CN110545807B 用于治疗皮炎和炎性皮肤病的大麻素制剂 （博塔尼克斯制药有限公司）

(12)发明专利(10)授权公告号CN110545807B(21)申请号201880023264.5(65)同一申请的已公布的文献号(43)申请公布日2019.12.06(30)优先权数据(85)PCT国际申请进入国家阶段日PCT/AU2018/0500442018(87)PCT国际申请的公布数据WO2018/148785EN2018.08.23(73)专利权人博塔尼克斯制药有限公司(74)专利代理机构北京市柳沈律师事务所专利代理师何伟A61K31/352(2006.01)A61K31/05(2006.01)A61P17/00(2006.01)(56)对比文件US2013184354A1,20WO2012065997A1,2012.05.24WO2015161165A1,2015.10.22WO2008024408A2,2008.02.28用于治疗皮炎和炎性皮肤病的大麻素制剂(57)摘要21.一种局部液体或凝胶药物组合物，其包含：i.5%w/w至20%w/w的大麻素，其中所述大麻素溶解在液体或凝胶组合物中；和ii.挥发性第一溶剂，其包含每分子具有2个或3个硅原子的硅氧烷；和iii.1%w/w至80%w/w的第二溶剂，其为具有低挥发性的残留溶剂并且其中在人皮肤温度在24小时内残留溶剂蒸发不到5%wt/wt,其中所述残留溶剂在将组合物应用到皮肤之后在约2-8个小时内将大麻素在皮肤上保持为非结晶形式，并且其中所述残留溶剂具有带有疏水末端和亲水末端的链结构，并且其中所述残留溶剂在32℃或低于32℃为液体。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述大麻素是大麻二酚。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中硅氧烷选自：六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷及其组合。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中残留溶剂选自：烷基PEG/PPG醚、C肪醇。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物为水性液体或凝胶组合物。6.以下在制备用于预防或治疗炎性皮肤病症的组合物中的用途：i.5%w/w至20%w/w的大麻素，其中所述大麻素溶解在液体或凝胶组合物中；和ii.挥发性第一溶剂，其包含每分子具有两个或三个硅原子的硅氧烷；和iii.至少5%wt/wt的第二溶剂，其为具有低挥发性的残留溶剂并且其中在皮肤温度在24小时内所述残留溶剂蒸发不到5%wt/wt,其中所述残留溶剂在将组合物应用到皮肤之后在约2-8个小时内将大麻素以20%至70%大麻素的浓度在皮肤上保持为非结晶形式，并且其中所述残留溶剂具有带有疏水末端和亲水末端的链结构，并且其中所述残留溶剂在32℃或低于32℃为液体。7.根据权利要求6所述的用途，其中所述大麻素是大麻二酚。8.根据权利要求6所述的用途，其中所述残留溶剂选自：烷基PEG/PPG醚、C₂-4醇或脂肪9.根据权利要求6所述的用途，其中硅氧烷选自：六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷及其组合。10.根据权利要求6所述的用途，其中所述组合物为水性液体或凝胶组合物。3用于治疗皮炎和炎性皮肤病的大麻素制剂技术领域[0001]本发明涉及一种用于递送大麻素的药物组合物。本发明的药物组合物特别适合用于治疗炎性皮肤病症。背景技术[0002]对背景技术的以下讨论仅旨在帮助对本发明的理解。该讨论并非承认或认可所提及的任何材料是或曾经是本申请优先权日之前的公知常识。[0003]大多数哺乳动物的皮肤，包括人的皮肤，包含三层：(i)表皮层，其主要由细胞以及少量黑素细胞和朗格汉斯细胞(抗原呈递细胞)组成；(ii)真皮层，其包含神经末梢、汗腺和油(皮脂)腺体、毛囊和血管，并且主要由成纤维细胞组成；和肪和结缔组织的皮下组织层。表皮本身由两层构成，外层的角质层和内层的表皮基底层。[0004]大多数皮肤病症涉及因一些皮肤损伤触发的炎症。角质形成细胞通过产生多种炎性介质(包括细胞因子(例如，IL-1、TNF-α和IL-6)和趋化因子(例如，IL-8))而快速应答于环境刺激(例如，UV辐射(UVR)、过敏原、刺激物或物理损伤)。活性最强的炎性介质之一是PGE-2(前列腺素E2),当然，许多局部皮肤病药物被设计用于降低PGE-2水平。真皮中的成纤维细胞还产生PGE-2以及多种趋化因子、细胞因子和基质破坏酶(例如胶原酶(MMP-1))。[0005]湿疹，也称为皮炎，是涉及炎症的许多类型皮肤病的总称。特应性皮炎是许多类型湿疹中最常见的。其他几种形式有非常相似的症状。下面列出并简要描述了一些不同类型的湿疹。[0006]特应性皮炎是一种慢性皮肤病，其中皮肤变得极度发痒和发炎，引起发红、肿胀、开裂、渗出、结痂和脱屑。特应性皮炎最常见的是影响婴儿和幼儿，但它可以持续到成年期或首发于生命后期。30岁以后发病不太常见，并且经常在皮肤暴露于恶劣条件后发生。在大多数情况下，有一段疾病恶化期，称为恶化或发作(flare),随后是皮肤改善或完全清除的时期，称为缓解。特应性皮炎的病因尚不清楚，但这种疾病似乎是由遗传和环境因素共同作用引起的。特应性皮炎非常常见，对男性和女性的影响相同，占皮肤科医生转诊的10%~20%;美国有超过1500万人具有这种疾病的症状。生活在城市地区和湿度低的气候的人们患特应性皮炎的风险增加。[0007]接触性湿疹是当皮肤接触过敏原(引起过敏的物质)或刺激物(如酸)、洗涤剂(肥[0008]过敏性接触性湿疹是当皮肤接触到被免疫系统认为是外来物质的物质(诸如毒葛或者乳霜和乳液中的某些防腐剂)时发红、发痒、渗出的反应。[0009]脂溢性湿疹是一种原因不明但与生存在皮肤上的某种类型的酵母菌相关的皮肤炎症。脂溢性湿疹表现为头皮、面部以及偶发于身体其他部分上的皮肤变黄、油腻、鳞状斑块(在婴儿中被称为乳痂)。[0010]钱币状湿疹是受刺激皮肤的硬币形状的斑块-最常见于手臂、背部、臀部和小腿-4[0011]神经性皮炎是由局部发痒(例如昆虫叮咬)引起的头部、小腿、手腕或前臂上的皮肤的屑状斑点，其在刮擦时变得被强烈刺激。[0012]淤滞性皮炎是小腿上的皮肤刺激，通常与循环问题有关。[0013]汗疱湿疹是手掌和脚掌上的皮肤刺激，其特征在于发痒和灼热的透明大水泡。[0014]放射治疗会有一些令人不快的副作用，包括皮肤炎症和放射性皮炎。放射治疗的具体副作用(急性和慢性)均取决于所治疗的身体部位以及给予的剂量。一般来说，第一个灼伤可能是严重的并且在许多情况下相当于二度灼伤。像晒伤一样，所涉及的区域通常对于触摸是敏感的，甚至是痛苦的。此外，覆盖的皮肤可能会破裂，并且该区域可能在辐射过程完成几天到几周后保持开放。放射疗程结束后，发红将逐渐消失，任何开放区域通常都会愈合。然而，该区域的皮肤很可能会产生老化皮肤的特征，包括明显起皱、皮肤变薄、僵硬和/或干燥，以及可能的色素沉着变化。[0015]目前用于放射性皮炎的大多数治疗选择涉及使用润肤剂或芦荟胶以试图保持皮[0016]红斑痤疮是一种影响约5%人群的血管性炎性皮肤病，并且其特征在于因过度活跃的毛细血管引起的面部发红或潮红的频繁发作。随着时间的推移，这种慢性状态的皮肤炎症会引起各种红斑痤疮症状。红斑痤疮有时被错误表征为成人痤疮，因为患者出现脸部部和背部等的区域持续发红并伴有疼痛和发痒。随着疾病的进展，小血管和微小面疱(称为丘疹或脓疱)开始出现在红化区域上和周围。在严重情况下，红斑痤疮会影响眼睛(眼部红斑痤疮)和导致鼻部缺陷(酒糟鼻)。除了与红斑痤疮相关的身体症状外，如果不治疗，患者还会遭受严重的心理和社会问题。[0017]本发明旨在提供一种减少上面所提到的病症以及其他炎性皮肤病症的作用的组合物和方法，或者旨在为消费者提供一种有用的或商业的选择。[0019]根据本发明，提供了一种包含大麻素和硅氧烷药物组合物，其中大麻素溶解在该组合物中。根据一个实施方式，大麻素是大麻二酚。根据本发明的另一方面，药物组合物是局部药物组合物。硅氧烷形成了大麻素的挥发性溶剂。[0020]通过本发明递送的大麻素优选渗透到皮肤的表皮中，并且大部分大麻素留在该层中。优选有一些进一步渗透到真皮，并且还有一些大麻素进一步渗透到皮下组织层中，以便被全身性吸收。向其递送组合物的皮肤优选为哺乳动物皮肤，更优选人哺乳动物皮肤。[0021]本发明的组合物可进一步包含(i)其它挥发性溶剂，诸如，低分子量醇，和/或(ii)不易挥发的溶剂，诸如，脂肪醇和/或烷基聚丙二醇/聚乙二醇醚(烷基PEG/PPG醚)。不易挥发的溶剂被称为残留溶剂，因为其在硅氧烷蒸发(以及如果存在其它挥发性溶剂的话，在该溶剂蒸发)之后留在皮肤上。这些其它挥发性溶剂和残留溶剂赋形剂可进一步增强本发明的组合物原位产生浓缩大麻素溶液的能力，和/或促进大麻素到表皮和真皮的递送，以治疗炎性皮肤病症。[0022]根据本发明，提供了一种在需要此治疗的患者中治疗或预防炎性皮肤病症的方法，所述方法包括局部施用预防或治疗有效量的根据本发明的药物组合物。5[0023]根据本发明，提供了一种使用大麻素和硅氧烷制备药物组合物的方法，所述药物组合物用于在有此需要的患者中预防或治疗炎性皮肤病症。[0024]根据本发明，提供了一种使用根据本发明的局部组合物预防或治疗炎性皮肤病症的方法。[0025]在一个实施方式中，药物组合物是局部组合物。显示。首先针对数据运行具有95%置信度的狄克逊检验(Dixon'sQtest)以识别和删除离群值。运行具有95%置信度的狄克逊检验以识别和删除离群值。[0029]图3:该图表示表11中所示的所递送CBD的数据。数据以递送百分比显示。首先针对数据运行具有95%置信度的狄克逊检验以识别和删除离群值。[0030]图4:该图表示表11中所示的所递送CBD的数据。数据以递送百分比显示。首先针对数据运行具有95%置信度的狄克逊检验以识别和删除离群值。[0031]图5:该图表示表12中所示的所递送CBD的数据。数据以递送百分比显示。首先针对数据集运行具有95%置信度的狄克逊检验以识别和删除离群值。先针对数据运行具有95%置信度的狄克逊检验以识别和删除离群值。[0033]发明详述[0034]内源性大麻素系统(ECS)、大麻素、大麻二酚和炎性皮肤病症[0035]识别了主要大麻素受体(CB1和CB2)、其内源性脂质配体(内源性大麻素)、生物合成途径和代谢酶(统称为ECS)并且发现和/或合理设计了许多CB受体的外源性配体，这些引发了一项指数增长的研究以探索这种新发现的生理系统在健康和疾病中的不断增长的调[0036]调节ECS的活性对于影响人类的多种疾病和病理状况具有治疗潜力，所述疾病和病理状况的范围从炎症、神经变性、胃肠道、肝脏、心血管疾病和肥胖到缺血/再灌注损伤、癌症和疼痛。[0037]最广泛研究的内源性大麻素是花生四烯酸乙醇胺(anandamide)(N-花生四烯酰基乙醇胺，AEA)和2-花生四烯酰基甘油(2-AG)。在这些脂质介质的合成和细胞摄取中涉及多种途径。AEA和2-AG的最常见的降解途径是脂肪酰胺水解酶(FAAH)和单酰基甘油脂肪酶(MAGL)。内源性大麻素与△⁹-四氢大麻酚(THC;植物大麻(Cannabissativa)的主要活性成分)类似，主要经由两种主要的G-蛋白偶联的大麻素受体发挥其生理作用；然而，还可能涉及许多其他的信号传导机制和受体系统(例如，瞬时受体电位阳离子通道，第V亚族，第1成而CB2首次在免疫细胞外围被识别。[0038]AD病理学的经典步骤如下：[0039]·皮肤屏障缺陷或皮肤刺激物的进入触发了角质形成细胞释放IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP),其激活了树突细胞(皮肤中的抗原呈递细胞)和朗格汉斯细6[0040]-在发作的“急性期”,树突细胞引起过量的Th2、T-辅助细胞22(Th22)、和T-辅助细胞17(Th17)的细胞激活(注意这些变化持续到疾病的“慢性期”)。[0041]-Th2细胞产生IL-4、IL-13和IL-31,其随后诱导角质形成细胞基因表达的变化，破坏皮肤屏障功能，并且触发发痒症状。IL-4和IL-14能增加角质形成细胞的额外TSLP释放，这导致进一步的Th2细胞激活。[0042]-激活的Th22细胞释放IL-22,后者促进角质形成细胞增生，下调角质形成细胞分化，和与IL-17协同诱导促炎性S100基因。[0043]-激活的Th17细胞释放IL-17,后者能调节S100蛋白和基因表达。[0044]·在慢性期(第3天开始),树突细胞经由IL-12来招募T-辅助细胞1(Th1)细胞群，并继续招募Th22和Th17细胞。Th1细胞释放干扰素-γ(IFN-γ),其可减少Th2细胞在疾病中的作用。Th1、Th22和Th17细胞诱导应答，所述应答继续吸引额外的免疫细胞到表皮中，改变角质形成细胞分化，和诱导表皮增厚。[0045]据估计，Th2细胞应答在～80%的AD病例(外源性AD)中占主导地位，但在其他病例(内源性AD)中，转向更明显的Th22和Th17应答。[D'Erme2017]最近的一项研究表明，IL-17在AD中可能比在经典模型中认为的更具主导作用[Tan2017]:[0046]·与健康儿童相比，IL-17蛋白水平在AD皮肤病变中升高，但在患有AD的儿童的血清中则不是这样，表明IL-17局部作用。[0047]·在IL-17敲除和野生型的C57Bl/6小鼠中评估2,4-二硝基氯苯(DNCB;用于诱导小鼠AD模型)的作用。DNCB能够在两种类型的小鼠中诱导AD样病变；然而，与在野生型小鼠中观察到的相比，IL-17敲除小鼠中的病变的表皮和真皮厚度显著降低。[0048]·与野生型小鼠相比，IL-17敲除小鼠中Th2细胞因子IL-4和IL-13的皮肤mRNA水平降低；然而，IFN-Y的皮肤mRNA表达水平没有差异。与来自治疗过的野生型小鼠的脾细胞相比，从原生的IL-17敲除小鼠分离的脾细胞在伴刀豆球蛋白A(ConA)刺激(T细胞活化模型)后释放较少的IL-4。[0049]已证明，IL-17在永生化人角质形成细胞的细胞系(HaCaT细胞)中触发促炎症反应。添加IL-17增加了促炎性IL-6和IL-8的释放而非IL-1β的释放。这表明IL-17可能在与AD相关的免疫应答中具有重要作用。[0050]CBD可能在减少不想要的皮肤细胞生长和与许多人炎性皮肤病相关的皮肤炎症中具有有益作用。[0052]·抑制角质形成细胞的过度增殖；[0053]·发挥普遍的抗炎作用，诸如：[0054]-减少激活的T细胞活性，并且还抑制随后的B细胞反应；[0055]-抑制多个T细胞群并抑制一般性T细胞活化；[0056]-降低促炎性介质的浓度，并且还增加抗炎细胞因子的释放；[0057]-抑制IFN-γ的作用和/或降低IFN-γ水平；[0058]-抑制Th17、Th1和Th2免疫应答中涉及的迁移、增殖和细胞成熟过程；和[0059]·具有直接的抗氧化作用。7[0060]不受任何理论束缚，我们相信CBD对炎性皮肤病的作用方式涉及对炎症反应介质的抑制。内源性大麻素系统(ECS)在皮肤和附属物(例如，毛囊、皮脂腺)的多种细胞类型的最大作用刺激人香草素受体1型(VR1),并且在使用大鼠嗜碱性白血病细胞时，其抑制花生四烯酸乙醇胺(一种内源性CBD神经递质)[Bisogno2001,Mechoulam2002]。这些发现提示了CBD的抗炎特性的作用方式。静脉内(i.v.)施用CBD(1mg/kg)的体内研究减弱了致敏豚鼠中卵清蛋白诱导的气道阻塞，表明CBD在减少免疫诱导的炎症反应中的潜在作用[Dudasová2013]。类似地，持续4周每日一次向大鼠给予CBD(5mg/kg,静脉内)减弱由阿霉素产生的心脏炎症[Fouada2013]。[0062]不幸的是，由于其高亲脂特性，大麻素(诸如大麻二酚)很难透过膜(诸如皮肤)来吸收。因此，已严重限制了在合理的时间框内和合适的表面区域上成功地对有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的大麻素(如大麻二酚)。[0064]本发明基于以下令人惊讶的发现：大麻素可溶解在硅氧烷中形成药物组合物。任选地，所述大麻素为大麻二酚。可以局部施用该药物组合物，之后至少一些硅氧烷蒸发以原位浓缩大麻素，促进向皮肤的治疗相关区域(优选表皮和真皮层)的渗透以治疗炎性皮肤病[0065]因此，提供了包含大麻素和硅氧烷的药物组合物，其中大麻素溶解在组合物中。根据一个实施方式，所述大麻素是大麻二酚。根据本发明的另一方面，药物组合物是局部药物组合物。硅氧烷形成大麻素的挥发性溶剂。[0066]炎性皮肤病症是皮肤病学中最常见的问题。它们有多种形式，从偶发的伴有发痒和发红的皮疹到诸如皮炎(湿疹)、红斑痤疮、脂溢性皮炎和银屑病的慢性病。然而，它们都是由一个共同因素即炎症联系在一起的。已发现，皮肤和免疫细胞所产生的炎性标记物(细胞因子)是发展炎症反应(例如特应性皮炎和放射性皮炎)所必需的。本发明包括大麻素形式的活性剂，其抑制培养的皮肤细胞(角质形成细胞和成纤维细胞)和免疫细胞(单核细胞和T淋巴细胞)以及完整的活皮肤中的各种炎症反应的产生。由于阻断了皮肤中的这些炎症过程，本发明的大麻素形式的化合物能够有效地减少或消除与伴随常见皮肤问题的各种炎性症状(参见Kupczyketal(2009)Cannabinoidsystemintheskin-apossibletargetforfuturetherapiesinder[0067]预期高浓度的溶解的大麻素(包括大麻二酚)(与固体大麻素相反)在增强向皮肤[特别是表皮(包括表皮基底层)]中的相关递送程度方面是有利的，并且有一些渗透到真皮中。据认为，皮肤外表面上高浓度的溶解的大麻素引起浓度梯度，该浓度梯度增强大麻素向皮肤(特别是表皮和真皮)中的渗透。[0068]为实现局部分布以治疗炎性皮肤病症，有利的是大部分大麻素(诸如大麻二酚)渗透到表皮中并优选留在那里，并且有一些大麻素进一步渗透到真皮和皮下组织层中并被全身性吸收。在这种情况中，大麻二酚将主要富集在表皮中，从而最大化其局部作用。局部作用不仅提高了潜在的治疗利益，其潜在地减少了与全身性大麻素施用相关的任何可能的副作用的频率和严重程度，因为减少了在患者体内循环的活性化合物的量。8[0069]在一个优选实施方式中，组合物是非水性的。在另一个优选实施方式中，组合物不包含防腐剂。[0070]本发明至少部分基于以下令人惊奇的发现：大麻素可作为以下形式局部施用：(i)大麻素在硅氧烷中的浓缩溶液，或(ii)结晶大麻素在大麻素于硅氧烷中的浓缩溶液中的悬浮液。在任一情况中，优选的大麻素是大麻酚。本发明的组合物可在挥发性硅氧烷部分或完全蒸发之后在皮肤表面上形成高度浓缩的、非结晶的大麻素薄层，并且没有大麻素的结晶。[0071]通过使用挥发性溶剂硅氧烷，可获得更高的、非结晶(即，在溶液中)浓度的大麻素。与许多其他不易挥发的溶剂相比，大麻素可以更高浓度溶解在挥发性溶剂硅氧烷中，随后在应用到皮肤上并且挥发性硅氧烷蒸发之后，大麻素以高浓度留在皮肤上。[0072]通过添加与硅氧烷相比不易挥发的溶剂，大麻素优选在硅氧烷蒸发之后以非结晶形式留在皮肤上。这种不易挥发的溶剂被称为残留溶剂，因为其可在挥发性溶剂(硅氧烷和任选地另一种挥发性溶剂，诸如，低分子量醇)蒸发之后优选留在皮肤上以便在硅氧烷蒸发之后将大麻素保持在非结晶状态。优选地，残留溶剂是烷基聚丙二醇/聚乙二醇醚和/或脂肪酸醇。优选地，残留溶剂具有低挥发性以使得在皮肤温度在24小时内蒸发不到5%。优选地，残留溶剂具有带有疏水末端和亲水末端的链结构。优选地，残留溶剂在32℃或以下的温度为液体。优选地，残留溶剂溶于硅氧烷。优选地，残留溶剂以20%至至70%大麻素的浓度将大麻素保持在非结晶形式。[0073]所需的挥发性溶剂(硅氧烷和任选地另一种挥发性溶剂，诸如，低分子量醇)和残留溶剂(如果存在)的总量足以在室温时在将组合物应用到皮肤之后在约2-8个小时内将大麻素保持为非结晶。[0074]表1:挥发性溶剂蒸发后皮肤上CBD的示例浓度制剂度分残留溶剂挥发性组分蒸发之后残留溶剂中最终的9123456789预期这会有效地显著减少并因此治疗需要此治疗和真皮中的渗透。个实施方式中，大麻素是大麻二酚。1-99%硅氧烷，和0.1-99%残留溶剂；5-20%大麻素，4-70%硅氧烷，和1%-70%残留溶剂；下(w/w%):[0082]·5%CBD/10%0A/10%PG/10%H[0083]·14%CBD/9%0A/9%PG/9%H[0084]·14%CBD/4.5%0A/13.5%PG/4.5%HDS[0086]·15%CBD/10%摩洛哥坚果油/10%HDS/65%IPA[0087]·10%CBD/7%摩洛哥坚果油/7%ISA/9%PMS/67%HDSCN110545807B说明书8/40页[0089]·15%CBD/12.5%HD[0090]·15%CBD/12.5%0DD[0091]·15%CBD/10%H[0092]·15%CBD/10%0D[0093]·7.2%CBD/6.3%PMS/1.4%MO/[0094]·20%CB[0095]·9.5%CBD/4.8%0DDA/57[0096]·10%CBD/12.5%PM[0098]·5%CBD/3.33%HDA/50%I[0099]·5%CBD/3.33%HDA/75%I[0100]·10%CBD/6.67%HDA/75%[0102]·15%CBD/7.5%[0103]·5%CBD/2.5%HD[0104]·10%CBD/5%[0105]·15%CBD/7.5%HDA/1%PMS/1%I[0106]·5%CBD/2[0107]·10%CBD/4%AE/1%[0108]·5%CBD/2.5%HD[0109]·5%CBD/1.7%HDA/[0110]·5.25%CBD/1.15%PMS/1.[0111]·5%CBD/2.5%A[0112]·5%CBD/1[0113]·5%CBD/2.5%IPM/1%PM[0114]·10%CBD/4%AE/1%[0115]·5%CBD/2[0116]·5%CBD/2.5%HD[0117]·10%CBD/6.67%HDA[0118]·15%CBD/7.5%HDA/5%PM[0119]·15%CBD/7.5%HDA/10%PM[0121]·5%CBD/3.33%HDA/50%I[0122]·5%CBD/3.33%HDA/75%I[0123]·10%CBD/6.67%HDA/75%[0125]·15%CBD/7.5%[0126]·5%CBD/2[0127]·10%CBD/4%AE/1%11[0128]·5%CBD/2.5[0129]·10%CBD[0130]·15%CBD/7.5%HDA/1%PMS[0131]·5%CBD/1.7%H[0132]·5.25%CBD/1.15%PMS[0133]在一个优选实施方式中，以下制剂是溶液：5%CBD/10%0A/10%PG/10%HDS/65%IPA,14%CBD/9%0A/9%PG/9%HDS/59%IPA,14%CBD/4.5%0A/13.5%PG63.5%IPA,和5%CBD/2%AE/1%PMS/92%HDS。在另一个优选实施方式中，这些制剂用1%Klucel胶凝化。[0134]在一个优选形式中，组合物是凝胶。在另一个优选形式中，组合物是喷雾剂。组合物可包含或不含水。优选地，组合物不含水，即，其是无水的。[0136]硅氧烷不会灼伤、刺激或有气味，因此非常有利于局部应用以治疗炎性皮肤病症。对于本发明组合物来说重要的是，硅氧烷因其低分子量所以是高挥发性的。[0137]在一个实施方式中，硅氧烷包含两个或三个硅原子。硅氧烷可具有1-8个甲基。在十二甲基五硅氧烷。在另一个实施方式中，硅氧烷是环状的4或5个硅原子的化合物，诸如八甲基环四硅氧烷(CAS#556-67-2)或十甲基环五硅氧烷(CAS#541-02-6)。及根据本发明可使用的合适的烷基PEG/PPG醚在theCosmeticIngrCosmetics"Report(/sites/default/files/PEGPPG062013tent.pdf[0142]烷基PEG/PPG醚还用作残留溶剂以帮助在一些或全部硅氧烷和任选的低分子量醇蒸发之后将大麻素保持在非结晶状态。PPG醚是烷基醇与各自一个或多个当量的环氧乙烷和环氧丙烷的反应产物(分别形成聚乙应用并蒸发之后的皮肤上的最终组合物中的大麻素浓度的能力使得可以在皮肤上实现高残留浓度的大麻素。烷基PEG/PPG醚提供了残留溶剂，该残留溶剂能在挥发性溶剂或溶剂混合物蒸发之后将大麻素以格外高的浓度保留在溶液中。[0145]有利地，在一些实施方式中，烷基PEG/PPG醚在环境温度时为液体。优选地，烷基PEG/PPG醚在约30℃或更低温度或在约25℃为液体。[0146]有利地，在一些实施方式中，烷基PEG/PPG醚具有低挥发性，以使得在皮肤温度在24小时内蒸发不到5%。20个碳的醚组分，其中PG单元与醚组分的碳的总和优选为20-60。在以下文献中讨论了多种AssessmentofAlkylPEG/PPGEtherasUsedinCosmetics"Report(www.cir-献的内容(包括所列的烷基PEG/PPG醚)在此并入。[0148]有利地，在一些实施方式中，烷基PEG/PPG醚选自下组：硬脂醇的聚丙二醇醚或丁醇的聚丙二醇醚及它们的组合。[0149]在具体实施方式中，烷基PEG/PPG硬脂醚或丁醚选自：聚丙二醇(PPG)硬脂醚和聚丙二醇丁醚，诸如PPG-15硬脂醚和PPG-40丁醚及它们的组合。[0150]在具体实施方式中，烷基PEG/PPG醚的相对量选自；至少1%w/w,至少2%w/w,至少3%w/w,至少4%w/w,至少5%w/w。在具体实施方式中，烷基PEG/PPG醚的最大浓度为50%w/[0151]优选地，烷基PEG/PPG醚的量足以在一种或多种挥发性溶剂的一部分或全部蒸发之后使大麻素以非结晶形式保留在皮肤上。[0152]低分子量醇[0153]有利地，在一些实施方式中，局部组合物还包含低分子量醇。发明人已发现少量低分子量醇可改进大麻素(诸如，大麻二酚)在硅氧烷溶剂中的溶解度。这种增加初始组合物中大麻素浓度的能力使得可以在应用之后在皮肤上实现高残留浓度的大麻素。优选地，低分子量醇形成除硅氧烷之外的另一种挥发性溶剂。优选地，低分子量醇的挥发性水平与异丙醇大致相同。如果初始组合物中大麻素的浓度非常高，则添加另一种挥发性溶剂(诸如，低分子量醇)可具有特别的优势。[0154]有利地，在一些实施方式中，低分子量醇在环境温度时是液体。优选地，低分子量醇在约30℃或更低温度或在约25℃是液体。优选地，低分子量醇的挥发性水平与异丙醇大致相同。[0155]有利地，在一些实施方式中，低分子量醇选自C2-6醇及其组合。有利地，在一些实施方式中，低分子量醇选自C2-4醇及其组合。其组合。[0157]在具体的实施方式中，低分子量醇的相对量选自下组：至少2%w/w,3%w/w,4%w/w,5%w/w,6%w/w,7%w/w,8%w/w,9%w/w,10%w/w,11%w/w,12%w/w,13%w/w,115%w/w,20%w/w,25%w/w,30%w/w,35%w/w,40%w/w,45%w/分子量醇的最大浓度为50%w/w。在具体的实施方式中，低分子量醇的最大浓度为60%w/w,70%w/w,80%w/w。低分子量醇的量可介于1%w/w和50%w/w,1%w/w和40%,1%w/w和30%w/w,1%w/w和20%w/w,1%w/w和10%w/w之间。[0159]有利地，在一些实施方式中，局部组合物的特征还在于组合物包含脂肪醇。脂肪醇的目的是，当挥发性组分(诸如，硅氧烷和任选地低分子量醇)蒸发之后用作大麻素的溶剂。[0160]在具体的实施方式中，脂肪醇的相对量选自下组：至少2%w/w,至少3%w/w,至少4%w/w,至少5%w/w。在具体的实施方式中，脂肪醇的最大浓度是50%w/w。在具体的实施方式中，脂肪醇的最大浓度是80%w/w。[0161]优选地，脂肪醇的量足以在挥发性更强的一种溶剂或多种溶剂的部分或完全蒸发之后将大麻素以非结晶形式保留在皮肤上。[0162]大麻素[0163]优选地，大麻素是大麻酚。可选择地，大麻素是与大麻素受体互相作用的任何化合四氢-大麻酚，6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇，3-(1,1-二甲基庚基)-6,6a,7,8,10,10a-六氢-1-羟基-6,6-二甲基-9H-二苯并[b,d]吡喃-9-酮，(-)-(3S,4S)-7-羟基-△6-四氢大麻酚-1,1-二甲基庚基，(+)-(3S,4S)-7-羟基-△6-四氢大麻酚-1,1-二甲基庚基，11-羟基-△9-四氢大麻酚，和△8-四氢大麻酚-11-酸));一些哌啶类似物(例如，(-)-(6S,6aR,9R,10aR)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢-6-甲基-3-[(R)-1-甲基-4-苯基丁氧基]-1,9-菲啶二酚-1-乙酸酯));一些氨基烷基吲哚类似物(例如，(R)-(+)-[2,3-二氢-5-甲基-3-(-4-吗啉基甲基)-吡咯并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-基]-1-萘基-甲酮);一些开环吡喃类似物(例如，2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚和4-(1,1-二甲基庚基)-2,3'-羟基-6'α-(3-羟基丙基)-1',2’,3',4’,5',6'-六氢联苯);大麻酚；大麻萜酚(cannbigerol);四氢次大JWH-133、左南曲朵(Levonantradol)和AM-2201)以及其盐和类似物。[0164]在一些实施方式中，本发明的局部组合物中的大麻素浓度可选自：至少2%w/w,至少3%w/w,至少4%w/w,至少5%w/w,至少6%w/w,至少7%w/w,至少8%w/w,至少9%w/w,至少10%w/w,至少11%w/w,至少12%w/w,至少13%w/w,至少14%w/w,和至少15%w/w。[0165]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可选自：至少20%w/w,至少30%w/w至少40%w/w,至少50%w/w,至少60%w/w,至少65%w/w,至少70%w/w,至少80%w/w,至少90%w/w,至少95%w/w和至少99%w/w。可在挥发性硅氧烷和任选地低分子量醇组分的至少部分蒸发之后达到这样的浓度。[0166]在一些实施方式中，局部组合物中大麻素的浓度可在具有选自1%w/w、2%w/w、w/w、14%w/w和15%w/w的下限和选自20%w/w、30%w/w、40%w/w、50%w/w、60%w/w、65%w/w、70%w/w、80%w/w、90%w/w、95%w/w和99%w/w的上限的范围内。[0167]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、2%w/w至99%w/w、3%w/w至70%w/w、4%w/w至70%w/w、5%w/w至70%w/w、6%w/w至70%w/w、7%w/w至70%w/w、8%w/w至99%w/w、9%w/w至99%w/w、10%w/w至99%w/w、11%w/w至99%w/w、12%w/w至99%w/w、13%w/w至99%w/w、14%w/w至99%w/w、和15%w/w至99%[0168]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、2%w/w至95%w/w、3%w/w至95%w/w、4%w/w至95%w/w、5%w/w至95%w/w、6%w/w至95%w/w、7%w/w至95%w/w、8%w/w至95%w/w、9%w/w至95%w/w、10%w/w至95%w/w、11%w/w至95%w/w、12%w/w至95%w/w、13%w/w至95%w/w、14%w/w至95%w/w、和15%w/w至95%[0169]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、2%w/w至90%w/w、3%w/w至90%w/w、4%w/w至90%w/w、5%w/w至90%w/w、6%w/w至90%w/w、7%w/w至90%w/w、8%w/w至90%w/w、9%w/w至90%w/w、10%w/w至90%w/w、11%w/w至90%w/w、12%w/w至90%w/w、13%w/w至90%w/w、14%w/w至90%w/w、和15%w/w至90%[0170]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、2%w/w至80%w/w、3%w/w至80%w/w、4%w/w至80%w/w、5%w/w至80%w/w、6%w/w至80%w/w、7%w/w至80%w/w、8%w/w至80%w/w、9%w/w至80%w/w、10%w/w至80%w/w、11%w/w至80%w/w、12%w/w至80%w/w、13%w/w至80%w/w、14%w/w至80%w/w、和15%w/w至80%[0171]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、2%w/w至70%w/w、3%w/w至70%w/w、4%w/w至70%w/w、5%w/w至70%w/w、6%w/w至70%w/w、7%w/w至70%w/w、8%w/w至70%w/w、9%w/w至70%w/w、10%w/w至70%w/w、11%w/w至70%w/w、12%w/w至70%w/w、13%w/w至70%w/w、14%w/w至70%w/w、和15%w/w至70%[0172]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、2%w/w至65%w/w、3%w/w至65%w/w、4%w/w至65%w/w、5%w/w至65%w/w、6%w/w至65%w/w、7%w/w至65%w/w、8%w/w至65%w/w、9%w/w至65%w/w、10%w/w至65%w/w、11%w/w至65%w/w、12%w/w至65%w/w、13%w/w至65%w/w、14%w/w至65%w/w、和15%w/w至65%[0173]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、2%w/w至60%w/w、3%w/w至60%w/w、4%w/w至60%w/w、5%w/w至60%w/w、6%w/w至60%w/w、7%w/w至60%w/w、8%w/w至60%w/w、9%w/w至60%w/w、10%w/w至60%w/w、11%w/w至60%w/w、12%w/w至60%w/w、13%w/w至60%w/w、14%w/w至60%w/w、和15%w/w至60%[0174]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、2%w/w至50%w/w、3%w/w至50%w/w、4%w/w至50%w/w、5%w/w至50%w/w、6%w/w至50%w/w、7%w/w至50%w/w、8%w/w至50%w/w、9%w/w至50%w/w、10%w/w至50%w/w、11%w/w至50%w/w、12%w/w至50%w/w、13%w/w至50%w/w、14%w/w至50%w/w、和15%w/w至50%[0175]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、[0176]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、[0177]在一些实施方式中，局部组合物中的大麻素浓度可在选自下组的范围内：1%w/w、[0178]其它药物[0179]大麻素可被加入到具有能改善皮肤外观和/或水合作用的其它活性部分的组合物[0180]此外，本发明的组合物可与其它局部应用的镇痛剂和/或全身可用的治疗炎性皮肤病症的药剂联合使用。[0181]这种镇痛剂的实例包括但不限于：吗啡、环唑辛、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啡感受素、哌替啶、替氟朵(trifluadom)、苯乙酰胺、二酰基乙酰胺、苯吗啡烷、生物碱、肽、菲(phenantrene)及其可药用盐、前药或衍生物。适用于本发明的化合物的具体实例包括但不可酮、羟考酮、右丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、喷他佐辛和纳布啡。如在本文中阿片类药物的上下文中所用的，"其可药用盐、前药和衍生物"是指以如下方式通过例如制备其酸盐或碱盐或者通过修饰化合物上存在的官能团来修饰的阿片类镇痛化合物的衍生物，所述方式为：使得所述修饰以常规方式解离或在体内解离以产生有镇痛活性的母体化合物。实例包括但不限于酸性残基的矿物盐或有机盐，诸如酸性残基如羧酸的胺盐、碱金属盐或有机盐，乙酸盐，甲酸盐、硫酸盐，酒石酸盐和苯甲酸盐衍生物等。合适的阿片类镇痛剂包括上面具体提到的那些，其也在以下文献中描述：GoodmanandGilman,出处同上，第28章，第521-555页。[0182]可与本发明组合物联合使用的用于治疗炎性皮肤病症的全身可用药物的实例包括但不限于：类维生素A,诸如维甲酸、异维甲酸、莫维A胺、阿达帕林、他扎罗汀、壬二酸和视酸二钾；樟脑；β-葡聚糖；尿囊素；黑叶母菊；黄酮类，诸如大豆异黄酮；锯棕榈；螯合剂如EDTA;脂酶抑制剂，诸如银和铜离子；水解植物蛋白；无机离子诸如氯离子、碘离子、氟离子及其非离子衍生物氯、碘、氟；合成磷脂和天然磷脂；甾体抗炎药，诸如氢化可的松、羟基曲塞松、乙酸去氧皮质酮、地塞米松、二氯松、二醋酸双氟拉松、戊酸双氟可龙、氟氢缩松(fluadrenolone)、氟氢可舒松缩酮(fluclarolone氟舒松、可的松、可托多松、flucetonide、氟氢可的松、difluorosonediacetate、松、糠酸莫米松、布地奈德、环索奈德及其盐或前药；非甾体抗炎药(NSAID),诸如COX抑制酸);用于治疗疼痛和瘙痒的镇痛活性剂，诸如水杨酸甲酯、薄荷脑、水杨酸三乙醇胺、辣椒罗卡因、可卡因、利多卡因、苯佐卡因等，这些药物如果从长远来看不太有效的话也至少可提供更直接的疼痛缓解水平直到止痛剂变得完全有效。[0184]还可施用(优选局部)其它的药物以强化局部施用的大麻二酚的作用。例如，可共同施用(优选局部，但肠胃外施用也是有效的)右美沙芬(一种非成瘾性阿片类药物)以增强局部施用的药物的效力。不希望受理论束缚，据信，先前未认识到右美沙芬在外周神经中具有镇痛特性。右美沙芬的合适浓度可由本领域技术人员常规确定，并且包括用于常规目的(例如，作为止咳剂)的肠胃外施用的正常治疗量或更少，以及常规可确定的用于局部施用的量；例如，可将1g右美沙芬添加到本文所公开的组合物中为炎性皮肤病症提供额外的治疗。[0185]在一个实施方式中，本发明的药物组合物还包含以下用于治疗炎性皮肤病症的药剂诸如EDTA;脂酶抑制剂诸如银和铜离子；水解植物蛋白；无机离子诸如氯离子、碘离子和氢缩松、氟氢可舒松缩酮、氟氢可的松、新戊酸氟米松、fluosinoloneacetonide、[0186]炎性皮肤病症治疗和疗法[0187]在一些实施方式中，预期通过本发明组合物的方式局部应用大麻素(例如大麻二酚)会减少炎性皮肤病症的发病率和/或严重性。本发明的治疗效果包括但不限于：减少发[0188]在一些实施方式中，预期通过本发明组合物的方式局部应用大麻素(诸如，大麻二酚)会改善炎性皮肤病症的症状。或物理属性。形式的改变可通过以下方式中的任何一种或它们的组合来证实：改进皮肤外痒、粟丘疹或与炎性状况相关的其它症状等)。[0190]预期本发明的主要优点是改善皮肤状况而没有常规治疗的常见副作用。本发明的潜力具有普遍意义，并且局部应用大麻素显示出作为令人兴奋的炎性皮肤病症治疗新方法的前景。[0191]预期根据本发明实施方式治疗炎性皮肤病症可促进皮肤愈合。例如，与未治疗时相比，当本发明用于治疗炎性皮肤病症时，预期被治疗的肿胀、开裂或脱屑的皮肤可更快和/或更完全地愈合。[0192]当根据本发明施用时，预期治疗导致一种或多种治疗效果。受影响区域的治疗效少干燥、开裂和起皱，减少皮肤中胶原蛋白和弹性蛋白的分解和流失，减少肿胀、开裂、渗出、结痂和脱屑，和/或炎症的总体减少。预期当对任何合适状况进行根据本发明的治疗时会观察到这些治疗效果中的一种或多种。[0193]除非上下文中另外要求，短语“炎性皮肤病症”包含皮肤疾病和皮肤障碍，并且表示伴有一系列临床迹象和症状(诸如发痒、水肿和擦伤)和由导致一系列皮肤炎症反应的多种刺激因子引发的病症。在一些方面，炎性皮肤病症可特征在于皮肤的溃疡、炎症或起泡。在一些实施方式中，炎性皮肤病症可特征在于遗传部分、自体免疫部分、循环部分或它们的红斑(晒伤),光化性角膜炎(包括光化性唇炎),瘢痕，色素沉着过多，红斑狼疮，类天疱疮，荨麻疹，湿疹，扁平苔藓，肢端皮炎，皮肌炎，因皮肤感染珠菌病]或因叮咬和蛰咬所致的炎症(包括蜜蜂蛰咬、蚂蚁叮咬、黄蜂蛰咬、蜱虫叮咬、跳蚤[0195]在一个实施方式中，“炎性皮肤病症”选自下列：皮肤卟啉病，硬皮病(sclerodema),大疱性表皮松懈症(epidermolysisbulosa),褥疮溃疡，压力性溃疡，糖尿护理，放射治疗后的皮肤护理，干燥、开裂或老化皮肤及皮肤纹理的护理，以及影响皮肤并癌，毒葛性皮疹(poisonivy),毒栎性皮炎(poisonoak),紫癜，念珠菌病(moniliasis),念[0198]本发明还提供了一种在需要此治疗的患者中治疗或预防炎性皮肤病症的方法，所述方法包括局部施用预防或治疗有效量的如本文所述的局部组合物。[0199]本发明还提供了大麻素和硅氧烷用于制备如本文所述的用于在有此需要的患者中预防或治疗炎性皮肤病症的局部组合物中的用途。[0200]本发明还提供了如本文所述的局部组合物用于预防或治疗炎性皮肤病症的用途。[0201]在一个方面，本发明涉及使用局部大麻素(包括大麻二酚)治疗炎性皮肤病症的方法。根据一些实施方式，优选将包含大麻素(诸如大麻二酚)的本发明的局部组合物局部应用到受炎性皮肤病症影响的区域。优选地，根据一些实施方式，应用大麻素导致以下效果：或炎症的总体减少。[0203]本发明的一些实施方式包括任何局部可接受的非-透皮有效的载体介质。优选的局部可接受的介质包括但不限于凝胶、软膏和液体。根据最适合于所选择的局部可接受形[0205]大麻素在局部组合物中的稀释也可以为重要考虑因素。组合物中大麻素的浓度应当足够高以使得患者无需耗费过长时间等待组合物干燥。另一方面，大麻素的浓度应足够稀以便使患者能够实现对受影响区域的有效覆盖。另外，组合物可包含响应于对空气或紫外线辐射的暴露而聚合的组分。[0206]所应用的组合物的量也将根据硅氧烷、低分子量醇、脂肪醇和/或烷基PEG/PPG醚的选择而不同。例如，当通过喷洒药物溶液来施用大麻素(诸如大麻二酚)时，单次给药的总体积可低至0.1ml。当以凝胶或乳膏来施用大麻素(诸如大麻二酚)时，总体积可高达3ml。相反地，如果炎性皮肤病症包含散在病变，应用到每个病变的体积可较小。优选考虑患者需求以及用药医生偏好来选择所选载体及其应用方式。[0207]在一个优选实施方式中，组合物包括凝胶，其优选通过将凝胶铺展到受影响区域来施用。在其它优选实施方式中，组合物包括液体，其可通过将液体喷洒或以其它方式应用到受影响区域上来施用。[0208]本文在实施例中所应用的大麻素(诸如，大麻二酚)的量仅为说明性的，并且应意识到可使用较少和较多的量，其可由技术人员常规优化。通常优选地，向5-100cm²的面积应用在治疗上相当于0.1至200mg大麻素(诸如，大麻二酚)的量。然而，在本发明的局部应用中使用的大麻素的量通常为在使用这些试剂的其它治疗方法(例如，癫痫)中所用的常规剂量的一小部分。[0209]根据一些实施方式，将组合物定期应用到受影响区域，直到获得缓解。在一个优选实施方式中，使用选自下组的给药方案将组合物施用给需要此治疗的患者的皮肤：每小时，[0210]在一些实施方式中，本发明的组合物可以选自但不限于下组的形式提供：液体或[0211]在一个实施方式中，组合物包含杂质，其中以组合物总重百分比计的杂质的量选自下组：少于20%杂质(基于组合物总重);少于15%杂质；少于10%杂质；少于8%杂质；少于5%杂质；少于4%杂质；少于3%杂质；少于2%杂质；少于1%杂质：少于0.5%杂质；少于0.1%杂质。在一个实施方式中，组合物包含微生物杂质或次级代谢物，其中以组合物总重百分比计的微生物杂质的量选自下组：少于5%;少于4%;少于3%;少于2%;少于1%s;少于0.5%;少于0.1%;少于0.01%;少于0.001%。在一个实施方式中，组合物是无菌的，并且被存储在密封无菌的容器中。在一个实施方式中，组合物不含可检测水平的微生物污染。[0212]前述实施方式是对应用的说明，在所述应用中可以使用根据本发明的使用大麻素(例如大麻二酚)治疗炎性皮肤病症的方法。本领域普通技术人员将容易理解，用于治疗炎性皮肤病症的其他大麻素给药方式也是合适的，并且也符合本发明。[0214]本说明书中的以下定义旨在以说明性而非限制性意义解释。因此，他们被解释为包含性的，并且不受限于所阐述的具体定义。[0215]拮抗剂：不增强或刺激受体的功能特性，而是通过激动剂阻断这些作用的化合物。[0217]大麻素：如本文所用的，其意在包含与大麻素受体相互作用的化合物和多种大麻甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇，3-(1,1-二甲基庚基)-6,6a,7,8,10,10a-六氢-1-羟基-6,6-二甲基-9H-二苯并[b,d]吡喃-9-酮，(-)-(3S,4S)-7-羟基-△6-四氢大麻酚-1,1-二甲基庚基，(+)-(3S,4S)-7-羟基-△6-四氢大麻酚-1,1-二甲基庚基，11-羟基-△⁹-四氢大麻酚，和△8-四氢大麻酚-11-酸));一些哌啶类似物(例如，(-)-(6S,6aR,9R,10aR)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢-6-甲基-3-[(R)-1-甲基-4-苯基丁氧基]-1,9-菲啶二酚-1-乙酸酯));一些氨基烷基吲哚类似物(例如，(R)-(+)-[2,3-二氢-5-甲基-3-(-4-吗啉基甲基)-吡咯并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-基]-1-萘基-甲酮);和一些开环吡喃类似物(例如，2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚和4-(1,1-二甲基庚基)-2,3'-羟基-6'α-(3-羟基丙基)-1',2',3',4’,5',6'-六氢联苯)例包括在下面引用的参考文件中描述的那些化合物。[0218]大麻二酚：如本文所用的，其意指2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚。[0219]在以下中描述了2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯al.,J.Am.Chem.Soc.,87:3273(1965),其通过引用的方式在此并入。[0222]复合敷料：被设计用于提供温暖和保护以吸收可能从切口或创伤处排出的大量液体；其由无纺织物覆盖物组成，包封着带有或不带有吸收巾的纤维制品。[0225]皮肤：动物体的外层覆盖物。哺乳动物皮肤包括三层：(i)表皮层，其主要由角质形成细胞以及少量黑素细胞和拉格朗斯细胞(抗原呈递细胞)组成；(ii)真皮层，其包括神经末梢、汗腺和油(皮脂)腺、毛囊和血管，并且其主要由成纤维细胞组成；和(iii)较深的皮下脂肪和结缔组织的皮下组织层。表皮本身由两层构成，外层的角质层和内层的表皮基底层，有时称为基底膜。角质层的作用在于形成保护下层组织免于感染、脱水、化学品和机械应力影响的屏障。[0226]治疗有效量：带来治疗效果所必需的量。的变体被理解为暗示包括所述整数或整数组但不排除任何其他整数或整数组。[0230]本文使用的所选术语的其他定义可以在本发明的详细描述中找到并且贯穿始终。除非另外定义，否则本文使用的所有其他科学和技术术语具有与本发明所述领域的普通技术人员通常理解的相同含义。[0231]本领域技术人员将理解，除了具体描述的那些之外，可对本文所述的发明进行变化和修改。本发明包括所有这些变化和修改。本发明还包括在说明书中提及或指示的单独或共同的所有步骤、特征、制剂和化合物，以及它们任何和所有的组合或任何两个或更多个步骤或特征。[0232]本文中引用的每篇文件、参考文献、专利申请或专利通过引用以其整体明确地并入本文，这意味着读者应该阅读并将其视为本文的一部分。仅为了简洁的原因而不在本文[0233]本文提及的任何产品或通过引用并入本文的任何文献中所述的任何产品的生产商说明、描述、产品说明书和产品页通过引用并入本文[0234]本文描述的发明可包括一个或多个数值(例如，浓度)的范围。数值范围将被理解为包含该范围内的所有值，包括定义该范围的值以及与该范围相邻的值，所述与该范围相邻的值导致与紧邻限定该范围边界的那个值的值相同或基本相同的结果。[0235]以下实施例应被解释为仅是说明性的而不是以任何方式限制本公开的其余部分。这些实施例仅用于举例说明本发明的目的。它们不应被理解为对如上所述的本发明的广泛概述、公开或描述的限制。无需进一步详细说明，相信本领域技术人员可以使用前述说明最大限度地利用本发明。在前述和一下实施例中，所有温度均以未校正的摄氏度示出；并且，除非另有说明，否则所有份数和百分比均以重量计。实施例[0236]在本发明的若干非限制性实施方式的以下描述中将更全面地描述本发明的其他特征。该描述仅被包含用于例示本发明的目的。其不应被理解为对上文中所阐述的本发明[0237]实施例1[0238]用于确定包含大麻二酚的组合物的渗透性的示例技术。[0239]对人皮肤渗透性的研究已进行了数十年。皮肤由两个主要层组成，外层表皮和内层真皮。角质层("SC")是表皮最外层的10-20μm,其是皮肤对大多数药物透皮递送具有极大扩散阻力的原由。大多数的皮肤酶活性仰赖于活表皮的基底细胞层。纤维状胶原是真皮的主要结构组分。皮肤脉管系统由这种胶原支撑，并且位于表皮下方几微米处。基本上，渗透在这里结束并且开始全身性摄取。许多研究人员根据皮肤渗透剂的理化参数(分子量、分子体积、亲脂性、氢键电位、极性等)建立了皮肤渗透性关系。然而，当时，需要对这些皮肤渗透性关系进行调整以考虑这些药物的极端亲脂性与同时发生的代谢的潜在并发症。[0240]需要对大麻素的皮肤代谢有所了解以对它们向表皮和真皮中的递送进行选择和优化。此外，由于局部体内研究的皮肤代谢不容易与血液代谢、肝代谢或其它组织代谢区分开来，因此更好地是在体外研究皮肤代谢。然而，任何这样的体外研究的成功极大地依赖于发现模拟体内条件的理想条件，特别是在保持组织活性方面。因此，选择最佳接受液(receiversolution)对于任何这样的体外研究的成功来说是至关重要的。[0241]可使用高压液相色谱(HPLC)研究样品中的大麻二酚。合适的HPLC系统可由以下组C-18反向Spheri-5μm柱(220x4.6mm),使用设置为215nm波长的UV检测器。移动相可包括乙腈：含有0.1%三乙胺的25mM磷酸盐缓冲液(pH3.0)(80:20)。移动相的合适流速为1.5mL,[0242]PermeGear贯流式(In-Line,Riegelsville,Pa.)扩散池系统适合于皮肤渗透研究。在将皮肤固定于池中之后可测量透过表皮的水分流失量(EvaporimeterEP1TM,ServoMed,Sweden)。使用读数在10g/m2/h以下的皮肤块进行扩散研究。使用循环水浴将扩散池中的皮肤表面保持在32℃。合适的接受液是HEPES-缓冲的Hanks平衡盐与包含庆大霉素(以抑制微生物生长)的40%聚乙二醇400(pH7.4),流速调整为1.1mL/h。将过量的CBD添加到含有或不含6%v/v的渗透增强剂的供体载体(丙二醇：Hanks缓冲液(80:20))溶液中，声处理10min,随后应用到皮肤上。在整个扩散实验中，在供体隔室中使用过量药物以保持供体载体中药物的最大和恒定化学势。每个池都适当地装有0.25mL相应的药物溶液。以6小时增量适当收集样品，持续48小时。所有样品均适当地存储在4℃,直到进行HPLC分析。[0243]在48小时实验结束时测量皮肤样品中的药物处置。用纳米纯水冲洗皮肤组织，并用纸巾吸干。为去除粘附到表面的药物制剂，使用书籍保护胶带(booktape,Scotch®,3M,St.Paul,Minn.)将皮肤用胶带粘贴两次。将与药物接触的皮肤切除，用手术刀切碎，并放置于预先称重的小瓶中。通过如下方式从皮肤提取药物：用10mLACN在振荡水浴中于室温平事后分析来检测不同处理之间的统计学差异。[0244]这种研究的结果表明，大麻二酚可经由局部途径使用根据本发明的组合物来递送，并且硅氧烷、低分子量醇、脂肪醇和/或烷基PEG/PPG醚增加了递送到人皮肤中的大麻二酚的量。[0245]实施例2[0247]制备大麻二酚与硅氧烷以及其它赋形剂的制剂。[0248]方法和结果：[0249]首先，评估大麻二酚(CBD)的溶解度。粉末在显微镜下看起来是颗粒状的。在六甲基二硅氧烷(HDS)和矿物油中，CBD的溶解度(重量/重量)低于约3-4%。尽管报告的在乙醇中的溶解度为3.5%,但在丙二醇(PG)和乙醇中的溶解度为约6-7%。在油醇(A)中的溶解度大于8%(在研究中没有趋向更高)并且在异丙醇(IPA)中的溶解度大于14%。溶解度研究解度低，因此完全非极性溶剂不能很好地溶解高水平的CBD,但添加脂肪醇中存在的OH基团[0250]其次，将CBD以中等浓度溶解在含有一些非挥发性溶剂的高挥发性溶剂中，所述非挥发性溶剂将CBD保持在溶液中(非结晶),即防止在高浓度(约40-50%)时结晶)。[0253](a)I型：5%CBD/10%0A/10%PG/10%HDS/65%IPA(添加了一些HDS,因为它几乎的良好靶标。将一滴制剂置于显微镜载玻片残留物保持无结晶，因此加入更多的CBD以制备14%CBD/9%0A/9%PG/9%HDS/59%IPA溶液。然后CBD的残留浓度为44%CBD,蒸发后仍然没有CBD晶体。甚至过夜后也没有观察到晶[0254](b)II型：14%CBD/4.5%0A/13.5%PG/4.5%HDS/63.5%IPA。该溶液在一小时后或过夜后也不形成晶体。显微镜下看起来清澈，不发黄。在显微镜载玻片和皮肤上的仅液态CBD的膜具有高摩擦力，因此可能不会被患者接受。应用到1cm²的10%IPA溶液产生约10微米厚的层(10mg),大致为角质层的厚度。制备在IPA中的15%CBD和在50/50IPA/HDS中的15%CBD,不会立即产生晶[0256](d)I型和II型均用1%KlucelMF增稠。两者都花了几分钟变得不那么发粘，即使在两天后它们都没有形成晶体(显微镜载玻片上的样品)。III型也是胶凝的并且是发粘的。过夜后出现了针状晶体。残留25%的CBD。[0258](f)V型：7.6%CBD/8%0A/8%PMS/76.4%HDS,残留CBD为32%。过夜后没有晶体。进一步添加CBD和PMS以制备10%CBD/7.7%0A/8.7%PMS/73.6%HDS,残留38%CBD,具有相似的触感并且无晶体。[0259](g)VI型：14%CBD/6%0A/6%PG/10%HDS/64%IPA,残留54%CBD。该制剂在48小时后有晶体。加入Klucel,48小时后仅少量晶体。与具有更高OA和PG的其他两种凝胶相比，其粘性较低。[0260](h)VII型：15%CBD/10%摩洛哥坚果油/10%HDS/65%IPA,残留60%CBD.2-3小时[0261](i)VIII型：15%CBD/5%PMS/10%0A/70%HDS。触感良好且无晶体。[0262](j)IX型：10%CBD/7%摩洛哥坚果油/7%ISA/9%PMS/67%HDS。无晶体。[0263](k)X型：15%CBD/13%ISA/7%PMS/66%HDS,残留43%CBD.无晶体。[0264](1)XI型：15%CBD/12.5%HDA/6%PMS/66.5%HDS,残留45%CBD,无晶体，仅有在[0265](m)XII型：15%CBD/12.5%ODDA/6%PMS/66.5%HDS,残留45%CBD,无晶体，仅有的原因是减少刺痛、气味和降温的可能性。[0268](p)向XIII和XIX型中添加Klucel肤上的触感非常好，而且不那么发粘。[0270](r)XXI型：20%CBD/10%0DDA/70%IPA,残留67%CBD且无晶体。[0271](s)XXII型：9.5CBD/4.8%ODDA/57.1%EtOH[0272](t)XXIII型：10%CBD/12.5%PMS/4.5%IPA/72%HDS,触感良好且无晶体，残留42%CBD。添加约4%矿脂，具有无晶体的混浊溶液(源于矿脂)。[0273]实施例3[0275]制备大麻二酚与硅氧烷以及其它赋形剂的其它制剂。[0277]CBD2是灰白色的晶体粉末，其产生与CBD1溶液形成鲜明对比的透明溶液，所述CBD1溶液在一天结束时变色。CBD2溶液中没有一个在第1天结束时变色并且看起来澄清。[0280]5%CBD/2.5%HDA/1%PMS/91.5%HDS[0281]重复进行痤疮“喷雾”制剂A-7,除了其没有任何变色并且为澄清之外，其表现相同。其在一天结束时没有显示出变色的迹象。[0282]进行的测试：[0283]a)滴一滴在显微镜载玻片上，覆盖约1cm²,无晶体出现，但当在当天晚些时候(大约4小时后)用手指剧烈摩擦(这导致晶体生长)时有晶体出现。[0284]b)将A型液滴滴在皮肤上并用手指展开。其干燥迅速，在皮肤上光滑透明。这些结[0286]d)向A型制剂中添加约100mg的PMS以使其为约3%PMS:1%。看起来使用皮肤印迹技术减少了结晶，但这只是定性观察。[0288]5%CBD/1.7%HDA/1.2%PMS/92[0289]制备该制剂以确定是否可稍微减少HDA。在所有测试中，看上去结果类似于A型。[0291]5.25%