肝细胞癌指南

肝细胞癌指南肝细胞癌是起源于肝细胞的恶性肿瘤，在全球范围内属于常见恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在恶性肿瘤中位居前列。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）数据，全球每年新发肝癌病例约90万例，死亡病例约83万例，其中超过50%的病例发生在中国。肝细胞癌的发生与多种因素相关，早期诊断困难、进展迅速、复发率高是其主要临床特征，规范诊疗对改善患者预后至关重要。一、病因与危险因素肝细胞癌的发生是多因素、多阶段的复杂过程，主要危险因素包括慢性病毒性肝炎感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、黄曲霉毒素暴露、遗传易感性及代谢性疾病等。慢性乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染是全球肝细胞癌最主要的诱因。在中国，约85%的肝细胞癌患者合并HBV感染。HBV通过持续的肝脏炎症、肝细胞损伤-再生循环、病毒DNA整合至宿主基因组等机制促进癌变；HCV则通过慢性炎症、氧化应激及病毒蛋白直接致癌作用诱导肝细胞恶变。研究显示，HBVDNA载量＞2000IU/mL的患者发生肝癌的风险是病毒载量＜2000IU/mL者的10倍以上。长期大量饮酒（男性＞40g/d、女性＞20g/d，持续5年以上）可导致酒精性肝炎、肝硬化，最终进展为肝癌。酒精代谢产物乙醛具有直接肝毒性，可诱导DNA损伤、抑制DNA修复，并促进肝脏纤维化进程。酒精与HBV/HCV感染存在协同致癌作用，合并感染者肝癌风险显著高于单一因素暴露者。NAFLD近年已成为发达国家肝细胞癌的重要病因，随着肥胖和代谢综合征的流行，其在我国的影响也逐渐凸显。NAFLD相关肝癌多发生于无肝硬化背景的患者，可能与胰岛素抵抗、慢性低度炎症、脂毒性及肠道菌群失调等机制相关。黄曲霉毒素B1（AFB1）是强致癌物质，主要污染玉米、花生等谷物。AFB1通过诱导p53基因249位密码子突变（AGG→AGT）促进肝细胞癌变，我国东南沿海等潮湿地区因食物储存条件差，AFB1暴露风险较高。其他危险因素包括遗传因素（如遗传性血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症）、长期接触氯乙烯等化学物质、糖尿病（尤其是2型糖尿病，可使肝癌风险增加2-3倍）及吸烟（吸烟可协同其他因素增加肝癌发生风险）。二、临床表现与自然病程肝细胞癌起病隐匿，早期常无特异性症状，多数患者确诊时已处于中晚期。随着肿瘤进展，可出现以下临床表现：局部症状：肝区疼痛最常见，多为持续性钝痛或胀痛，由肿瘤生长牵拉肝包膜或侵犯膈肌所致；肿瘤位于右叶顶部时可放射至右肩背部。若肿瘤破裂出血，可出现突发剧烈腹痛、腹膜刺激征及失血性休克。全身症状：包括乏力、食欲减退、消瘦（3个月内体重下降＞5%）、发热（多为低热，可能与肿瘤坏死吸收或合并感染有关）等。晚期患者可出现恶病质。肝脏相关体征：肝大（质地硬、表面凹凸不平）、脾大（多因肝硬化门脉高压引起）、腹水（可为漏出液或血性腹水，后者提示肿瘤侵犯腹膜）、黄疸（多为肝细胞性或肿瘤压迫胆管所致）。并发症：肝硬化基础上可出现食管胃底静脉曲张破裂出血（表现为呕血、黑便）、肝性脑病（意识障碍、行为异常）、肝肾综合征（少尿、血肌酐升高）等。自然病程方面，肝细胞癌从单个癌细胞形成到发展为直径1cm的肿瘤约需10-24个月，此后肿瘤体积呈指数增长，倍增时间约为3-6个月。未经治疗的晚期患者中位生存期仅3-6个月。三、诊断与鉴别诊断肝细胞癌的诊断需结合病史、实验室检查、影像学检查及病理学证据，遵循“早期、精准、多模态”原则。实验室检查：1.血清肿瘤标志物：甲胎蛋白（AFP）是最常用的肝癌标志物，诊断阈值为≥400μg/L（持续4周）或≥200μg/L（持续8周），约60%的肝细胞癌患者AFP升高。异常凝血酶原（DCP，即PIVKA-Ⅱ）对AFP阴性肝癌有补充诊断价值，诊断阈值为≥40mAU/mL。糖类抗原19-9（CA19-9）升高可见于合并胆管细胞癌成分或胆管梗阻的患者。2.肝功能评估：包括转氨酶、胆红素、白蛋白、凝血功能（INR）等，用于判断肝脏储备功能（Child-Pugh分级）。3.病毒学检测：HBVDNA、HCVRNA定量检测，指导抗病毒治疗。影像学检查：1.超声（US）：作为筛查首选，可发现≥1cm的结节，联合AFP检测用于高危人群（HBV/HCV感染者、肝硬化患者）每6个月一次的定期筛查。超声造影（CEUS）通过动态观察病灶血流特征，可提高小肝癌的诊断准确率。2.增强CT/MRI：是定性诊断的关键。肝细胞癌典型影像学表现为“快进快出”，即动脉期明显强化，门脉期或延迟期强化减退。MRI对≤2cm的小肝癌敏感度高于CT，且无需碘对比剂，适用于肾功能不全患者。3.数字减影血管造影（DSA）：主要用于评估肿瘤血供，指导经动脉化疗栓塞（TACE）治疗，或对不典型病灶进行定性。病理学诊断：对影像学不典型或需要明确病理类型的病灶，需行肝穿刺活检。取材应在超声或CT引导下进行，至少获取2条长度＞1cm的肝组织。病理学诊断需结合HE染色、免疫组化（如HepPar-1、GPC3阳性支持肝细胞癌）及分子标志物检测。鉴别诊断：需与肝血管瘤（CT/MRI表现为“慢进慢出”）、肝转移癌（多为多发、牛眼征）、肝内胆管细胞癌（强化方式为延迟强化，AFP多正常）、局灶性结节性增生（中心星芒状瘢痕）等鉴别。四、分期与治疗选择肝细胞癌的分期系统众多，临床常用巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）、美国癌症联合委员会（AJCC）TNM分期及中国肝癌分期（CNLC），其中BCLC分期因与治疗策略直接关联，应用最广泛。BCLC分期及治疗原则：-0期（极早期）：单个肿瘤≤2cm，肝功能Child-PughA级，无门脉高压。首选肝切除术或射频消融（RFA），5年生存率＞70%。-A期（早期）：单个肿瘤或3个以内≤3cm肿瘤，肝功能Child-PughA/B级，无门脉高压或轻度门脉高压。治疗选择包括肝切除（首选，5年生存率50%-70%）、RFA（适用于手术禁忌或肿瘤位置深在者）、肝移植（适用于符合米兰标准：单个≤5cm或3个≤3cm，无血管侵犯及转移）。-B期（中期）：多发肿瘤（＞3个），肝功能Child-PughA/B级，无大血管侵犯及肝外转移。首选TACE（经动脉化疗栓塞），可联合靶向治疗（如仑伐替尼）或免疫治疗（如PD-1抑制剂）以提高疗效。-C期（晚期）：存在门脉主干侵犯、肝外转移或ECOG评分≥2分，肝功能Child-PughA/B级。系统治疗为主，包括靶向治疗（索拉非尼、仑伐替尼、阿帕替尼）、免疫治疗（帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗）及联合治疗（如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）。-D期（终末期）：肝功能Child-PughC级或ECOG评分≥3分，以支持治疗为主，重点缓解疼痛、改善生活质量。主要治疗方式详解：1.手术治疗：肝切除术是早期肝癌的根治性手段，需满足：肿瘤局限、未侵犯门静脉/肝静脉主干；肝功能Child-PughA级，或B级经治疗后改善至A级；剩余肝脏体积足够（正常肝脏需保留≥30%，肝硬化肝脏需保留≥40%）。术后5年复发率高达60%-70%，需定期随访。肝移植是唯一可同时治疗肿瘤和肝硬化的方法，适用于符合米兰标准或扩展标准（如UCSF标准：单个≤6.5cm或3个≤4cm、总直径≤8cm）的患者，5年生存率可达70%以上。2.局部治疗：RFA通过高频电流产生热能使肿瘤凝固性坏死，适用于≤5cm的单发病灶或≤3个的≤3cm病灶，疗效与手术切除相当（5年生存率40%-50%）。微波消融（MWA）升温更快、消融范围更大，适用于靠近大血管的肿瘤。TACE通过栓塞肿瘤供血动脉并局部释放化疗药物（如表柔比星、奥沙利铂），可使肿瘤缺血坏死，是中期肝癌的标准治疗，联合载药微球（DEB-TACE）可提高药物浓度并减少全身毒性。立体定向放射治疗（SBRT）适用于手术/消融禁忌或局部复发的患者，对门静脉癌栓也有一定疗效。3.系统治疗：靶向治疗方面，索拉非尼是首个获批的一线药物（中位OS10.7个月），仑伐替尼（中位OS13.6个月）疗效更优，尤其适合HBV相关肝癌。二线药物包括瑞戈非尼、卡博替尼等。免疫治疗中，PD-1抑制剂（如卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗）单药治疗晚期肝癌的客观缓解率（ORR）约15%-20%，联合抗血管生成药物（如阿帕替尼、贝伐珠单抗）可显著提高ORR（如“T+A”方案ORR30%以上），成为新的一线选择。化疗仅用于肝功能良好的患者，常用药物为奥沙利铂为主的FOLFOX方案。4.支持治疗：包括抗病毒治疗（HBV感染者需长期服用恩替卡韦、替诺福韦；HCV感染者可使用直接抗病毒药物DAAs）、保肝治疗（多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽）、腹水管理（限钠、利尿剂、腹腔穿刺放液+白蛋白输注）、疼痛管理（按照WHO三阶梯镇痛原则）及营养支持（高蛋白饮食，必要时给予肠内/肠外营养）。五、随访与复发管理肝癌患者治疗后需终身随访，目的是早期发现复发或转移，及时干预。-随访频率：术后或局部治疗后2年内每3个月一次，2-5年每6个月一次，5年后每年一次。-随访内容：血清学（AFP、肝功能、HBVDNA/HCVRNA）、影像学（超声每3个月，增强CT/MRI每6个月）。-复发处理：根据复发灶数量、位置、肝功能及患者全身状况选择再次手术、局部消融、TACE、系统治疗等。寡转移（≤3个转移灶）可考虑手术切除或SBRT。六、预防策略肝细胞癌的预防需采取三级预防体系：-一级预防：针对病因，包括HBV疫苗接种（新生儿普种，高危人群补种）、控制HCV传播（规范输血、避免共用针具）、限制酒精摄入（男性＜40g/d，女性＜20g/d）、减少AFB1暴露（妥善储存食物，避免食用霉变谷物）、控制代谢性疾病（减重、控制血糖血脂）。-二级预防：针对高危人群（HBV/HCV感染者、肝硬化患者、长期饮酒者、糖尿病患者），每6个月进行AFP检测和超声筛查，可使早期肝癌诊断率提高40%。-