-嘌呤硫醇一水合物作用机制巯嘌呤在体内经酶促转变为有活性的

6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸）抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转变为腺苷酸（AMP）抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA

的合成其他药物

甲氨蝶呤

MethotrexateMTX

L-（+）-N-[4-[[（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸作用机制甲氨碟呤几乎是不可逆地和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成,因而抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长甲氨碟呤对胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用，抑制核酸的代谢合成第三节直接作用于DNA的抗肿瘤药①烷化剂类抗肿瘤药物，如环磷酰胺；②博来霉素类抗肿瘤药物；③金属铂配合物类抗肿瘤药物，如顺铂。④作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ的抗肿瘤药（即第四节）⑤三尖杉酯碱类抗肿瘤药（即第五节第三部分）⑥作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ的抗肿瘤药（即第六节的第一部分）一、生物烷化剂

概述:定义，作用机制及缺陷等

分类：氮芥类-----------盐酸氮芥，环磷酰胺

乙撑亚胺类------------塞替派

亚硝基脲类------------卡莫司汀甲磺酸酯及多元醇类----白消安

生物烷化剂:这类药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。氮芥类------盐酸氮芥N－甲基－N－（2－氯乙基）－2－氯乙胺盐酸盐作用机制

作用机制作用机制结构修饰脂选肪择氮性芥差属，强毒烷性化大剂

降低氮上的电子云密度氧氮芥

苯丁酸氮芥

美法仑

氮芥类似物磷酸雌莫司汀环磷酰胺P-[N，N-双（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物代谢

合成乙撑亚胺类------塞替派Thiotepa1,1′,1″-硫次膦基三氮丙啶

代谢亚硝基脲类------卡莫司汀

1，3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲

作用机制合成

构效关系

含两个β-氯乙基的基团，具有较强的亲脂性，对脑瘤的治疗效果好其中一个β-氯乙基被其他基团取代，亲脂性下降，抗脑瘤的活性降低，但扩大了抗瘤谱。如洛莫司汀，司莫司汀引入糖载体可改变其理化性质，提高对一些器官的亲和力，提高药物的选择性。如链佐星，氯尿霉素甲磺酸酯及多元醇类------白消安Busulfan1，4-丁二醇二甲磺酸酯

作用机制作用机制其他类似药物

二溴甘露醇二溴卫矛醇

去水卫矛醇衍生物

二、博来霉素三、金属铂类化合物------顺铂Cisplatin

(Z)-二氨二氯铂

作用机制

奥沙利铂（oxaliplatin）[(1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N'][乙二酸(2-)-O,O']合铂

金属铂配合物类抗肿瘤药物的构效关系四、作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ的抗肿瘤药

多柔比星Doxorubicin作用机制

蒽醌类抗生素主要通过作用于DNA，而达到抗肿瘤目的。结构中的蒽醌嵌合到DNA中，每6个碱基对嵌入

2个蒽醌环。蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向，氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。由于这种嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解。

构

效

关

系A环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要C-13的羰基和C-9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用C-9和C-7位的手性不能改变，否则将失去活性若9，10引入双键，则使A环结构改变而活性丧失若将C-9位由羟基换成甲基，则蒽醌与DNA亲和力下降，而活性丧失。盐酸米托蒽醌

MitoxantroneHydrochloride

1，4-二羟基-5，8-双[[2-（2-羟乙基）氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽二酮二盐酸盐

放线菌素D五、三尖杉酯碱（harringtonine）粗榧碱[3(S)]4-甲基-2-羟基-2-[3-(羟基-3-甲基丁基)]-丁二酸酯六、作用于DNA拓朴异构酶Ⅰ的抗肿瘤药

10-羟基喜树碱

构效关系羟基、乙基、乙酰基取代无活性取代有活性乙基取代活性最大药效必需基团开环无活性β-型、酰化、-H、-Cl取代均无活性苄基、烯丙基、炔丙基取代均有活性被还原无活性

被氧化活性降低A环上小基团取代有活性；大基团取代活性降低其他药物第四节抗有丝分裂的抗肿瘤药①抑制微管蛋白聚合的抗肿瘤药物，如秋水仙碱；②抑制微管蛋白解聚的抗肿瘤药物，如紫杉醇；一、抑制微管蛋白聚合的抗肿瘤药物

1.在微管蛋白上有一个结合位点的抗肿瘤药物N-(5,6,7,9-四氢-1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-苯并[a]庚间三烯并庚间三烯-7-基)乙酰胺秋水仙碱（colchicine）鬼臼毒素鬼臼毒素是较强的微管抑制剂，抑制细胞的分裂。而teniposide是表鬼臼毒与糖形成的苷类，这些苷类对微管无抑制作用，而是通过作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ而发挥活性的。2.在微管蛋白上有两个结合点的抗肿瘤药物

硫酸长春碱VinblastineSulfate作用机制长春碱类抗肿瘤药物均能与微管蛋白结合阻止微管蛋白聚合为微管，又可诱导微管的解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，从而阻止癌细胞分裂繁殖。

VLB和VCR也作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸的转运，使蛋白质的合成受抑制；还可通过抑制RNA聚合酶的活力而抑制RNA的合成，将细胞杀灭于G1期。其他药物长春碱类抗肿瘤药物的构效关系二、抑制微管蛋白解聚的抗肿瘤