儿童耐药肺结核诊疗指南(2025年版)

儿童耐药肺结核诊疗指南(2025年版)儿童耐药肺结核是指结核分枝杆菌对至少一种一线抗结核药物（异烟肼、利福平）耐药的结核病变，包括单耐药、多耐药（MDR-TB，耐异烟肼和利福平）、广泛耐药（XDR-TB，MDR基础上耐氟喹诺酮类和至少一种二线注射剂）及利福平单耐药（RR-TB）等类型。儿童因生理特点、病原学特征及诊疗特殊性，其耐药肺结核的诊断、治疗及管理需遵循针对性原则，以下从诊疗关键环节展开阐述。一、流行病学与病理特征儿童耐药肺结核主要通过家庭内成人耐药结核患者传播，接触史是重要风险因素。因儿童排菌量少、症状不典型（常表现为咳嗽、低热、体重增长缓慢或下降），易被误诊为普通肺炎或支气管炎。病理上，儿童结核以原发综合征、支气管淋巴结结核多见，进展期可出现干酪性肺炎、胸腔积液或血行播散，耐药菌株感染时病变吸收缓慢，易形成空洞或纤维增殖性病灶。二、诊断要点（一）病原学检测1.标本采集：儿童痰标本获取困难，优先选择诱导痰（适用于≥3岁能配合的患儿）、胃液灌洗液（清晨空腹抽取，连续3天）或支气管肺泡灌洗液（BALF，用于影像学提示肺内病变但常规标本阴性者）。咽拭子或唾液标本因污染率高，仅作为补充。2.快速检测技术：XpertMTB/RIF（及升级版本XpertMTB/RIFUltra）可在2小时内检出结核分枝杆菌及利福平耐药突变，适用于所有疑似病例的初筛。对于Xpert阴性但临床高度怀疑者，需结合线性探针检测（LPA）或全基因组测序（WGS）进一步排查异烟肼耐药及其他耐药位点。3.培养与药敏试验：液体培养（如MGIT960系统）灵敏度高于固体培养，阳性标本需进行比例法药敏试验（绝对浓度法因误差大已逐步淘汰），明确对一线（异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）及二线药物（氟喹诺酮类、二线注射剂、贝达喹啉、德拉马尼等）的耐药谱。需注意，儿童分离株的药敏结果可能与成人不同，需结合年龄调整判断阈值（如左氧氟沙星在儿童中的有效浓度需考虑肾小球滤过率影响）。（二）临床评估详细询问结核接触史（尤其是家庭内耐药结核患者接触史）、既往抗结核治疗史（包括疗程、药物种类及依从性）。影像学检查首选胸部高分辨率CT（HRCT），重点观察肺门/纵隔淋巴结肿大（短径＞1.5cm提示活动性）、肺内实变（伴支气管播散灶）、空洞（儿童空洞多见于耐药病例）及胸膜受累情况。结核菌素皮肤试验（TST）或γ-干扰素释放试验（IGRA）阳性支持结核感染，但无法区分耐药与敏感。三、治疗原则与方案（一）总体原则1.早期干预：一旦临床怀疑耐药，在等待药敏结果期间启动经验性治疗（基于当地耐药谱或接触者耐药类型），避免病情进展。2.精准方案：药敏结果明确后调整为目标治疗，优先选择儿童证据充分、安全性高的药物组合，避免使用无儿童剂量数据的药物（如部分二线注射剂）。3.全程管理：疗程通常18-24个月（强化期6-9个月，巩固期12-15个月），需保证每日督导服药（DOT），提高依从性。（二）药物选择与剂量1.核心药物：-贝达喹啉（BDQ）：适用于≥5岁或体重≥15kg的MDR/XDR患儿，推荐剂量：体重15-20kg，每次100mg（每周3次）；20-30kg，每次150mg（每周3次）；≥30kg，每次200mg（每周3次）。需监测心电图QTc间期（每4周1次），避免与延长QT间期的药物联用（如克拉霉素）。-德拉马尼（DLM）：适用于≥6岁MDR患儿，剂量：体重15-30kg，每次50mg（每日2次）；≥30kg，每次100mg（每日2次）。需监测肝功能（每月1次）及周围神经病变（定期神经电生理检查）。-氟喹诺酮类：优先选择左氧氟沙星（≥5岁）或莫西沙星（≥12岁），剂量：左氧氟沙星10-20mg/kg/d（最大1000mg/d），莫西沙星400mg/d（≥40kg）或10mg/kg/d（＜40kg）。需关注骨骼发育影响（动物实验提示关节软骨损伤），避免用于＜5岁儿童（除非无其他选择）。-二线注射剂：仅用于XDR或其他方案失败的患儿，优先选择阿米卡星（15-20mg/kg/d，最大1g/d），疗程不超过6个月，需监测听力（每月耳声发射检查）及肾功能。2.辅助药物：-吡嗪酰胺（PZA）：仅当药敏提示敏感时使用，剂量20-30mg/kg/d（最大2g/d），需监测尿酸（每月1次）。-乙胺丁醇（EMB）：适用于≥6岁患儿，剂量15-25mg/kg/d（敏感菌株15mg/kg，耐药风险25mg/kg），需监测视力（每3个月1次）。-环丝氨酸（CS）或特立齐酮（TRD）：用于无法使用BDQ/DLM的患儿，剂量10-20mg/kg/d（分2次），需监测中枢神经系统毒性（如焦虑、抽搐），＜5岁慎用。（三）不同耐药类型的方案示例-利福平单耐药（RR-TB）：推荐方案：BDQ（或DLM）+左氧氟沙星+EMB+PZA（敏感时），疗程18个月（强化期6个月，巩固期12个月）。-MDR-TB（非XDR）：推荐4-5种有效药物组合（至少包括BDQ/DLM、1种氟喹诺酮类、1种口服二线药物如环丝氨酸，及敏感的一线药物如PZA/EMB），疗程20-24个月。-XDR-TB：需加入注射剂（如阿米卡星）联合BDQ、DLM、高剂量左氧氟沙星及2种口服二线药物，疗程≥24个月。四、疗效监测与不良反应管理（一）疗效评估1.临床指标：每2周记录症状（咳嗽、发热、体重）变化，目标为治疗2个月内症状显著改善，3个月内体重增长达标（按同年龄同性别儿童生长曲线评估）。2.病原学指标：每月行痰/胃液结核分枝杆菌涂片或培养，目标为治疗3个月内痰菌转阴（儿童因排菌少，培养转阴需延长至6个月内）。3.影像学指标：每3个月复查胸部HRCT，重点观察淋巴结缩小（短径≤1cm）、实变吸收（≥50%）、空洞闭合情况。治疗6个月后无改善需重新评估方案。（二）不良反应监测1.肝毒性：所有患儿治疗前及每月检测ALT、AST（正常上限2倍以上需停药，3倍以上加用保肝药物如双环醇）。避免联用肝毒性药物（如大剂量PZA）。2.耳肾毒性：使用注射剂患儿每周检测尿常规、血肌酐（Cr≥1.5倍基线值需减量或停药），每2周行听性脑干反应（ABR）检查（高频听力下降≥20dB需停药）。3.心脏毒性：使用BDQ患儿每4周查心电图（QTc≥500ms或较基线延长≥60ms需停药），避免与西沙必利、抗疟药等联用。4.神经毒性：使用环丝氨酸患儿需观察行为变化（如烦躁、失眠），出现癫痫发作立即停药并予抗惊厥治疗。五、特殊人群管理（一）婴幼儿（＜5岁）因无法配合留痰，诊断依赖接触史、影像学（纵隔淋巴结肿大伴肺不张）及IGRA阳性。治疗优先选择安全性高的药物（如BDQ需≥5岁，故＜5岁MDR患儿可选用DLM+左氧氟沙星+EMB+PZA，需密切监测骨骼发育）。（二）合并HIV感染需尽早启动抗逆转录病毒治疗（ART），注意药物相互作用：利福平（敏感时）会降低非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）浓度，需调整ART方案（如换用整合酶抑制剂多替拉韦）；BDQ与利托那韦联用需减量（每48小时1次）。（三）营养不良患儿治疗前评估营养状况（Z评分＜-2为中重度营养不良），予高热量高蛋白饮食（能量120-150kcal/kg/d，蛋白质3-4g/kg/d），必要时补充维生素D、锌及铁剂。每周监测体重，目标每月体重增长≥500g（1岁以下）或≥1000g（1岁以上）。六、预防与健康促进1.接触者管理：所有耐药结核患儿的家庭成员（尤其是5岁以下儿童）需行胸部X线、TST/IGRA筛查，阳性者予异烟肼预防性治疗（9个月疗程）。2.疫苗接种：未接种卡介苗的患儿（无卡介苗瘢痕且TST阴性）需补种，已接种者无需复种。3.宣教与随访：通过家长课堂、图文手册讲解耐药结核的传播途径（咳嗽、飞沫）及规范治疗的重要性，发放服药提醒卡，利用移动医疗APP