共情性疼痛的神经生物学机制研究进展2026

共情性疼痛的神经生物学机制研究进展2026共情来源于德语“einfühlung”,意为深入感受。共情是感知其他个体情动和实现共同目标方面起着重要作用。共情特有的行为。近年研究表明，非人灵长类动物进化论”的角度认为，共情是一种感受、识别、理共情性疼痛(empatheticpain,EP)是保守的生物学现象，可以使个体保持警觉，避免潜在的危险，促进社会联系和合作，然而有时EP也将影感觉会变得比普通人更加敏感；健康志愿者的EP试验结果显示，观察者类似的EP现象。探索EP的神经生物学机制对理解动物本能行为和相关进入21世纪以来，神经科学研究方法的突飞猛进使基础研究向着特异性、分子的标记与成像(如神经示踪、全脑成像和跨单突触标记技术)、神经细胞功能干预(如化学遗传学和光遗传学技术)和细微过程的可视化研究 (如在体钙成像和神经递质成像技术)成为可能。借助这些革命性的技术模型发现的神经生物学机制，并讨论EP脑机制研究未来的发展方向。1EP形成的影响因素针对不同感觉输入的研究发现：①实验动物在短时间内(如1h)与清醒的FCA炎性疼痛动物进行社交可以产生EP,但与麻醉的FCA小鼠共同饲养则不产生EP;②实验动物单独视觉观察FCA炎性疼痛动物不足以引起EP,且单独视觉剥夺也不足以阻止EP的发生；③实验动物嗅觉的化学剥夺可以阻止EP的发生，但急性FCA相关嗅觉刺激(FCA动物垫料)不足以引起EP的发生；而持续的嗅觉刺激(1周的FCA动物垫料)期研究提示，听觉可能参与EP相关行为的调控，但其在该模型条件下的作用尚不清楚。基于这些发现，我们认为，EP的形成有赖于分共同参与的社交活动，而不是单独一种感觉成分介导的病理生理状态。其他研究表明，实验动物的物种(如小鼠或大鼠)、性别及视觉图像等因早期研究发现，当动物接受腹腔注射0.9%乙酸并观察到它们熟悉的同伴也在疼痛中扭动时，则其扭动次数(疼痛强度指数)会增加。受这一模型间及其所基于的疼痛模型的类型和持续时间。本文主要回顾3种典型的EP模型(图1、表1)。量测量适适应&基础值分组社交互动PWMT物种(品系/性别).ACC-NAc环路激活或抑制分别增强或减弱EP的疼痛模型强度；VTA能神经元特异性介导EP非易感的形成与维持；VTA-NAcshell环路在EP形成期、而VTA-LHb环路在EP维持期中起双向调控的作用大鼠(SD/M)阻断EP社交互动疼痛模型：首先，将大鼠随机分笼(每笼4~6只),每笼随机挑选2只分别作为CD和BY,彼此配对适应性饲养2周。2周后，让实验动物适应实验环境3d,并在第3天测量所有实验动物的机械刺激缩足阈CD的左后爪注射蜂毒溶液，然后与其配对的同笼BY进行30min社交社会转移性疼痛模型：首先，将小鼠随机分笼(每笼4只),适应性饲养至少2周。造模前将所有实验动物转移到行为测试房适应实验环境2d,并在第2天测量所有实验动物的PWMT。第3天，将实验动物随机分为对照组和实验组，每组2只，均来自同一笼。对照组中的两只动物配对，而实验组包括一只CD和一只BY,两者进行配对。对照组不进行任何处理，而实验组中，CD在后足注射FCA后使其表现出疼痛，然后与同笼观察性疼痛模型：将CD与BY放置于同一笼内，BY分为两类，一类是与BY之间用透明隔板隔开，适应3d,60min/d。3d后，对CD进行左腓总神经结扎，以建立神经病理性疼痛模型。然后将CD与BY放置于同一笼内共情60min。共情结束后测量BY的PWMT,连续记录28d。上述3种EP模型各具特色，但均存在一定局限性。社交互动疼痛模型强调同笼饲养动物面对面社交接触所诱导的情社会转移性疼痛模型通过在熟悉个体之间的短暂社交互动(如60min同笼)来诱导BY产生疼痛样反应，且具有可恢复性，为同批动物的前后比较提供了便利，但行为学表型持续时间较短，察性疼痛模型采用同窝小鼠构建，较好地模拟了患者与家属的长期共情，除上述3种EP模型外，还有研究通过在CD(大鼠)左后足注射福尔马林溶液构建EP模型，研究表明，酒精和吗啡戒断也可产生EP。此外，在FCA小鼠中，吗啡引起的镇痛作用也存在共情现象。这些研究为探索EP及其相关行为的神经生物学机制提供了重要的研究模型，也体现了EP的3EP的细胞、神经环路与分子机制功能性磁共振成像证实，岛叶皮质(insularcortex,IC)、前扣带皮质 (anteriorcingulatecortex,ACC)等多个大脑区域在多种共情情境中 (尤其EP情境)都会被特异性激活，这些发现为更全面地理解EP的神Malenka团队采用病毒示踪及光遗传学等技术探究了ACC及其下游脑区伏隔核(nucleusaccumbens,NAc)和基底外侧杏仁核(basolateral能突触传递参与调节EP,进一步揭示了EP的突触和分子机制。蓝斑核 mPFC)的去甲肾上腺素去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)能投射介导大鼠的EP。本课题组在前人基础上提出了EP个体差异的行为学划分标准，发现腹侧被盖区(Ventraltegmentalar元(VTAGlu)特异性介导EP非易感的形成与维持，VTAGlu-NAc壳部 (shell)环路在EP的形成阶段起到双向调控作用，而VTAGlu-外侧缰核(lateralhabenularnucleus,LHb)环路在EP的维持阶段起到双向调控作用，这两条投射在不同时相中发挥着互补作用，揭示了介导EP非raphenucleus,DRN)的Y-氨基丁酸(y-aminobu能神经元通过黑皮素4受体(melanocortin4receptor,MC4R)通路调控小鼠对EP的易感性，揭示了疼痛个体差异的关键脑机制，并提供了潜在治疗靶点(图2)。3.1ACC-NAc核部(core)环路ACC是神经环路中介导EP的重要脑区。在人类和啮齿动物中，ACC在ACC通过支配下游NAc参与调节EP。Malenka团队按照上文提到的社会转移性疼痛模型进行造模后发现，BY出现机械痛阈降低的现象，持续4h以上，24h后恢复正常。然而无论是将社交互动时间延长至2h,还是将社交互动的开始时间延迟至注射FCA后24h,均不会影响BYEP的持续时间。研究人员在BY中观察到，与共情和社交动机相关的大脑区域(如ACC和NAccore)及与疼痛传递相关的大脑区域(如丘脑、中央杏仁核和导水管周围灰质)的神经元被大量激活。由于与对照组和FCA小鼠相比，BY的ACC和NAccore中激活的神经元数量明显较多，且ACC和NAccore对社交行为具有重要作用，所以该研究推测ACC和NAc神经元之间通过单突触狂犬病病毒示踪技术，研究人员证实了NAccore与ACC的解剖投射关系。接着，通过双向调控ACC-NAc环路，在EP期间，光遗传学激活ACC到NAccore投射显著延长了BY机械痛阈下降的持续时间，效应可达72h;而抑制ACC到BLA投射则能显著缓解BY机械痛阈降低，且不影响FCA小鼠的机械痛阈。最后，通过足底电击建立条件恐惧能缓解EP;而抑制ACC到BLA的投射能有效缓解BY的恐惧，但不影响机械痛阈。该研究揭示了调控EP的首个神经环路机制，为干预EP提3.2IC-BLA环路研究发现，在左腓总神经结扎的EP模型中，右侧IC-BLA投射环路的选择性激活或抑制分别增强或减弱EP的强度。进一步研究显示，该通路源射至BLA并形成兴奋性突触连接。光刺激IC轴突末梢后，可同时激活BLA内的局部兴奋性投射神经元和GABA能中间神从而实现对EP行为的双向调控。通过细胞类型特异性消融实验发现，沉默BLA内的GABA能中间神经元会增强EP行为，而沉默兴奋性投射神经元则抑制EP行为。这表明，BLA内两类神经元在EP调节中扮演着功提供必要的抑制，以避免社交信息的情绪过突触分子，结果发现，突触标记蛋白-2和Rab3相互作用分子3上调是控制右侧IC-BLA环路的谷氨酸能突触传递增加的关键信号分前突触标记蛋白-2和突触后Rab3相互作用分子3的表达后逆转了同窝目前研究表明，激活ACC-NAccore环路和IC-BLA环路均能产生EP现研究发现，在同笼BYEP的早期阶段，ACC和IC神经元的兴奋性均增强；在同笼BYEP的晚期阶段，只有IC神经元的活性仍然持续增强。因此，研究结果说明了ACC可能主要介导EP的形成，而IC在EP的维持控中发挥重要作用。LC容纳了大脑中绝大多数产生NE的神经元，并通有研究在大鼠EP模型中发现，通过对大鼠腹腔注射神经毒素N-(2-氯乙基)-N-乙基-2-溴苄胺选择性地消融LC中NE能神经元的NE能投射或通过腹腔注射可乐定抑制中枢NE的释放，均能消除BY的EP,说明LC/NE系统参与了大鼠的EP过程。同样，研究人员通过选择性消融支配mPFC的NE能神经发现，EP大鼠的机械痛阈没有明显变化。进一步经通过支配a1和β受体介导大鼠的EP。随后，由于LC是整个了大鼠的EP。除中枢环路外，有研究表明，同笼BY在与CD社交互动后，LC活性显著升高，外周血NE水平上升，并在背根神经节中出现嘌呤能P2X3受体 (purinergicreceptorP2X3,P2X3R)表达的特异性上调。通过系统性综上所述，LC/NE-mPFC通路在EP中具有双重功能：中枢层面通过mPFC的a1和β受体，外周层面通过P2X3参与EP。3.4VTA-NAcshell环路和VTA-LHb环路后的小鼠分为两类：PWMT≤0.41的易感群体(约占30%)和PWMT>0.41的非易感群体(约占70%)。同时，根据造模后PWMT与结果显示，这两种标准划分出的动物表型存在90%以上的重合。进一步研究发现，这种EP行为不仅可以恢复，且同一动物在间隔1~2周的两次造模中产生的表型是稳定的。通过全脑c-Fos蛋白染色发现，只有性参与EP非易感的脑区。进一步的免疫荧光双标染色和离体脑片电生理记录表明，非易感小鼠的VTAGlu能神经元活性提高。由于该模型下EP (间隔1周)的实验设计，研究了VTAGlu能神经元在EP行为个体差异的形成与维持中的作用。在第1次造模后，BY被划分成约70%的易感个体和约30%的非易感个体；第2次造模前，所有BY均接受化学遗传学激活VTAGlu能神经元，结果发现，造模4h后，所有BY均成为非易感小鼠；在第3次造模中，小鼠的行为学表现恢复到了第1次造模的水平。所以在模型制作过程中，化学遗传激活VTAGlu能神经元可以促进EP非易感的形成。同样，通过上述实验过程发现，制VTAGlu能神经元可以促进EP易感的形成。在模型建立后，化学遗传激活VTAGlu能神经元能逆转已经建立的易感行为，而化学遗传抑制在vGlut2-Cre小鼠VTA脑区注射顺行示踪病毒后，全脑切片揭示了射主要参与EP非易感的形成，而VTA-LHb谷并揭示了介导EP非易感的首个脑内细胞和神经环路机制。DRN是调控疼痛和社交行为的重要脑区，含多种神经元类型，近年研究易感小鼠中被特异性激活，且DRNGABA能神经元双向调控了EP易感的形成及维持。此外，该亚群神经元富含MC4R,药理调控MC4R可双向调节DRNGABA能神经元，表明MC4R能通过调控DRNGABA能神经元活性影响EP的易感。这项研究揭示了DRNGABA能神经元及其MC4R通路在疼痛易感性中的核心作用，多种因素的影响，包括生理、心理和社会因素，存在明显的个体差异(或称为易感与非易感现象)。例如，在患有遗传性系统性红斑肢痛症的家庭深入研究EP个体差异的机制，可能为疼痛治疗提供新的理念和潜在策略。研究疼痛易感机制有望发