儿童间质性肺疾病诊疗指南(2025年版)

儿童间质性肺疾病诊疗指南(2025年版)儿童间质性肺疾病（chILD）是一组以肺泡壁、肺间质及细支气管周围组织慢性炎症和纤维化为主要病理特征的异质性疾病，累及婴幼儿至青少年全年龄段，其病因、临床表现及预后与成人间质性肺疾病（ILD）存在显著差异。由于儿童呼吸系统发育未成熟、病因谱广（涵盖先天遗传、环境暴露、免疫异常等多维度），且早期症状缺乏特异性，临床漏诊、误诊率较高。本指南基于近年国际多中心研究成果及国内临床实践，系统阐述chILD的核心诊疗要点，旨在为临床提供规范化指导。一、病因与分类chILD的病因分类需结合年龄、遗传背景、环境暴露及病理特征综合判断。根据2023年国际chILD共识更新，主要分为以下四大类：1.先天相关性chILD：占婴幼儿chILD的40%-60%，与肺发育关键基因或表面活性物质代谢通路异常密切相关。-表面活性物质相关基因缺陷：如SFTPC（编码表面活性蛋白C）、ABCA3（编码脂质转运蛋白）、SFTPB（表面活性蛋白B）基因突变，其中ABCA3突变是新生儿及小婴儿呼吸衰竭的常见原因，临床表现为进行性呼吸困难、氧依赖，胸部高分辨CT（HRCT）可见磨玻璃影伴小叶间隔增厚。-肺发育异常：包括肺淋巴管异常（如肺淋巴管肌瘤病）、先天性肺泡发育不良（如肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位，ACDPV），后者多在生后24小时内出现严重呼吸衰竭，伴持续性肺动脉高压，预后极差。-其他遗传综合征相关：如Hermansky-Pudlak综合征（HPS，伴血小板功能异常及色素减退）、Niemann-Pick病（鞘磷脂沉积）等，多合并多系统受累。2.环境/免疫介导性chILD：好发于学龄期及青春期儿童，与外源性抗原暴露或自身免疫异常相关。-过敏性肺炎（HP）：由反复吸入有机粉尘（如真菌孢子、动物蛋白）诱发，急性期表现为发热、干咳、气促，HRCT可见弥漫性磨玻璃影及小叶中心结节；慢性期可进展为纤维化，出现网格影及蜂窝肺。-结缔组织病相关ILD（CTD-ILD）：常见于系统性红斑狼疮（SLE）、幼年特发性关节炎（JIA）及皮肌炎（DM），以间质性肺炎（如非特异性间质性肺炎，NSIP）为主，抗核抗体（ANA）、抗拓扑异构酶Ⅰ（Scl-70）等自身抗体检测有助于诊断。-药物/毒素相关性：如甲氨蝶呤（MTX）、博来霉素等化疗药物，或环境中的石棉、重金属暴露，需结合用药史及暴露史综合分析。3.特发性chILD：经全面评估后仍无法明确病因的病例，约占15%-20%，包括特发性间质性肺炎（如儿童特发性肺纤维化，chIPF）、急性间质性肺炎（AIP）等，其中chIPF在儿童中罕见，需严格排除先天及继发性因素。4.其他类型：包括感染后肺间质病变（如腺病毒、麻疹病毒感染后）、肺血管性疾病（如肺静脉闭塞病，PVOD）及嗜酸细胞性肺炎（CEP）等。二、临床表现与评估chILD的临床表现高度异质，与病因、病程及受累程度直接相关，需重点关注以下特征：（一）症状与体征-婴幼儿（<2岁）：以呼吸急促（>40次/分）、喂养困难、体重增长缓慢（生长曲线下降≥2个百分位）为突出表现，可伴反复喘息、三凹征；部分病例因严重低氧出现皮肤发绀，极少出现典型“干性爆裂音”（因肺泡体积小，啰音传导弱）。-年长儿（≥2岁）：主要表现为慢性干咳（持续>4周）、活动后气促（如爬楼梯或跑步后需停顿休息）、运动耐量下降；随病情进展可出现杵状指（趾）（发生率约30%-50%）、双肺底细湿啰音（深吸气末明显）。（二）辅助检查1.影像学评估：HRCT是chILD的核心诊断工具，需重点观察以下特征：-磨玻璃影：提示肺泡炎或肺间质水肿，常见于过敏性肺炎急性期、感染后病变。-网格影/蜂窝肺：提示肺纤维化，多见于慢性期或先天相关性chILD（如ABCA3突变）。-小叶中心结节：与气道周围炎症相关，是过敏性肺炎的典型表现。-囊性变：需警惕淋巴管肌瘤病（LAM）或朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）。需注意，婴幼儿因胸壁薄、呼吸配合度差，建议采用低剂量螺旋CT（辐射剂量≤1mGy），并结合动态呼吸相扫描（吸气末与呼气末）评估小气道陷闭。2.肺功能检查：根据年龄选择适宜方法：-婴幼儿（<6岁）：采用潮气呼吸肺功能（TBF），重点关注呼吸频率（RR）、潮气量（VT）、达峰时间比（TPEF/TE）及达峰容积比（VPEF/VE），其中VPEF/VE降低提示小气道功能障碍；同时可行脉冲震荡肺功能（IOS）评估气道阻力。-年长儿（≥6岁）：常规肺功能（PFT）需完成用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气量（FEV1）、肺总量（TLC）及弥散功能（DLCO）检测。chILD典型表现为限制性通气障碍（FVC<80%预计值，FEV1/FVC正常或升高）伴DLCO下降（<70%预计值）。3.实验室检查：-基因检测：对所有起病年龄<2岁、有家族史（如同胞死于新生儿呼吸窘迫）或HRCT提示先天特征（如广泛磨玻璃影伴小叶间隔增厚）的患儿，建议优先进行chILD相关基因panel检测（覆盖SFTPC、ABCA3、SFTPB、FOXF1等）；疑难病例可考虑全外显子测序（WES）。-免疫相关指标：包括ANA、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgE）及补体（C3、C4），提示CTD-ILD或免疫缺陷相关病变。-感染筛查：需检测呼吸道病原体（如腺病毒、EB病毒、巨细胞病毒）、结核菌素试验（PPD）及真菌（如曲霉菌）抗原/抗体，排除感染后肺间质病变。4.支气管镜检查：-肺泡灌洗液（BALF）分析：对鉴别诊断至关重要。细胞分类中淋巴细胞比例升高（>40%）提示过敏性肺炎或CTD-ILD；嗜酸性粒细胞升高（>25%）提示嗜酸细胞性肺炎；中性粒细胞升高（>50%）多见于特发性肺纤维化或药物相关性ILD。-微生物检测：BALF行细菌、真菌及病毒（如呼吸道合胞病毒、鼻病毒）核酸检测，可明确感染病因。5.肺活检：为有创检查，需严格掌握指征：-年龄≥3岁，经无创评估仍无法明确诊断；-HRCT提示不典型特征（如孤立性结节、空洞）；-需与肺恶性肿瘤（如淋巴瘤）鉴别。推荐经胸腔镜肺活检（VATS）获取≥2块肺组织（每块≥1cm³），病理需结合光学显微镜（HE、Masson染色）及电子显微镜（观察表面活性物质板层小体）综合分析。三、治疗原则chILD的治疗需遵循“病因导向、分层管理”原则，强调多学科协作（呼吸科、遗传科、营养科、心理科）。（一）病因特异性治疗1.先天相关性chILD：-表面活性物质基因缺陷（如ABCA3突变）：目前无特效药物，以支持治疗为主；终末期病例（FVC<50%预计值，或氧依赖进行性加重）需评估肺移植（双肺移植优先，5年生存率约60%）。-肺淋巴管异常：如合并乳糜胸，需限制长链脂肪酸摄入（改用中链甘油三酯奶粉），严重者予奥曲肽抑制淋巴液分泌。2.免疫/环境介导性chILD：-过敏性肺炎：首要措施是去除抗原暴露（如更换居住环境、避免接触宠物）；急性期予泼尼松（1-2mg/kg/d，疗程4-6周），慢性纤维化期激素疗效有限，可考虑尼达尼布（儿童推荐剂量2mg/kgbid，需监测肝功能）。-CTD-ILD：以控制原发病为核心，予糖皮质激素（泼尼松0.5-1mg/kg/d）联合免疫抑制剂（如吗替麦考酚酯，10-20mg/kgbid）；合并间质性肺炎急性加重（AE-ILD）时，需甲泼尼龙冲击（15-30mg/kg/d，连续3天），并加用利妥昔单抗（375mg/m²，每周1次×4次）。3.感染后肺间质病变：针对病原体治疗（如巨细胞病毒感染予更昔洛韦，10mg/kg/d，分2次静滴，疗程3周）；遗留纤维化者可短期使用N-乙酰半胱氨酸（10-20mg/kgtid）抗氧化。（二）支持治疗1.氧疗与呼吸支持：目标维持经皮血氧饱和度（SpO₂）≥92%（睡眠时≥90%）。轻度低氧予鼻导管吸氧（流量0.5-2L/min）；中重度低氧或合并高碳酸血症（PaCO₂>50mmHg）时，优先选择无创正压通气（NIPPV，压力支持8-12cmH₂O，呼气末正压4-6cmH₂O）；呼吸衰竭进展迅速者需气管插管机械通气（小潮气量策略，VT6-8ml/kg）。2.营养管理：chILD患儿因呼吸功增加、消化吸收障碍，约60%存在营养不良（体重<同年龄第10百分位）。需计算每日总热量（婴儿120-150kcal/kg，儿童80-100kcal/kg），优先经口喂养（高热量配方奶或辅食）；经口摄入不足（<60%目标量）时，予鼻胃管喂养或短期静脉营养；常规补充维生素D（400-800IU/d）及钙剂（元素钙500-800mg/d）预防骨质疏松。3.肺康复：适用于稳定期患儿（无急性加重），包括：-呼吸训练：腹式呼吸、缩唇呼吸，每日2次，每次10-15分钟；-运动康复：根据年龄选择步行、游泳等低强度运动（目标心率为最大心率的60%-70%），每周3-5次；-气道廓清：对合并黏液高分泌者，予振动排痰仪或手法叩背，每日2-3次。（三）并发症管理-肺动脉高压（PH）：约20%-30%的chILD患儿最终进展为PH，需每3-6个月行超声心动图筛查（估测肺动脉收缩压，PASP>35mmHg为异常）。确诊PH后，予波生坦（初始2mg/kgbid，逐渐加至4mg/kgbid）或西地那非（0.5-1mg/kgtid），并监测NT-proBNP变化。-呼吸衰竭急性加重：需立即评估诱因（感染、停药、环境暴露），完善血气分析及胸部CT，予广谱抗生素（覆盖非典型病原体）联合激素冲击治疗，必要时转入重症监护病房（PICU）。四、随访与预后chILD需终身随访，随访频率根据病情严重度调整（稳定期每3-6个月，进展期每1-2个月）。随访内容包括：-临床评估：记录咳嗽、气促频率及程度，测量身高、体重（绘制生长曲线）；-肺功能：婴幼儿每6个月复查潮气呼吸肺功能，年长儿每3-6个月复查常规肺功能及DLCO；-影像学：每年1次低剂量HRCT（稳定期）或每3-6个月1次（进展期），观察病变范围及纤维化程度变化；-并发症监测：每6个月超声心动图筛