β-内酰胺酶抑制剂（BLIs）的临床应用与耐药性分析

β-内酰胺酶抑制剂（BLIs）的临床应用与耐药性分析演讲人：医学生文献学习参考文献：CercenadoE,CandelFJ.Classificationandapplicabilityofnewbeta-lactamaseinhibitors.RevEspQuimioter.2025;38(Suppl.1):21-26.DOI:10.37201/req/s01.03.2025β-内酰胺酶抑制剂概述

01β-内酰胺酶抑制剂概述核心定义β-内酰胺酶抑制剂（BLIs）是一类能抑制细菌产生的β-内酰胺酶活性，保护β-内酰胺类抗生素不被水解，从而恢复其抗菌活性的药物。根据化学结构与作用机制，BLIs主要分为三类：青霉素类抑制剂二氮杂双环辛烷类抑制剂（DBOs）硼酸类抑制剂临床意义解决多重耐药菌（MDRO）及耐碳青霉烯类病原体所致感染的治疗难题扩展β-内酰胺类抗生素的抗菌谱，提升临床治疗成功率青霉素类β-内酰胺酶抑制剂02一、经典BLIs药物名称作用机制抑制谱联合用药关键特性克拉维酸（clavulanicacid）自杀性抑制剂，与β-内酰胺酶活性位点丝氨酸残基共价结合，不可逆酰化失活所有A类β-内酰胺酶阿莫西林、替卡西林首个发现的BLI，结构与β-内酰胺环相关舒巴坦（sulbactam）不可逆共价抑制剂所有A类β-内酰胺酶氨苄西林、头孢哌酮抑制效力优于克拉维酸；对MDR鲍曼不动杆菌有内在抗菌活性他唑巴坦（tazobactam）不可逆共价抑制剂A类、部分C类β-内酰胺酶、D类苯唑西林酶；对A类碳青霉烯酶（如KPC）无效哌拉西林、头孢洛扎与头孢洛扎组合对产ESBL肠杆菌目细菌和MDR铜绿假单胞菌有效二、新型青霉素类BLIs：恩美他唑巴坦（enmetazobactam）结构特点：青霉烷酸砜类化合物，与他唑巴坦结构相似，关键位置引入甲基抑制谱：所有A类β-内酰胺酶（含ESBLs），部分A类和D类碳青霉烯酶（如KPC-2、KPC-3）对C类β-内酰胺酶和MBLs无效作用机制：可逆性共价抑制剂二、新型青霉素类BLIs：恩美他唑巴坦（enmetazobactam）联合用药：头孢吡肟（cefepime）临床优势：对OXA-48型碳青霉烯酶活性强（与头孢他啶-阿维巴坦相当）对头孢他啶-阿维巴坦耐药的KPC变异株（ω环突变）有效抗菌谱窄，生态影响小二氮杂双环辛烷类（DBO）β-内酰胺酶抑制剂03一、结构与作用机制核心结构：共同的五元DBO环作用方式：酰胺基团与丝氨酸β-内酰胺酶活性位点快速氨基甲酰化，缓慢二酰化可逆、共价、高效抑制，反应后完整释放DBO分子二、已获批药物药物名称抑制谱联合用药关键特性阿维巴坦（avibactam）A类、C类、部分D类（OXA-48）；对OXA-23微弱活性，对MBLs无效头孢他啶、氨曲南广谱抑制；头孢他啶组合对99.9%产酶肠杆菌目细菌、97.1%铜绿假单胞菌有效；氨曲南组合对产MBL菌株有效瑞来巴坦（relebactam）A类、C类；对MBLs、OXA-48无效，对CTX-M-15、KPC抑制较弱亚胺培南+西司他丁对XDR铜绿假单胞菌（OprD缺失、产GES-1等）有效；对85.8%产碳青霉烯酶肠杆菌目细菌、97.5%铜绿假单胞菌有效度洛巴坦（durlobactam）A类、C类、D类（OXA-48、OXA-23等）；对部分NDM（B类）有效舒巴坦第二代DBO，具抗菌活性（结合PBP2）；对产碳青霉烯酶鲍曼不动杆菌-醋酸钙不动杆菌复合群高度活性三、研发阶段药物药物名称抑制谱联合用药关键特性齐德巴坦（zidebactam）A类、B类、C类、D类；β-内酰胺增强效应头孢吡肟第二代DBO，结合PBP2；针对MDR肠杆菌目细菌、铜绿假单胞菌等感染那库巴坦（nacubactam）A类、C类；β-内酰胺增强效应美罗培南第二代DBO，结合PBP2；对产MBL肠杆菌目细菌、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌有效；对鲍曼不动杆菌无效硼酸类β-内酰胺酶抑制剂04一、结构与作用机制化学类别：环状硼酸酯类（非酰化抑制剂）作用方式：快速与β-内酰胺酶形成稳定酶-抑制剂复合物部分为双重抑制剂（丝氨酸β-内酰胺酶+MBLs）二、已获批药物：法硼巴坦（vaborbactam）抑制谱：A类碳青霉烯酶（主要KPC）、C类β-内酰胺酶；对B类、D类无效作用机制：竞争性抑制剂，与丝氨酸活性位点共价结合联合用药：美罗培南临床数据：对产KPC肠杆菌目细菌抗菌活性99%对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌活性有限三、研发阶段药物药物名称抑制谱联合用药关键特性他尼硼巴坦（taniborbactam）A类、B类（除IMP、NDM-9等）、C类、D类；双重抑制剂头孢吡肟对肠杆菌目细菌（97.6%敏感）、铜绿假单胞菌（67.1%敏感）高效；对嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌复合体有效赛鲁巴坦（xeruborbactam）A类、B类（VIM、IMP、NDM）、C类、D类（含OXA-23-like）；超广谱双重抑制剂美罗培南、头孢布烯、泰比培南口服生物利用度；对耐碳青霉烯肠杆菌目细菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌活性最强；MIC90优于他尼硼巴坦；增强多种β-内酰胺类抗生素活性β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂组合耐药性分析05一、主要耐药机制组合药物核心耐药机制其他机制头孢他啶-阿维巴坦KPC型碳青霉烯酶氨基酸替换/插入/缺失CTX-M样/AmpC酶结构修饰、KPC酶/外排泵表达上调、孔蛋白失活、铜绿假单胞菌OXA变体筛选亚胺培南-瑞来巴坦外膜通透性降低（OmpK35/OmpK36缺失）、外排作用增强β-内酰胺酶突变导致水解能力增强美罗培南-法硼巴坦外膜通透性降低、外排作用增强β-内酰胺酶突变导致水解能力增强氨曲南-阿维巴坦青霉素结合蛋白3（PBP3）改变多机制协同作用头孢吡肟-恩美他唑巴坦/他尼硼巴坦多机制协同作用-二、耐药性发展特点敏感菌株在治疗过程中易出现耐药性耐药模式与所用β-内酰胺类抗生素本身密切相关氨曲南-阿维巴坦目前耐药现象较少见临床适用性与用药选择06一、按感染病原体分类推荐病原体类型推荐组合药物备注产丝氨酸β-内酰胺酶菌株头孢他啶-阿维巴坦广谱覆盖，临床应用广泛产KPC肠杆菌目细菌美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦补充治疗方案，疗效确切产MBL微生物氨曲南-阿维巴坦、头孢吡肟-齐德巴坦、头孢吡肟-他尼硼巴坦新型治疗选择嗜麦芽窄食单胞菌氨曲南-阿维巴坦、头孢吡肟-齐德巴坦、头孢吡肟-他尼硼巴坦针对性覆盖产碳青霉烯酶鲍曼不动杆菌舒巴坦-度洛巴坦高度活性，针对性治疗产ESBLs、AmpC及OXA-48菌株头孢吡肟-恩美他唑巴坦可避免碳青霉烯类使用头孢他啶-阿维巴坦耐药（KPCΩ-loo