赖氨酸尿性蛋白耐受不良的诊断及营养代谢治疗2026

赖氨酸尿性蛋白耐受不良的诊断及营养代谢治疗2026MIM222700)为罕见病，位列国家首批罕见病目录第65位。该病由芬兰学者Perheentupa于1965年首次报告，全球分布不均，芬兰发病率约为1/6万，法国为1/10万，日本为1/5.7万，我国暂无流行病学资肾脏对赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的转运障碍。患者临床表现异质性显著,性淋巴组织细胞增多症、免疫功能低下、系统性红斑狼疮等严重并发症，易被误诊、漏诊[1-2],SLC7A7基因检测是诊断LPI的金标准。由于进LPI的临床诊治和长期管理策略提供参考。1.1SLC7A7因变异SLC7A7基因位于染色体14q11.2,长约46.5kb,包含11个外显子，编码512个氨基酸。迄今在人类基因突变数据库(humangenemutationdatabase,HGMD)专业版中已报道75种SLC7A7变异，不同国家人群有热点变异差异。SLC7A7基因编码y+L氨基酸转运体-1,与SLC3A2基因编码的4F2重链蛋白杂化，构成阳离1.2氨基酸转运障碍与尿素循环障碍SLC7A氨基酸交换器结构和功能缺陷，导致赖氨酸、基酸交换器功能异常仅能解释LPI的部分临床特征，并发肺、肾脏及血液系统等疾病的病理生理机制尚未明确。其致病机制主要涉及3个层面：(1)细胞内精氨酸蓄积为诱导型一氧化氮合酶提平衡，促进炎症因子释放，加剧免疫失调，与LPI自身免疫性疾病的发生密切相关[3]。(2)精氨酸代谢紊乱可能通过多重机制损害巨噬细胞免氨血症及细胞因子水平异常干扰其极化状态；同时Toll样受体9通路受损导致I型干扰素产生减少会削弱机体对病原体的清除能力。(3)巨噬细胞功能障碍形成恶性循环：吞噬缺陷致病原体持续存在，加剧炎症坏死；身免疫异常，推动LPI相关自身免疫进程[4]。LPI可累及全身多系统，临床表现复杂且缺乏特异性[5]。发生年龄发症及自身免疫性疾病更为突出。临床中依据其表现可分为急性期和慢性期，见表1。表1赖氦酸尿性蛋白耐受不良(LPI)的基因型、临床内容慢性期：生长迟缓、骨质疏松、肝牌肿大、肺泡蛋白沉积症、肾小管功能肺部：肺间质改变、肺泡蛋白沉积症和肺纤维化骨骼系统：骨密度降低，骨质疏松，病理性骨折腹部超声：肝牌肿大，肾脏钙化营养管理：终身低蛋白饮食，补充特殊氨基酸(如瓜氨酸、谨慎补充赖氨酸)、左旋肉碱并发症治疗：全肺灌洗、免疫抑制、器官移植2.1急性期常在进食高蛋白饮食、感染或应激后发生。婴幼儿表现为表现为烦躁、共济失调、癫痫发作、昏迷等症状。2.2慢性期2.2.1消化系统LPI的典型特征是厌恶高蛋白质饮食，约80%患儿厌食牛奶、肉、蛋、鱼虾、豆类[3]。患儿可有长期腹胀、呕吐、腹痛、腹泻、腹部膨隆等症状，多与进食高蛋白食物有关，进而加重对蛋白质类2.2.2生长发育长期低蛋白质饮食可导致营养不良、生长迟缓，可导致青春期发育延迟和终身高偏低，严重者身材矮小(-2SD至-6SD)。2.2.3肺部损害发生率高达66%~71%,可为首发症状。多数患者起病隐匿，症状差异大，从无症状、咳嗽、进行性呼吸困难，严重者致呼吸2.2.4肾脏损害约75%患者出现进行性肾脏损害，典型表现为近端肾尿β2微球蛋白是早期敏感指标，约90%患者升高，需定期监测[7]。为异常、共济失调、烦躁、智力运动落后，严重者出现癫痫发作、昏迷。2.2.7血液系统可为LPI的首发症状。可表现为肝脾肿大、贫血、粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少等类白血病样表现[8-9]。部分胞增多症[10-11]。免疫介导的肺损伤、肾脏损伤、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮等。需稳定期血氨可正常，饥饿、感染和应激等因素可诱发高氨血症。餐后血氨可正常或呈短暂性升高，建议监测餐前及晚餐后1h血氨水平，尤以后者价值较高。3.2血尿代谢分析血清赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸水平正常或偏低，而尿液中其排泄增多。常伴游离肉碱缺乏，尿液乳清酸和瓜氨酸水平升高是尿素循环障碍的非特异性表现。3.3巨噬细胞活化指标包括贫血、血小板减少或全血细胞减少；血清转氨酶、乳酸脱氢酶、铁蛋白、胆固醇、甘油三酯升高以及纤维蛋白原浓度降低。常合并高脂血症，血清甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白水平升高。血清乳酸脱氢酶、铁蛋白显著升高，可作为LPI的生物标志物[9]。骨髓涂片见红细胞吞噬现象有助诊断。3.4基因检测SLC7A7基因检测是诊断LPI的金标准。4诊断及鉴别诊断对于厌食高蛋白、生长迟缓并伴多系统(肺、肾、血液、免疫)损害，尤其合并高氨血症的患者，应疑诊LPI。确诊需结合临床表现、实验室检查(如血、尿氨基酸异常)及SLC7A7基因检测。需与其他类型的尿素循综合征及原发性免疫缺陷病等疾病相鉴别，见图临床疑诊：-消化系统：持续性呕吐、慢性腹泻、厌恶高蛋-肺部：肺泡蛋白沉积症-骨骼系统：骨质疏松-血缘关系实验室检查：-高氨血症-噬血细胞综合征，高低密度脂蛋白胆固醇氨基酸水平-血浆：赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸水平正常或降低，贯穿治疗全过程。具体措施包括：限制天然蛋白，推荐儿童0.8~1.5g/(kg·d),成人0.5~0.8g/(kg·d);增加碳水化合物和脂肪类食物，必要时可选择特殊医学用途配方食品[6];对于严重喂养困难、生长迟或胃造口全肠内营养或肠外营养是安全有效干预手段[12];合并高脂血5.2药物治疗(1)瓜氨酸：补充瓜氨mg/(kg·d),以免因增加一氧化氮合成而加剧免疫反应。(2)赖氨酸：补充存在争议。推荐剂量20~50mg/(kg·d)[3],可能竞争性抑制精氨酸、鸟氨酸的转运，引发高氨血症，预后较差，且在重症患者中呈上升趋势[13],提示临床需谨慎使用赖氨酸补充剂。Tanner等[14]研究发现低剂量赖氨酸改善了患者空腹血浆赖氨酸浓度，且未引起高氨血症或其他明显的副对LPI有潜在益处。(3)精氨酸：推荐剂量120~380mg/(kg·d)。发一氧化氮过量产生，存在争议[3]。(4)左旋肉碱：用于纠正继发性缺乏，推荐剂量20~50mg/(kg·d)。(5)氮清除剂：若合并高氨血可加用氮清除剂，如苯丁酸钠100~250mg/(kg·d)或苯丁酸甘油酯4.5~11.2mL/(m2·d)。(6)生长激疗法反应良好。日本一项研究显示，70%的LPI患者身材矮小，其男性平均最终身高为(159.3±7.8)cm,女性为(148.0±5.2)cm,该研究中2名患者在儿童期曾接受生长激素治疗无不良反应[16]。肺泡蛋白沉积症：全肺灌洗为有效疗法，约76%患者术后呼吸功能改善。功能并延缓疾病进展[17-18]。植可同时纠正代谢缺陷与相关免疫疾病[19],环孢素A联合激素可有效5.4器官移植(1)肝移植：适用于合并终末期肝病或难治性高氨血症变。术后5年生存率85%,但约30%患者出现肾功能恶化。(2)肾移植：适用于终末期肾病且传统管理(低蛋白饮食、精氨酸补充)无效者。肾移植可显著改善LPI患者的代谢紊乱及肾功能，1、5、10年的生存率分别为88%、86%和50%[20-21]。(3)移植评估：心肺移植后仍可(1)高氨血症急性发作：立即禁食蛋白质，提供高葡萄糖输液以抑制蛋白分解，静脉使用精氨酸或应用氮清除剂(苯丁酸钠、苯丁酸甘油酯),若血氨持续极高或出现意识障碍，需紧急血液净化。(2)感染、手术等标包括血氨、血尿氨基酸酰基肉碱谱、尿有代谢指标等，以及时调整治疗方案，管理并发症诊断明确的基础上进行产前诊断。鼓励接种低感染相关风险。芬兰等国家已将LPI纳入新生儿筛查项目，研究显针对LPI防治，未来需重点关注以下方向：(1)建立中国人群变异谱数据库，明确基因型与表型关