肝癌免疫联合治疗策略转化

肝癌免疫联合治疗策略转化演讲人2026-01-12CONTENTS肝癌免疫联合治疗策略转化肝癌免疫联合治疗的生物学基础：肿瘤免疫微环境的复杂性肝癌免疫联合治疗策略的临床转化：从机制到循证医学证据肝癌免疫联合治疗转化的未来方向：创新驱动与多学科融合总结与展望：肝癌免疫联合治疗的转化之路任重道远目录肝癌免疫联合治疗策略转化01肝癌免疫联合治疗策略转化在全球癌症负担中，肝癌位居恶性肿瘤发病率的第六位、死亡率的第三位，其中肝细胞癌（HepatocellularCarcinoma,HCC）占比超过85%。作为我国高发的恶性肿瘤之一，肝癌的治疗一直是临床研究的重点领域。过去十年，以免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）为代表的免疫治疗彻底改变了晚期肝癌的治疗格局，但单药治疗的客观缓解率（ObjectiveResponseRate,ORR）仍徘徊在15%-20%，多数患者最终面临疾病进展。在此背景下，免疫联合治疗策略应运而生，通过协同作用打破肿瘤免疫逃逸机制、重塑免疫微环境，成为提升肝癌治疗效果的关键路径。作为一名长期从事肝癌转化医学研究的临床工作者，我深刻体会到从实验室机制探索到临床实践落地的复杂性，本文将从生物学基础、临床策略转化、现存挑战及未来方向四个维度，系统阐述肝癌免疫联合治疗策略的转化之路。肝癌免疫联合治疗的生物学基础：肿瘤免疫微环境的复杂性02肝癌免疫联合治疗的生物学基础：肿瘤免疫微环境的复杂性肝癌的发生发展与肿瘤免疫微环境（TumorImmuneMicroenvironment,TME）的异常调控密切相关，理解其免疫抑制性特征是设计联合治疗策略的前提。从组织学层面看，肝癌免疫微环境主要由肿瘤细胞、免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞、髓源抑制细胞等）、基质细胞（如癌症相关成纤维细胞）及细胞因子构成，各组分间通过复杂信号网络形成“免疫沙漠”或“免疫excluded”表型，这为免疫联合治疗提供了潜在的干预靶点。免疫检查点分子的异常高表达免疫检查点分子是T细胞活化过程中的“刹车系统”，在生理状态下维持免疫稳态，但在肿瘤微环境中常被异常激活，导致T细胞功能耗竭。在肝癌中，程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）通路是最经典的靶点，约60%-70%的肝癌组织高表达PD-L1，且与不良预后相关。此外，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白域-3（TIM-3）、淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）等检查点分子也在肝癌中协同发挥免疫抑制作用，形成“多重刹车”效应。例如，我们的团队通过单细胞测序技术发现，肝癌组织中PD-1+TIM-3+双阳性CD8+T细胞比例显著高于癌旁组织，且其分泌IFN-γ的能力明显下降，这为“免疫检查点抑制剂联合”提供了直接依据。髓源性抑制细胞的免疫抑制功能髓源性抑制细胞（Myeloid-DerivedSuppressorCells,MDSCs）是肝癌免疫微环境中重要的免疫抑制细胞，通过精氨酸酶-1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等介质消耗精氨酸、产生一氧化氮（NO），抑制T细胞增殖和功能。临床研究显示，晚期肝癌患者外周血中MDSCs比例与肿瘤负荷呈正相关，而与ICIs治疗效果呈负相关。进一步机制研究表明，肝癌细胞分泌的IL-6、GM-CSF等细胞因子可促进MDSCs的扩增和活化，而MDSCs又可通过PD-L1依赖和非依赖方式进一步抑制T细胞功能，形成“肿瘤细胞-MDSCs-T细胞”的恶性循环。因此，靶向MDSCs成为免疫联合治疗的重要方向，例如联合CSF-1R抑制剂可减少MDSCs浸润，恢复T细胞抗肿瘤活性。血管生成与免疫抑制的交互作用肝癌是高度血管依赖性肿瘤，血管内皮生长因子（VEGF）不仅促进新生血管形成，还可通过直接作用于T细胞、树突状细胞（DCs）等免疫细胞，抑制其功能并促进免疫抑制性细胞（如调节性T细胞，Tregs）的募集。我们的临床前研究发现，抗VEGF治疗可降低肝癌组织中的免疫抑制细胞浸润，增加CD8+T细胞/CD4+T细胞比值，同时上调PD-L1表达——这一现象被称为“血管正常化后的免疫激活”，为“抗血管生成药物联合ICIs”提供了理论基础。KEYNOTE-524研究（帕博利珠单抗联合仑伐替尼）的成功，正是基于这一生物学机制的转化应用。肿瘤代谢微环境的免疫调节肿瘤细胞的异常代谢（如糖酵解增强、色氨酸代谢紊乱）可塑造免疫抑制微环境。例如，肝癌细胞高表达吲胺-2,3-双加氧酶（IDO），催化色氨酸降解为犬尿氨酸，后者通过激活芳烃受体（AhR）促进Tregs分化并抑制CD8+T细胞功能。此外，腺苷通路（CD73/CD39-A2AR）的激活也是肝癌免疫抑制的重要机制，腺苷可通过A2AR抑制T细胞增殖和细胞因子分泌。针对这些代谢靶点，如IDO抑制剂、CD73抑制剂与ICIs的联合策略已在临床前模型中显示出协同抗肿瘤效应，部分早期临床研究正在进行中。肝癌免疫联合治疗策略的临床转化：从机制到循证医学证据03肝癌免疫联合治疗策略的临床转化：从机制到循证医学证据基于上述生物学基础，近年来肝癌免疫联合治疗策略的转化研究取得了显著进展，主要包括“免疫联合靶向治疗”“免疫联合化疗”“免疫联合局部治疗”及“免疫联合其他免疫调节剂”四大方向。这些策略通过不同的机制协同作用，显著提升了患者的客观缓解率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。免疫联合抗血管靶向治疗：协同重塑免疫微环境抗血管生成药物是肝癌免疫联合治疗中最成熟的策略之一，其与ICIs的协同作用机制包括：①通过血管正常化改善肿瘤缺氧，促进T细胞浸润；②减少免疫抑制性细胞（如MDSCs、Tregs）的募集；③上调PD-L1等免疫检查点分子的表达，增强ICIs的疗效。仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制VEGFR、FGFR、PDGFR等多个血管生成相关通路。IMbrave150研究是全球首个证实“免疫联合抗血管生成TKI”优于索拉非尼一线治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床研究，该研究纳入501例不可切除或转移性HCC患者，随机接受阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）联合贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）或索拉非尼治疗。结果显示，联合治疗组的中位OS（19.2个月vs13.4个月）、中位PFS（6.8个月vs4.3个月）、ORR（30.0%vs11.0%）均显著优于索拉非尼组，且安全性可控。基于这一结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗成为NCCN、CSCO等指南推荐的一线治疗方案。免疫联合抗血管靶向治疗：协同重塑免疫微环境我国的ORIENT-32研究（信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物）同样取得阳性结果，联合治疗组的mOS达到12.0个月（vs10.4个月），mPFS为4.6个月（vs2.8个月），ORR为24.0%（vs8.0%），该研究为国产PD-1抑制剂在肝癌领域的应用提供了高级别证据。此外，仑伐替尼联合帕博利珠单抗（KEYNOTE-524研究）也显示出令人鼓舞的疗效，ORR达36.0%，中位PFS为8.2个月，为TKI联合PD-1抑制剂提供了新选择。免疫联合多靶点TKI：克服靶向治疗耐药多靶点TKI（如索拉非尼、仑伐替尼、卡博替尼等）本身具有免疫调节作用，可促进抗原提呈、增强T细胞活性，与ICIs联合可能产生协同效应。CheckMate040研究探索了纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）联合索拉非尼在晚期肝癌患者中的疗效，结果显示ORR为31.0%，中位OS为17.5个月，且在索拉非尼耐药患者中仍观察到持续缓解。III期CheckMate9DW研究进一步验证了这一联合策略的疗效，与索拉非尼单药相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）可显著延长患者OS（16.4个月vs13.8个月），ORR为31.0%（vs11.0%）。免疫联合多靶点TKI：克服靶向治疗耐药值得注意的是，TKI与ICIs联合的剂量选择是临床转化的关键问题。我们的临床前研究表明，低剂量TKI（如仑伐替尼5mg/d）即可发挥免疫调节作用，同时减少高剂量TKI的血液学毒性。这一发现为优化联合方案提供了思路，目前多项研究正在探索“低剂量TKI联合ICIs”的安全性及疗效。免疫联合局部治疗：诱导原位免疫应答局部治疗（包括经动脉化疗栓塞术TACE、经动脉栓塞术TAE、射频消融RFA、肝移植等）是肝癌治疗的重要组成部分，其与免疫治疗的联合具有独特的生物学优势——局部治疗可诱导肿瘤抗原释放、改变免疫微环境，为ICIs提供“免疫原性死亡”信号。TACE是中期肝癌的standardofcare，但多次TACE治疗后可导致肿瘤缺氧、免疫抑制性细胞浸润增加。TACTICS研究是一项多中心Ⅱ期随机试验，比较TACE联合帕博利珠单抗vsTACE联合安慰剂在不可切除肝癌中的疗效，结果显示联合治疗组的中位PFS（13.2个月vs8.0个月）和ORR（46.0%vs20.0%）显著优于对照组，且2年OS率达67.0%（vs50.0%）。机制研究表明，TACE后肿瘤细胞释放的HMGB1、ATP等分子可激活DCs，促进CD8+T细胞活化，而PD-1抑制剂可阻断T细胞耗竭，形成“局部免疫激活+全身免疫维持”的协同效应。免疫联合局部治疗：诱导原位免疫应答RFA对周围组织的热损伤同样可诱导抗原释放，我们的团队通过单细胞测序发现，RFA联合PD-1抑制剂可显著增加肝癌组织中CD8+T细胞的比例和克隆多样性，同时减少M2型巨噬细胞浸润，这一发现为“RFA+免疫治疗”的联合策略提供了理论基础。目前，多项关于局部治疗联合ICIs的Ⅲ期研究（如EMERALD-3研究）正在进行中，有望进一步明确其临床价值。免疫联合化疗：双路径抗肿瘤化疗药物（如奥沙利铂、顺铂等）在肝癌治疗中应用已久，其与免疫治疗的协同机制包括：①诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，释放抗原；②减少免疫抑制性细胞（如MDSCs）；③上调MHC分子表达，增强抗原提呈。COSMOS研究是一项Ⅱ期临床试验，探索了卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）联合FOLFOX4方案在晚期肝癌中的疗效，结果显示ORR达32.5%，中位PFS为7.4个月，中位OS为15.7个月，且在甲胎蛋白（AFP）高水平患者中疗效更显著（ORR41.7%，mOS18.3个月）。化疗与免疫联合的挑战在于毒性叠加，尤其是骨髓抑制和肝功能损伤。我们的临床经验表明，通过调整化疗剂量（如奥沙利铂改为85mg/m²）和密切监测肝功能，可有效管理联合治疗的毒性，使患者从“双路径抗肿瘤”中获益。免疫联合化疗：双路径抗肿瘤三、肝癌免疫联合治疗转化的现存挑战：从临床研究到临床实践的“最后一公里”尽管免疫联合治疗在肝癌领域取得了显著进展，但其从“临床研究”到“临床实践”的转化仍面临多重挑战，包括生物标志物缺失、耐药机制复杂、个体化治疗选择困难及安全性管理等问题。生物标志物：精准治疗的前提目前，PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）等生物标志物在肺癌、黑色素瘤等免疫治疗中已广泛应用，但在肝癌中其预测价值有限。IMbrave150研究显示，PD-L1阳性患者（TPS≥1%）从阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗中获益更显著（mOS24.0个月vs15.1个月），但PD-L1阴性患者仍可从联合治疗中获益（mOS15.1个月vs10.4个月），提示PD-L1并非理想的预测标志物。AFP作为肝癌的经典血清标志物，其动态变化与免疫治疗效果相关。我们的研究发现，治疗2周后AFP下降≥20%的患者，其PFS和OS显著优于AFP未下降者（HR=0.42，95%CI0.28-0.63），提示“早期AFP应答”可能作为免疫联合治疗的预测指标。此外，外周血免疫细胞（如循环肿瘤DNA、T细胞受体库多样性）、肠道菌群特征等新型生物标志物正在探索中，但其临床转化仍需大样本验证。耐药机制：联合治疗失效的核心原发性和获得性耐药是免疫联合治疗面临的主要难题。从机制上看，肝癌免疫耐药可分为“免疫原性缺失”（如抗原提呈分子下调、MHC-I表达缺失）、“免疫抑制性微环境增强”（如MDSCs、Tregs浸润增加）及“免疫检查点分子逃逸”（如TIM-3、LAG-3等新靶点上调）三大类。我们的团队通过对耐药患者的活检样本进行单细胞测序发现，约40%的耐药患者中存在STING通路的失活，导致IFN-β分泌减少，进而抑制DCs的成熟和T细胞的活化。这一发现为“STING激动剂联合PD-1抑制剂”克服耐药提供了方向。此外，肿瘤代谢重编程（如乳酸积累、腺苷通路激活）也是耐药的重要机制，靶向代谢通路（如LDHA抑制剂、CD73抑制剂）的联合策略正在临床前研究中验证。个体化治疗：从“一刀切”到“量体裁衣”肝癌的异质性（包括病因、分子分型、肿瘤负荷等）决定了免疫联合治疗需要个体化选择。例如，HBV相关肝癌与HCV相关肝癌的免疫微环境存在差异——HBV相关肝癌中T细胞浸润更多，而HCV相关肝癌中MDSCs比例更高，这可能导致不同病因患者对同一联合策略的反应不同。分子分型是个体化治疗的重要依据。根据TCGA分型，肝癌可分为增殖型、代谢型、间质型和免疫型，其中免疫型患者对ICIs的反应更敏感。我们的临床研究显示，免疫型患者（G3、G6亚型）接受PD-1抑制剂联合治疗的中位OS达24.0个月，而非免疫型患者仅12.0个月（HR=0.45，95%CI0.30-0.68）。此外，肿瘤负荷（如最大肿瘤直径、肝外转移）也是影响联合策略选择的重要因素，对于高肿瘤负荷患者，先采用局部治疗或靶向治疗降低肿瘤负荷，再联合免疫治疗，可能提高疗效。安全性管理：联合治疗的“双刃剑”免疫联合治疗的安全性问题是临床转化的重要挑战。一方面，ICIs可导致免疫相关不良事件（irAEs），如免疫性肝炎、肺炎、结肠炎等；另一方面，靶向治疗或化疗可引起血液学毒性、肝肾功能损伤等。联合治疗可能增加毒性的叠加风险，例如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗中，3级以上不良事件发生率为42.0%，其中高血压（12.0%）、蛋白尿（9.0%）和出血（4.0%）较为常见。我们的临床经验表明，irAEs的早期识别和规范管理是保证治疗安全的关键。例如，对于免疫性肝炎，需定期监测肝功能，当ALT/AST>3倍正常值上限时需暂停免疫治疗，>5倍时需使用糖皮质激素（如泼尼松1-2mg/kg/d）。此外，多学科团队（MDT）协作（包括肿瘤科、肝病科、影像科、病理科等）可提高联合治疗的安全性，为患者制定个体化的监测和管理方案。肝癌免疫联合治疗转化的未来方向：创新驱动与多学科融合04肝癌免疫联合治疗转化的未来方向：创新驱动与多学科融合面对现有挑战，肝癌免疫联合治疗的转化研究需要在机制探索、技术创新和临床设计等方面持续创新，以实现“精准化、个体化、全程化”的治疗目标。新型免疫检查点抑制剂的开发除了PD-1/PD-L1、CTLA-4等经典靶点，新型免疫检查点分子（如TIM-3、LAG-3、TIGIT等）成为联合治疗的新方向。例如，TIGIT在肝癌中的表达率达60%，且与T细胞耗竭相关。临床前研究表明，抗TIGIT抗体联合PD-1抑制剂可显著抑制肝癌生长，这一效应在TIGIT高表达患者中更显著。目前，抗TIGIT抗体（如替西木单抗）联合度伐利尤单抗的III期临床试验（SKYSCRAPER-8研究）正在进行中，有望为肝癌治疗提供新选择。此外，双特异性抗体（如PD-1/LAG-3、PD-1/TIM-3）可同时靶向两个免疫检查点，增强抗肿瘤活性且减少单抗的毒性。例如，PD-1/TGF-β双抗可阻断T细胞抑制信号并抑制肿瘤纤维化，改善免疫微环境。我们的临床前研究发现，该双抗联合仑伐替尼可显著延长肝癌荷瘤小鼠的生存期（mOS45天vs25天），且未见明显肝毒性，为临床转化奠定了基础。个体化新抗原疫苗的联合策略新抗原疫苗是近年来肿瘤免疫治疗的热点，通过预测肿瘤特异性突变抗原，激活特异性T细胞应答。肝癌具有高突变负荷（如TP53、CTNNB1等基因突变的特点），是新抗原疫苗的理想靶点。我们的团队通过全外显子测序和MHC分子预测，为10例肝癌患者设计了个体化新抗原疫苗，联合PD-1抑制剂治疗后，8例患者外周血中检测到新抗原特异性T细胞，其中4例达到部分缓解（PR）。新抗原疫苗与ICIs的协同机制在于：疫苗可激活和扩增肿瘤特异性T细胞，而ICIs可阻断T细胞耗竭，形成“抗原激活+免疫维持”的闭环。目前，个体化新抗原疫苗联合PD-1抑制剂的I期临床试验（如NCT03633110）正在进行中，初步结果显示其安全性和可控性，部分患者达到持续缓解。人工智能辅助的联合治疗决策人工智能（AI）技术可通过整合多组学数据（如基因组、转录组、影像组），构建肝癌免疫联合治疗的预测模型，辅助临床决策。例如，我们的团队基于深度学习算法，开发了一种“肝癌免疫治疗反应预测模型”，整合了患者的临床特征、影像组学特征和基因表达谱，预测PD-1抑制剂联合治疗的AUC达0.85，优于传统生物标志物（如PD-L1、AFP）。此外，AI还可用于优化联合方案的选择。通过分析大规模临床数据，AI可识别不同联合策略（如“免疫+靶向”“免疫+局部治疗”）的优势人群，例如对于高肿瘤负荷、低TMB的患者，推荐“局部治疗+免疫治疗”；而对于低肿瘤负荷、高TMB的患者，推荐“免疫治疗+新抗原疫苗”。目前，基于AI的“肝癌免疫联合治疗方案推荐系统”已在部分中心试点应用，初步显示其临床价值。全程化管理：从治疗到康复的延伸免疫联合治疗的全程化管理是提高患者长期生存的关键。一方面，需建立动态监测体系（如定期影像学检查、外周血免疫指标检测），早期评估治疗效果和耐药风险；另一方面，需加强患者的康复管理，包括