2025年药物合成试题及答案

2025年药物合成试题及答案一、命名题（每题5分，共20分）1.写出下列化合物的IUPAC名称：CH₃CH₂OOCCH₂CH(OH)CH(CH₃)CONHCH₂C₆H₅（注：手性碳标记为R构型）2.命名以下含杂环化合物：2-甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯3.给出结构式对应的系统命名：对羟基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯（注：酚羟基未被保护）4.命名具有螺环结构的药物中间体：螺[环己烷-1,3'-吡咯]-2'-酮（注：螺原子编号为环己烷1位与吡咯3位相连）二、反应机理题（每题15分，共30分）1.写出Buchwald-Hartwig胺化反应合成药物中间体N-(4-氟苯基)-2-甲基苯胺的反应机理，要求标注催化剂（Pd(dppf)Cl₂）、配体（dppf）及关键中间体（包括氧化加成、转金属化、还原消除步骤）。2.解释Mitsunobu反应在制备手性药物中间体（S）-2-苯基-1-丙醇甲磺酸酯中的立体化学过程，需说明DEAD（偶氮二甲酸二乙酯）、PPh₃的作用及中间体结构（包括膦盐、烷氧基中间体的形成与构型翻转）。三、合成路线设计题（每题20分，共40分）1.以苯、环己酮、丙二酸二乙酯及必要的无机试剂、有机小分子（C≤3）为原料，设计抗焦虑药物丁螺环酮（Buspirone）关键中间体8-氮杂螺[4.5]癸-7-酮的合成路线（注：需考虑环合反应条件及官能团保护）。2.从对硝基甲苯出发，设计抗高血压药物替米沙坦（Telmisartan）联苯结构片段4'-甲基-2-丙基-1,1'-联苯-4-羧酸的合成路线（需包含Suzuki偶联反应步骤，并说明钯催化剂（如Pd(PPh₃)₄）的作用及硼酸中间体的制备方法）。四、手性合成与工艺优化（共10分）某抗肿瘤药物中间体（R）-3-氨基-1-苯基丙醇需通过不对称合成制备，现有外消旋体拆分与不对称催化两种方案：（1）若选择酒石酸作为拆分剂，说明拆分原理及关键操作（如成盐、结晶条件）；（2）若采用手性铑催化剂（[Rh((S)-BINAP)]⁺）催化前手性酮的不对称氢化，写出反应式并解释立体选择性来源（需标注底物中前手性面的Re/Si面区分）。--答案一、命名题1.(R)-N-苄基-3-羟基-4-甲基己酰胺（注：主链为己酰胺，3位羟基，4位甲基，手性碳R构型）。2.2-甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯（杂环编号从吡咯氮原子邻位开始，甲酸乙酯为3位取代基）。3.4-羟基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯（酚羟基为4位，酯基连接2-(二乙氨基)乙基）。4.螺[环己烷-1,3'-吡咯]-2'-酮（螺环编号以较小环优先，环己烷为1位，吡咯为3'位，酮基位于吡咯2'位）。二、反应机理题1.Buchwald-Hartwig胺化反应机理：（1）催化剂活化：Pd(dppf)Cl₂在碱（如Cs₂CO₃）作用下解离为Pd(0)(dppf)活性物种；（2）氧化加成：Pd(0)与4-氟溴苯发生氧化加成，提供Pd(II)中间体Ar-Pd(dppf)-Br；（3）转金属化：苯胺在碱作用下提供Ar'-NH⁻，与Pd(II)中间体配位，形成Ar-Pd(dppf)-NHAr'；（4）还原消除：Pd(II)中间体发生还原消除，提供目标产物Ar-NHAr'，并再生Pd(0)(dppf)。2.Mitsunobu反应立体化学过程：（1）DEAD与PPh₃反应提供两性离子中间体Ph₃P⁺-N(COOEt)-N⁻(COOEt)；（2）该中间体与(S)-2-苯基-1-丙醇的羟基作用，形成烷氧基膦盐中间体Ph₃P⁺-O-CH(CH₃)CH₂Ph（构型保持）；（3）甲磺酸（MsOH）的磺酸根作为亲核试剂进攻膦盐的α-碳，由于膦盐为好的离去基团（Ph₃PO），发生Sₙ2反应，导致构型翻转，最终提供(R)-2-苯基-1-丙醇甲磺酸酯（注：原手性碳为S，产物为R）。三、合成路线设计题1.8-氮杂螺[4.5]癸-7-酮的合成路线：（步骤1）环己酮与丙二酸二乙酯在哌啶催化下发生克脑文格尔缩合，提供环己亚甲基丙二酸二乙酯；（步骤2）经催化氢化（H₂/Pd-C）还原双键，得到环己基丙二酸二乙酯；（步骤3）与溴乙酸乙酯在乙醇钠作用下发生烷基化，引入-CH₂COOEt基团；（步骤4）水解脱羧（NaOH/H₂O，酸化后加热），提供2-环己基戊二酸；（步骤5）与氨水共热发生双酰胺化，提供2-环己基戊二酰胺；（步骤6）在POCl₃作用下脱水环合，形成8-氮杂螺[4.5]癸-7-酮（注：环合时通过分子内酰胺键闭合形成螺环结构）。2.4'-甲基-2-丙基-1,1'-联苯-4-羧酸的合成路线：（步骤1）对硝基甲苯经还原（Sn/HCl）得到对甲基苯胺，重氮化（NaNO₂/HCl）后与CuBr反应提供4-溴甲苯；（步骤2）2-丙基溴苯与B(OH)₃在Pd(PPh₃)₄催化下发生硼酸化（需格氏试剂或锂试剂预活化，如2-丙基溴苯与Mg反应提供格氏试剂，再与B(OMe)₃反应，水解得到2-丙基苯硼酸）；（步骤3）4-溴甲苯与2-丙基苯硼酸在Pd(PPh₃)₄、Na₂CO₃（aq）条件下发生Suzuki偶联，提供4'-甲基-2-丙基联苯；（步骤4）联苯的4位甲基经高锰酸钾氧化（KMnO₄/酸性条件），得到目标产物4'-甲基-2-丙基-1,1'-联苯-4-羧酸（注：Suzuki偶联中钯催化剂促进芳基硼酸与芳基溴的偶联，通过氧化加成-转金属化-还原消除机理完成）。四、手性合成与工艺优化（1）外消旋体拆分手艺：外消旋（±）-3-氨基-1-苯基丙醇与D-(+)-酒石酸在乙醇中加热溶解，冷却后(R)-胺与D-酒石酸形成的非对映体盐溶解度较小，优先结晶析出；过滤后用NaOH溶液处理结晶，释放(R)-胺，母液中剩余(S)-胺的酒石酸盐（注：拆分关键在于非对映体盐的溶解度差异，需控制溶剂极性与温度）。（2）不对称氢化反应式：前手性酮PhCOCH₂CH₂NH₂在[Rh((S)-BINAP)]⁺催化下，H₂加成到酮的Re面（由手性配体,BINAP的空间位阻决定，(S)-BINAP使Rh中心的配位环境偏向Re