替加环素临床用药须知

替加环素临床用药须知替加环素是一种甘氨酰四环素类抗生素，是半合成四环素米诺环素的衍生物，2005年6月被FDA批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔感染和复杂性皮肤及皮肤软组织感染，之后获批用于治疗社区获得性肺炎。临床用药评价公众号：替加环素于2011年12月在中国批准上市，用于以上3个适应证。抗菌作用与代谢特点作为一种广谱抗菌药物，替加环素对革兰阴性需氧菌如肠杆菌科细菌、大多数革兰阳性需氧菌包括耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)、厌氧菌和非典型病原体均具有较好的体外抗菌活性，基于体外抗菌活性结果，替加环素常被广泛用于治疗多重耐药菌(MDR)引起的医院内获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)和血流感染(BSI)等。由于独特的结构，替加环素与其他四环素或抗菌药物不易产生交叉耐药，能够克服或限制核糖体保护和外排泵这两种四环素耐药机制，其耐药主要是由于染色体介导的耐药结节分化家族(RND)主动外排系统激活所致。替加环素属于时间依赖性抗菌药物并且有较长的抗菌药物后效静脉注射后呈线性PK特点；在健康受试者的I期临床试验中，推荐剂量为首剂静脉注射给予100mg,后每12h(q12h)50mg续注。替加环素峰值血清稳态浓度可达(866±233)μg/L,半衰期为37~67h,主要通过胆汁/粪便排泄消除，替加环素不抑制以下6种细胞色素P4其总剂量的22%以原型经尿液排泄代谢产物，肾功能不全(包括血液透析)患者无需调整剂量；但建议在严重肝功能障碍(ChildPughC)患者中需要调整剂量(首剂100mg后维持剂量为25mg,q12h),并密切关注后续情况(监测肾功能、肝酶变化及胰腺炎等潜在不良反应)。18岁(含)以上由敏感菌株引起的：(1)成人复杂性腹腔内感染(cIAI)且在单病原体和多病原体感染间差异无统计学意义。2017年美国外(2)成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI)素-氨曲南组皮疹出现率高和肝转氨酶水平升高；替加环素单药治疗(3)社区获得性细菌性肺炎(CAP)(1)复杂性腹腔内感染(cIAI)(2)复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI)有关儿童的研究较少，一项纳入58例年龄为8-11岁的严重感染患儿接受替加环素多剂量梯度(0.75、1.00、1.25mg/kg,q12h,最大剂量不超过50mg)的II期多中心的临床研究，提示替加环素剂量为1.2mg/kg,q12h可至适当的AUC/MIC水平，从而达50mg,q12h,每次静脉滴注时间30-60min。实际治疗疗程应该根据8-11岁儿童患者应每12h静脉输注1.2mg/kg替加环素，最大剂量为每12h输注50mg替加环素。疗程5-14天。12-17岁儿童患者应每12h输注50mg替加环素。疗程5-14天。 (ChildPugh分级A和B级)无需调整剂量；重度肝功能损害者(ChildPugh分级C级)剂量应调整为首剂100mg,然后每12小时25m肾功能损害或接受血液透析患者无需调整剂量。(1)医院获得性肺炎(HAP):已有多项临床研究证实，替加环素应用于HAP/VAP治疗获得较好的临床疗效，大剂量应用时其疗效优于亚胺培南或相仿。2008年亚太HAP专家共识将其推荐作为HAP中多重耐药(MDR)不动杆菌和产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌的一线用药，以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的二线用药。临床用药评价公众号：2018年《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关肺炎诊断和治疗指南》指出：HAP(非VAP)危重患者和VAP的MDR病原菌感染高风险患者，其初始经验性抗感染治疗或依据病原学建议，可考虑替加环素为联合治疗方案。(2)继发性菌血症：《优化替加环素在革兰阴性杆菌血流感染患者中的给药方案：基于全国血流感染耐药监测联盟的蒙特卡洛模拟研究》提及首剂100mg、维持50mg、q12h的给药方案治疗肠杆菌科细菌感染的CRE>90%,推荐替加环素可用于经验治疗肠杆菌科细菌导致的血流感染。(3)MDR鲍曼不动杆菌感染和碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染：国家卫生健康委员会2018年发布的《替加环素临床应用评价细则》中提到，从病原学的角度，替加环素可用于MDR鲍曼不动杆菌感染和碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染，但不包括中枢神经系统和尿路感维持剂量100mg,q12h。(1)2018年发布的《替加环素临床应用评价细则》中给药方案提到，治疗HAP或VAP时可增加剂量，维持剂量可达100mg,q12h;治疗耐碳青霉烯肠杆菌科细菌、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌引起的重症感染也可考虑剂量加倍。(2)发表在《中华结核与呼吸杂志》的抗菌药物药代动力学/革兰阴性菌感染的患者，常规剂量难以获得临床疗效。近期的随机对照研究结果显示，提高替加环素给药剂量，即首剂给药200mg,之后100mg,1次/12h,可提高重症感染的临床和微生物疗效。因此，对于低蛋白血症患者(如白蛋白水平<2.6g/L)、严重感染、MDR或XDR革兰阴性菌感染的患者，建议替加环素的给药方案的负荷剂量为200mg,维持剂量为100mg,1次/12h,但应注意剂量增高带来的不良临床用药评价公众号：当应用替加环素治疗HAP时(MIC>1mg/L),推荐首剂200mg,然后100mg,1次/12h。(3)《抗菌药物超说明书用法专家共识》中提到一项国际多中心、双盲、随机对照Ⅱ期临床试验，共筛选75个研究中心的114例剂量替加环素100mg/次，1次/12h,对照药为亚胺培南/西司他丁1g/次，1次/8h,疗程7~14d。研究结果显示，替加环素高剂量组(10Omg)的有效率为85.0%(17/2