CN110200953B 大麻素在制备吸入给药药物中的应用 （汉义生物科技（北京）有限公司）

(12)发明专利(10)授权公告号CN110200953B(65)同一申请的已公布的文献号(73)专利权人汉义生物科技(北京)有限公司地址100020北京市朝阳区呼家楼(京广中心)1号楼26层13室(72)发明人谭昕范德凯王曙宾邢俊波孙武兴朱贝利(74)专利代理机构北京领科知识产权代理事务所(特殊普通合伙)11690代理人张丹A61K31/352(2006.01)A61K31/05(2006.01)A61P1/08(2006.01)A61P1/14(2006.01)A61P25/22(2006.01)A61P25/24(2006.01)A61P25/28(2006.01)A61P27/06(2006.01)审查员马冰大麻素在制备吸入给药药物中的应用本发明公开了一种大麻素在制备吸入给药药物中的应用，所述药物的吸入给药时间短，患21.一种大麻素在制备吸入给药药物中的应用，所述的药物的吸入给药时间低于1分钟；其中，所述药物由大麻素和与大麻素熔点相近的药物载体组成，所述药物载体与大麻素熔点相差±0-20℃,所述药物载体为易溶于水的药物载体，所述药物载体选自PEG、泊洛沙姆、甘露醇中的一种或两种以上的组合；所述的吸入给药药物为固体药物。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述固体药物为以下形式的药物制剂：片3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为100-400℃下能加热汽化和/或雾化的药物。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物经加热汽化和/或雾化后颗粒粒6.一种组合物，所述的组合物的给药方式为吸入给药，所述组合物由大麻素和易溶于水的药物载体组成，所述药物载体与大麻素熔点相差±0-20℃,所述药物载体选自PEG、泊洛沙姆、甘露醇中的一种或两种以上的组合；7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述的药物组合物在100-400℃下能加热汽化和/或雾化。8.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，药物载体与大麻素熔点相差±0-10℃,所述组合物中大麻素的质量百分比为1-99%,所述药物载体选自PEG和/或泊洛沙姆，所述9.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述药物载体选自：PEG6000,所述组合物为单位制剂，大麻素含量为0.1-10010.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述组合物为丸剂。3大麻素在制备吸入给药药物中的应用技术领域[0001]本发明属于生物医药领域，具体涉及大麻素在制备吸入给药药物中的应用。背景技术[0002]大麻(学名：CannabissativaL.)是桑科大麻属植物，其作为药物使用已有很长的历史。在1997年，国立卫生研究院(NIH)发表报告“WorkshopontheMedicalUtilityofMarijuana”概述了关于大麻在治疗应用上的有用科学数据，建议支持大麻在下列医学适应症上的潜在用途的研究：刺激食欲和/或恶病质、抗癌治疗后的恶心以及呕吐、神经及theScienceBase”,其提供了对大麻素的实际及潜在治疗用途的评述，除了确认大麻的这些医药用途以外，该报告还强调了对于快速起效、非吸烟式、安全且可靠的大麻素递送系统的需要。[0003]大麻素是大麻植株中特有的一类物质，是大麻植物中主要的活性成分，有关它的供工业用途的原料大麻简称为“工业大麻”,其生长期大麻花叶中的THC含量小于千分之三，不具备提取毒性成分四氢大麻酚的价值或直接作为毒品吸食，可以合法进行规模化种植与工业化开发利用。在本发明中所述的大麻均指工业大麻。上述酚类物质已被证实具有很强的药理活性，尤其是CBD,由于其具有多种药理活性越发成为研究热点，CBD不具有神经毒药理活性，具有巨大产业开发价值；CBD和THCV可影响脂质和糖代谢，可能成为控制2型糖尿有助于治疗胃肠问题。[0004]随着大麻素的药理和生理活性越来越被世人重视，含有大麻素的药物制剂得到广泛研究。专利文献CN200880106135.9公开了一种包含大麻类物质四氢次大麻二酚(THCV)和剂等。现有技术中，较少将含有大麻素制备成可吸入剂型的药物。[0005]可吸入药物，即通过肺部给药进行呼吸道和全身治疗的药物。肺部给药较注射、透皮和口服给药具有许多的优势，药物可直接作用于病变部位，具有疗效显著、用药剂量小、见效快、副作用少和使用方便等优点，呼吸道局部药物浓度高，可避免或减少全身使用药[0006]吸入给药方式提供了一种非侵害的给药方法，患者只需配合，就能保证药效的发挥，已成为当今较为理想的一种给药途径。首先，吸入给药能够实现有效的肺部靶向用药，用于相对常见的呼吸道疾病如哮喘、肺气肿、支气管扩张和慢性支气管炎的治疗；其次，吸入给药见效迅速，接近于静脉注射，比口服或皮下注射要快，这种给药方式有利于疼痛、癫4药可以避免和溶解性差、生物利用度低、消化道刺激性、不必要的代谢、食物影响和剂量差异等胃肠道问题。[0007]目前肺部吸入给制剂种类有三种，吸入粉雾剂，吸入水雾剂，吸入气雾剂。吸入粉雾剂系指一种及一种以上药物，经过特殊吸入给药装置以干粉气溶胶形式进入肺部相应部分布不均匀，且部分粒径较大，不易被肺泡吸收。肺部的这种生理结构，使得只有当药物颗粒粒径为1至5μm的粉雾颗粒才能到达支气管或者肺泡。[0008]吸入气雾剂是指将药物溶液或混悬液与适合的抛射剂构成的混合液，一起分装在拥有特定阀门装置的耐压罐中，使用时利用抛射剂压力将罐内液体成气溶胶形式喷出，依靠病人自主吸入，从而使药物沉积在肺部相应部位。优点是使用方便，便于携带，缺点是需要添加抛射剂及其他辅料，给肺部带来额外负担，粒径不均匀。[0009]吸入水雾剂系指将原料药溶于水或分散于相应介质里，制备成水溶液或混悬液。再用雾化器雾化形成气溶胶，患者主动吸入，从而使药物沉积于肺部相应部位。吸入水雾剂主要用于治疗呼吸道疾病，尤其为哮喘患者，优点是颗粒小且均匀，绝大多数粒径满足1-5μ少，适用于任何年龄患者或急救。缺点是只能递送一个剂量，治疗一次需20min左右，时间[0010]美国专利申请US20040034108A1描述了一种包含大麻素、溶剂和助溶剂的药物制剂，其可用于使用喷雾泵来给药，所描述的可用溶剂包括C1-C4醇类，包括作为优选溶剂的乙醇。助溶剂包括二元醇类、以及糖醇类、碳酸酯类和氯化烃类。为了得到适于用喷雾泵以气溶胶形式给药的所希望的粒径，制剂的粘度是至关重要的，因此，溶剂：助溶剂的工作范围相当窄。[0011]专利文献CN200680021401.9公开了一种包含大麻素活性药物成分结晶反式-(±)-△9-四氢大麻酚的药物组合物，包括将有效量的结晶反式-(±)-△9-四氢大麻酚和药学上可接受的载体混合以提供组合物，使用机械装置递送至该哺乳动物的肺部，该机械[0012]美国专利US6747058描述了用于吸入治疗的组合物，其中△9-THC配制于半水性溶[0013]美国专利申请公开US20030229027A1公开了一种制剂，其中大麻素化合物被引入玻璃状糖(sugarglass)或玻璃状糖醇(sugaralcoholglass)中，天然大麻素化合物溶解于水溶性有机溶剂中，而该糖溶解于水中。将这两种溶液合并形成混合物，然后将其以超临界流体冷冻干燥、喷雾干燥、真空干燥或干燥。冷冻干燥产生多孔的饼状物，其可加工成粉状物而可用于压片或供肺部给药。[0014]美国专利US6713048描述了△9-THC溶液定剂量吸入器，其含有包含氢氟烷烃抛射剂和△9-THC的组合物。合适的抛射剂包括1,1,1,2-四氟乙烷以及1,1,1,2,3,3,3-七氟丙[0015]在现有技术的基础上，本发明提供一种大麻素在制备吸入给药药物中的应用，具5有以下优点：1)药物粒径均匀，且满足肺部给药吸入要求。2)不含辅料，吸入前辅料可被设备去除。3)给药时间短，在数分钟内即可完成雾化给药，比用常规雾化器给药20min时间短发明内容[0016]本发明的目的是提供一种大麻素在制备吸入给药药物中的应用，所述药物给药时间低于1分钟；另一方面，本发明还提供一种含有大麻素的组合物，所述组合物中还含有药物载体，所述组合物在100-400℃下加热汽化和/或雾化；本发明还提供一种大麻素的施用方法，具体包括将大麻素加热产生气体，气体经过滤冷却后用于吸入给药。[0017]第一方面，大麻素在制备吸入给药药物中的应用，所述的吸入给药药物的吸入给药时间低于1分钟。[0018]优选的，所述的吸入给药药物的吸入给药时间低于10秒[0019]优选的，所述的吸入给药药物的吸入给药时间为1-8秒。[0020]更优选的，所述的吸入给药药物吸入给药时间为1-3秒。[0021]所述的吸入给药药物为液体药物或固体药物，优选的，所述药物为固体药物，所述的吸入给药药物为100-400℃下能加热汽化和/或雾化的药物。[0022]更优选的，所述吸入给药药物为150-300℃下能加热汽化和/或雾化的药物。[0024]所述吸入给药药物经加热汽化和/或雾化后颗粒粒径为0.1-20μm,优选的，粒径范相近的药物载体，优选的，药物载体与大麻素熔点相差±0-20℃。[0025]更优选的，药物载体与大麻素熔点相差±0-10℃。[0028]在本发明的优选实施例中，所述药物载体为PEG6000。[0029]所述吸入给药药物中大麻素的质量百分比为1-99%,优选的，吸入给药药物中大麻素的质量百分比为1-50%,更优选的，吸入给药药物中大麻素的质量百分比为20%。[0030]本发明所述的大麻素可以是化学合成产物、生物合成产物、植物提取物或采用其他方式制备得到。所述的大麻素包括大麻二酚(CBD)、次大麻二酚(CBDV)、大麻萜酚(CBG)、[0031]优选的，所述大麻素中CBD的质量百分比不低于60%,优选的，所述大麻素中CBD的质量百分比不低于90%,最优选的，大麻素中CBD的质量百分比不低于99.7%。[0032]本发明的吸入给药药物为预防和/或治疗恶心、呕吐、HIV消耗综合征、食欲不振、6神经紊乱的药物。[0033]本发明的吸入给药药物同样可以为非治疗目的的吸入给药药物。[0034]第二方面，一种组合物，所述药物组合物包括大麻素和药物载体，所述药物载体与大麻素熔点相近，优选的，药物载体与大麻素熔点相差±0-20℃。[0035]更优选的，药物载体与大麻素熔点相差±0-10℃。[0036]优选的，所述组合物中大麻素的质量百分比为1-99%,优选的，大麻素的质量百分比为1-50%,更优选的，大麻素的质量百分比为20%。麻酚中的一种或两种以上的组合。优选的，所述大麻素中CBD的质量百分比不低于60%,优选的，所述大麻素中CBD的质量百分比不低于90%,最优选的，大麻素中CBD的质量百分比不低于99.7%。[0040]在本发明的优选实施例中，所述药物载体选自PEG6000。[0043]在本发明的优选实施方式中，所述药物组合物为丸剂。pH调节剂中的一种或两种以上的组合作为药物辅料。[0045]在本发明的优选实施方式中，所述组合物为单位制剂，所述单位制剂中包含适当量的活性组分大麻素，单位制剂中活性组分的量可从0.001mg到1000mg之间改变或调整，根据单位制剂中大麻素成分的药物效力和对应治疗的疾病而定。[0046]在本发明中，所述单位制剂中大麻素含量为0.1-1000mg,优选的，所述单位制剂中大麻素含量为10-100mg。[0047]所述的组合物在100-400℃下能加热汽化和/或雾化，优选的，药物组合物在150-300℃下能加热汽化和/或雾化。加热汽化和/或雾化后颗粒粒径为0.1-20μm,优选的，粒径[0048]所述的组合物的给药方式为吸入给药，吸入给药时间低于1分钟。[0049]优选的，所述的吸入给药药物的吸入给药时间低于10秒[0050]优选的，所述的吸入给药药物的吸入给药时间为1-8秒。[0051]更优选的，所述的吸入给药药物吸入给药时间为1-3秒。[0052]第三方面，一种大麻素的施用方法，包括将大麻素加热汽化和/或雾化、过滤冷却后吸入，优选的，所述大麻素中还包括与其熔点接近的药物载体。[0053]所述药物载体与大麻素熔点相差±0-20℃,优选的，药物载体与大麻素熔点相差7物辅料加热产生的气体和/或雾粒，剩余的大麻素气体和/或雾粒通过吸入装置被患者吸[0056]大麻素与药物载体经加热汽化和/或雾化后颗粒粒径为0.1-20μm,优选的，粒径范[0057]优选的，加热汽化和/或雾化产生的气体和/或雾粒流经过滤液进行过滤冷却，所述过滤液选自水，更优选的，所述的水温度为1-40℃,最优选的，所述的水温度为1-25℃。[0058]本发明所述的大麻素包括大麻二酚(CBD)、次大麻二酚(CBDV)、大麻萜酚(CBG)、四氢次大麻酚(THCV)、大麻色烯(CBC)、大麻酚(CBN)中的一种或两种以上的组合。优选的，所述大麻素中CBD的质量百分比不低于60%,优选的，所述大麻素中CBD的质量百分比不低于90%,最优选的，大麻素中CBD的质量百分比不低于99.7%。[0059]所述药物载体易溶于水，选自PEG、泊洛沙姆、木糖醇、山梨醇、乳糖醇、异麦芽醇、脂、印度胶、罗望子胶、刺槐豆胶中的一种或两种以上的组合。[0060]优选的，所述药物载体选自PEG和/或泊洛沙姆，所述PEG选自PEG4000、PEG5000、[0061]在本发明的优选实施例中，所述药物载体为PEG6000。[0062]所述方法可用于治疗目的或非治疗目的。[0063]本发明的优势在于，提供大麻素在制备吸入给药药物中的应用，所述药物的吸入给药时间短，患者优选在10秒内吸入，药效发挥迅速，血药浓度达峰时间短，药物生物利用度高。所述含有大麻素的制剂可以为单位制剂，单次给药剂量准确；由于药物载体的熔点与大麻素熔点相近，但两者在同种介质中的溶解度不同，使得汽化和/或雾化后可通过过滤装置将药物载体产生的气体除去，得到纯净的大麻素气体用于吸入给药。[0064]下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。[0065]实施例1含有大麻素(20%)的丸剂的制备[0066]a,将大麻素20份(CBD的质量百分比为99.7%)、药物载体PEG600080份加入搅拌容器中，边搅拌边加热至65℃,使加入的物料熔融成料液，搅拌30min直至均匀；[0067]b,将料液注入提前准备好的直径为10mm的球形模具内，待其冷却至室温成型；[0068]c,1h后脱去模具，取出成形的球形丸剂。[0069]实施例2含有大麻素(50%)的丸剂的制备[0070]a,将大麻素50份(CBD的质量百分比为99.7%)、药物载体PEG600050份加入搅拌容器中，边搅拌边加热至65℃,使加入的物料熔融成料液，搅拌30min直至均匀；8[0071]b,将料液注入提前准备好的直径为10mm的球形模具内，待其冷却至室温成型；[0073]实施例3含有大麻素(90%)的丸剂的制备[0074]a,将大麻素90份(CBD的质量百分比为99.7%)、药物载体PEG600010份加入搅拌容器中，边搅拌边加热至60℃,使加入的物料熔融成料液，搅拌30min直至均匀；[0075]b,将料液注入提前准备好的直径为10mm的球形模具内，待其冷却至室温成型；[0076]c,1h后脱去模具，取出成形的球形丸剂。[0077]实施例4含有大麻素(90%)的丸剂的制备[0078]a,将大麻素90份(CBD的质量百分比为60.6%、CBDV30.8%、CBN30.1%)、药物载体泊洛沙姆10份加入搅拌容器中，边搅拌边加热至60℃,使加入的物料熔融成料液，搅拌30min直至均匀；[0079]b,将料液注入提前准备好的直径为10mm的球形模具内，待其冷却至室温成型；[0080]c,1h后脱去模具，取出成形的球形丸剂。[0081]实施例5含有大麻素的丸剂的制备[0082]a,将大麻素20份(CBD的质量百分比为99.7%)、药物载体PEG400080份加入搅拌容器中，边搅拌边加热至65℃,使加入的物料熔融成料液，搅拌30min直至均匀；[0083]b,将料液注入提前准备好的直径为10mm的球形模具内，待其冷却至室温成型；[0084]c,1h后脱去模具，取出成形的球形丸剂。[0085]实施例6含有大麻素的丸剂的制备[0086]a,将大麻素20份(CBD的质量百分比为99.7%)、药物载体甘露醇80份加入搅拌容器中，边搅拌边加热至65℃,使加入的物料熔融成料液，搅拌30min直至均匀；[0087]b,将料液注入提前准备好的直径为10mm的球形模具内，待其冷却至室温成型；[0088]c,1h后脱去模具，取出成形的球形丸剂。[0089]实施例7丸剂中药物载体的选择[0090]按照实施例1公开的制备方法和物料比，在大麻素不变的情况下，分别制备药物载体在水中溶解度，大麻素转移率等指标，结果如表1所示。将大麻素丸剂置入加热装置中升温至300℃加热，将大麻素丸剂雾化，雾化产生的气体通过过滤装置进行过滤冷却，除去药物载体加热产生的气体，过滤液选自10℃的水，检测过滤冷却后的气体中大麻素和药物载体产生的气体的比例，结果如表2所示。[0091]表1大麻素丸剂制备中药物载体筛选光滑度中溶解度不光滑易溶于水9好易溶于水好易溶于水[0094]表2大麻素丸剂施用中药物载体筛选药物载体的药物转移率均相同，由于甘露醇粘度较大，使得丸剂成形性表面光滑度受影响。另外，药物载体在水中的溶解度，PEG6000在水中溶解度最好。将丸剂加热雾化，产生的气体通过过滤冷却装置，经检测药物载体为PEG6000时，过滤气体中大麻素的含量最高，达到96%。[0097]实施例8大麻素丸剂载药量的选择[0098]选择PEG6000为药物载体，分别加入10%、20%、30%、50%质量的大麻素，按照实施例1公开的制备方法制备大麻素丸剂，通过脱模效果，丸剂成形性两个指标考核，筛选大麻素丸剂的最佳载药量，结果如表3所示。[0099]表3大麻素丸剂载药量筛选大麻素%脱模效果5顺畅好顺畅好好脱不下不成形[0102]通过上述实验结果我们发现大麻素的含量对于丸剂的制备有一定的影响，当大麻素含量过高如50%时，丸剂制备过程中脱模效果差，且丸剂不成形，当大麻素含量为30%时，丸剂脱模效果和成形性依然不佳，当大麻素含量为20%时能实现脱模顺畅且丸剂成形性好的最大载药量。[0103]实施例9含大麻素的丸剂异味对比测试[0104]将实施例1-6制备的大麻素丸剂加热雾化后对气体气味进行检测，用大麻素进行对照。将上述大麻素制剂在加热装置中进行加热，温度为300℃,雾化后烟雾经水过滤，记录加热过程中产生的气味，结果如表4所示。[0105]表4不同剂型的大麻素药物加热烘烤实验结果[0106]药物载体味道结果实施例1PEG6000(80%)无味合格实施例2PEG6000(50%)无味合格实施例3PEG6000(10%)无味合格实施例4泊洛沙姆(10%)无味合格实施例5PEG4000(80%)无味合格实施例6甘露醇(80%)无味合格大麻素无无味合格[0107]根据上述实验结果可以看到，与无载体或泊洛沙姆时，大麻素药物制剂加热后产生的气体无味，且PEG作为药物载体的含量对药物加热后产生的气味没有影响。[0108]效果实施例[0110]随机抽取某医院睡眠科就诊患者180例，年龄为26-45岁，病情持续时间为3-14个月，失眠因素为由焦虑引起的睡眠障碍。将受试者随机分为大麻素丸剂组、大麻素喷雾剂[0111]1.2纳入与排除标准[0112]1.2.1纳入标准：符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第三版中关于失眠症的诊断标准；所有患者均签署知情同意书。[0113]1.2.2排除标准：排除虽伴有失眠症状，但同时伴有其他器质性病变者；排除过敏体质患者及对本次研究所使用药物过敏者；排除伴有心、肝、肾功能障碍者；排除躯体疾病或精神药物滥用或依赖所致失眠者。[0115]大麻素丸剂1组：实施例1制备的大麻素含量为20%的大麻素丸剂，在加热装置中加热至300℃进行雾化，气体通过过滤装置进行过滤冷却，受试者通过吸入装置吸入，每位受试者吸药时间为3秒。[0116]大麻素丸剂2组：实施例1制备的大麻素含量为20%的大麻素丸剂，在加热装置中加热至300℃进行雾化，气体通过过滤装置进行过滤冷却，受试者通过吸入装置吸入，每位受试者吸药时间为10秒。[0117]大麻素丸剂3组：实施例1制备的大麻素含量为20%的大麻素丸剂，在加热装置中加热至300℃进行雾化，气体通过过滤装置进行过滤冷却，受试者通过吸入装置吸入，每位受试者吸药时间为5分钟。[0118]大麻素丸剂4组：实施例1制备的大麻素含量为20%的大麻素丸剂，在加热装置中加热至300℃进行雾化，气体通过过滤装置进行过滤冷却，受试者通过吸入装置吸入，每位受试者吸药时间为20分钟。[0119]大麻素喷雾剂组：按照现有技术公开的方法制备大麻素含量为20%的大麻素喷雾溶剂为乙醇：丙二醇(v/v=1:1)的混合物，将大麻素溶于溶剂中，涡旋混匀，