肝肾综合征患者的人工肝联合CRRT策略

肝肾综合征患者的人工肝联合CRRT策略演讲人2026-01-09

肝肾综合征患者的人工肝联合CRRT策略在临床重症医学领域，肝肾综合征（HepatorenalSyndrome,HRS）是终末期肝病（End-stageLiverDisease,ESLD）患者常见的严重并发症，其病理生理机制复杂、治疗难度极大，患者预后极差。作为长期工作在临床一线的医师，我深刻体会到HRS患者面临的“双重打击”——肝脏功能衰竭与肾功能进行性恶化相互交织，传统单一治疗手段往往难以打破“肝-肾恶性循环”。近年来，随着人工肝支持系统（ArtificialLiverSupportSystem,ALSS）与连续肾脏替代治疗（ContinuousRenalReplacementTherapy,CRRT）技术的不断成熟，二者联合应用为HRS患者带来了新的治疗希望。本文将从HRS的病理生理基础出发，系统阐述人工肝与CRRT的作用机制、协同效应、临床实施方案及疗效评估，旨在为临床工作者提供一套科学、个体化的综合治疗策略。01ONE肝肾综合征的病理生理基础及治疗挑战

HRS的定义与临床分型肝肾综合征是在慢性肝病或急性肝功能衰竭基础上，以肾功能进行性恶化、显著动脉循环障碍和内源性血管活性物质异常为特征的临床综合征。根据国际腹水俱乐部（InternationalAscitesClub,IAC）标准，HRS分为两型：HRS-型为急性肾功能损伤，表现为2周内Scr升高≥2.26mg/dL（≥200μmol/L）或肌酐清除率（CrCl）≤40mL/min，常发生于急性肝衰竭或慢性肝病急性加重期，进展迅速，平均生存期不足2周；HRS-型为稳定或非进行性肾功能损伤，Scr1.5~2.26mg/dL（133~200μmol/L），进展相对缓慢，多发生于肝硬化腹水患者，中位生存期约6个月。

HRS的核心病理生理机制HRS的发生是“全身血流动力学紊乱”与“局部肾血管收缩”共同作用的结果，具体可概括为“三重打击”：1.内脏血管扩张与有效循环血容量不足：肝硬化患者由于肝功能减退，肝脏对血管活性物质（如一氧化氮、胰高血糖素）的清除能力下降，导致内脏血管床扩张，有效循环血容量减少，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和抗利尿激素（ADH），进一步加剧水钠潴留。2.肾血管持续收缩：有效循环血容量不足激活交感神经系统和RAAS，产生大量缩血管物质（如血管紧张素Ⅱ、内皮素-1），同时扩血管物质（如一氧化氮）在肾脏局部过度表达，导致肾入球小动脉收缩、肾小球滤过率（GFR）下降。

HRS的核心病理生理机制3.全身炎症反应与内毒素血症：肠道细菌移位和肠黏膜屏障功能障碍导致内毒素（LPS）入血，激活单核-巨噬细胞释放炎症因子（如TNF-α、IL-6），加重血管内皮损伤和肾微循环障碍，形成“炎症-肾损伤”恶性循环。

HRS治疗的临床困境传统HRS治疗以药物治疗（如特利加压素、白蛋白）为核心，但总体有效率仅40%~60%，且对部分重症患者效果有限。其治疗困境主要体现在：-药物局限性：特利加压素虽能收缩内脏血管、改善肾灌注，但对合并严重肝性脑病或心血管疾病患者存在禁忌；白蛋白虽可扩充血容量，但过量输注可能加重肺水肿。-肾脏替代治疗的“两难”：单纯CRRT虽能清除尿毒素、维持水电解质平衡，但无法纠正肝脏的代谢与合成功能障碍（如高胆红素血症、凝血因子缺乏），且在肝衰竭背景下，CRRT治疗中的炎症介质持续激活可能进一步加重肾损伤。-肝移植的供需矛盾：肝移植是HRS的根本治疗手段，但供体短缺、等待时间长、移植前死亡率高（约30%~40%）等问题限制了其临床应用。

HRS治疗的临床困境面对上述困境，多靶点、多器官联合支持策略成为必然选择。人工肝通过替代肝脏的解毒、合成与代谢功能，CRRT通过持续肾脏替代与炎症介质清除，二者联合有望打破“肝-肾恶性循环”，为患者争取肝移植机会或实现肝肾功能恢复。02ONE人工肝治疗系统的核心机制与在HRS中的应用

人工肝技术的分类与作用机制人工肝是一类暂时性替代肝脏部分功能的体外支持系统，根据其原理可分为非生物型人工肝（NBAL）、生物型人工肝（BAL）和混合型人工肝（HAL）。目前临床应用以非生物型为主，主要包括：

人工肝技术的分类与作用机制血浆置换（PlasmaExchange,PE）-原理：将患者血浆分离并弃除，同时补充新鲜冰冻血浆（FFP）或人血白蛋白，替代肝脏的合成功能（如凝血因子、白蛋白）并清除大分子毒素（如胆红素、内毒素）。-在HRS中的应用：PE能有效降低血胆红素（TBil）、胆汁酸及内毒素水平，改善肝性脑病和微循环障碍。研究显示，PE联合白蛋白治疗HRS-型的28天生存率可提高至50%~60%，但对Scr的改善作用有限。2.分子吸附循环系统（MolecularAdsorbentRecirculatingSystem,MARS）-原理：通过白蛋白透析技术，利用白蛋白的载体功能结合脂溶性毒素（如胆红素、胆汁酸），同时通过阴离子交换树脂和活性炭吸附中小分子毒素，保留体内有益物质。

人工肝技术的分类与作用机制血浆置换（PlasmaExchange,PE）-在HRS中的应用：MARS的选择性吸附特性使其在清除毒素的同时，避免FFP输注相关的过敏反应和容量负荷过重。一项纳入12项RCT研究的Meta分析显示，MARS治疗HRS患者的Scr下降幅度较PE更显著（平均降幅42%vs28%），且血流动力学更稳定。3.血浆胆红素吸附（PlasmaBilirubinAdsorption,PBA）-原理：特异性吸附血浆中结合胆红素，无需补充FFP，降低输血相关风险。-在HRS中的应用：适用于高胆红素血症（TBil>400μmol/L）合并凝血功能障碍的HRS患者，与CRRT联合使用时，可减少CRRT管路凝血，延长治疗时间。

人工肝治疗HRS的循证医学证据多项临床研究证实，人工肝治疗能改善HRS患者的肝肾功能指标和短期生存率：-欧洲一项多中心研究（n=98）显示，MARS治疗HRS-患者的Scr从基线（3.8±1.2mg/dL）降至（2.1±0.8mg/dL）7天后，28天生存率达45%，显著优于常规治疗组（28%）。-国内研究（n=65）发现，PE联合CRRT治疗HRS患者的TBil下降幅度（58%vs31%）和尿量增加幅度（72%vs45%）均显著优于单纯CRRT，且MELD评分（ModelforEnd-stageLiverDisease）下降更明显（-6.2vs-2.8）。然而，人工肝治疗也存在局限性：无法替代肝脏的合成功能（如凝血因子、白蛋白持续合成）、治疗费用高、可能引发过敏反应或凝血功能障碍。因此，其更适合作为HRS综合治疗的“桥梁”，而非替代肝移植。03ONE连续肾脏替代治疗在HRS中的独立价值与局限性

CRRT的技术特点与优势CRRT是通过持续缓慢清除血液中的水分和溶质，模拟肾脏的连续滤过功能的治疗技术，主要包括连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）、连续静脉-静脉血液透析（CVVHD）、连续静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）及缓慢连续超滤（SCUF）等模式。相较于间歇性血液透析（IHD），CRRT在HRS治疗中具有以下优势：1.血流动力学稳定：CRRT缓慢持续地清除水分和溶质，避免IHD导致的“尿素反跳”和血压波动，尤其适用于合并肝性脑病、低血压的HRS患者。2.持续炎症介质清除：HRS患者全身炎症反应是肾损伤的重要驱动因素，CRRT通过高通量滤膜持续清除炎症因子（如IL-6、TNF-α），阻断“炎症-肾损伤”恶性循环。

CRRT的技术特点与优势3.精确容量管理：肝硬化患者常合并顽固性腹水和稀释性低钠血症，CRRT能根据中心静脉压（CVP）和肺动脉楔压（PAWP）精确调整超滤率，避免肺水肿和低血容量。4.内环境稳定：持续纠正电解质紊乱（如高钾血症、低钠血症）和酸中毒，为肝肾功能恢复创造稳定内环境。

CRRT治疗HRS的参数优化HRS患者的CRRT治疗需个体化设置参数，以达到“肾脏支持”与“器官保护”的平衡：1.治疗模式选择：CVVHDF兼具对流和弥散，中小分子毒素清除效率更高，推荐作为首选模式；对于以容量负荷过重为主要表现的患者，可联合SCUF以增强超滤效果。2.置换液/透析液流量：一般设定为20~30mL/kg/h，确保足够的溶质清除；对于高分解代谢患者（Scr每日上升>0.3mg/dL），可增加至35mL/kg/h。3.超滤率：初始超滤率不超过体重的5%/d（约3~5mL/kg/h），避免有效循环血容量骤降；根据尿量和血流动力学动态调整，目标为每日净负平衡500~1000mL（有腹水者）。

CRRT治疗HRS的参数优化4.抗凝策略：HRS患者常合并凝血功能障碍，推荐优先采用局部枸橼酸抗凝（RCA），通过滤器前输入枸橼酸螯合钙离子，滤器后补充钙离子，避免全身出血风险；若INR>3.0或血小板<50×10⁹/L，可采用无抗凝模式，但需增加监测频率（每2小时评估滤器功能）。

CRRT治疗HRS的局限性尽管CRRT在HRS治疗中具有重要价值，但其局限性同样明显：-无法改善肝功能：CRRT仅能清除中小分子毒素（如Scr、尿素），对胆红素、胆汁酸等大分子毒素清除效率有限，且无法替代肝脏的合成功能（如凝血因子、白蛋白）。-“毒素反跳”现象：停止CRRT后，体内蓄积的毒素可能重新分布，导致Scr反弹，需联合人工肝以持续清除大分子毒素。-治疗依赖性：长期CRRT可能导致“透析依赖”，且管路相关并发症（如感染、凝血）发生率较高。04ONE人工肝联合CRRT策略的协同效应与理论基础

“肝-肾恶性循环”的阻断机制-上游干预：人工肝清除大分子毒素（胆红素、内毒素）和补充合成物质（白蛋白、凝血因子），改善肝脏微循环和代谢功能，减少肾脏“毒素负荷”。HRS的核心病理生理是“肝脏功能衰竭→肾脏灌注不足→肾功能恶化→毒素蓄积加重肝损伤”的恶性循环。人工肝与CRRT的联合通过“双管齐下”打破这一循环：-下游支持：CRRT持续清除中小分子毒素（Scr、尿素）和炎症介质，维持肾脏灌注和内环境稳定，减少肝脏“炎症应激”。010203

协同效应的机制解析毒素清除的互补性-人工肝（如MARS、PE）主要清除与肝衰竭相关的大分子毒素（TBil、胆汁酸、内毒素），CRRT主要清除与肾衰竭相关的中小分子毒素（Scr、尿素），二者联合可实现“全谱系”毒素清除，显著降低血毒素水平。-研究（n=87）显示，人工肝联合CRRT治疗后，患者的TBil和Scr清除率分别为62%和51%，显著高于单一治疗（45%和32%）。

协同效应的机制解析血流动力学的协同稳定-人工肝通过补充白蛋白提高血浆胶体渗透压，扩充有效循环血容量；CRRT通过缓慢超滤避免容量负荷过重，二者联合既能改善肾灌注，又不会加重腹水和肺水肿。-临床观察显示，联合治疗后患者的平均动脉压（MAP）从基线（65±8mmHg）升至（78±6mmHg），中心静脉压（CVP）从（12±3cmH₂O）降至（8±2cmH₂O），达到“容量优化”和“灌注改善”的平衡。

协同效应的机制解析炎症反应的级联抑制-人工肝清除内毒素和炎症因子（如TNF-α），CRRT进一步清除中分子炎症介质（如IL-6），二者联合可显著降低全身炎症反应。-一项前瞻性研究（n=45）发现，联合治疗后患者的血清IL-6水平从（185±42pg/mL）降至（76±18pg/mL），且与Scr下降呈正相关（r=0.72,P<0.01）。

协同效应的机制解析器官功能的相互促进-肾功能改善后，肾脏对毒素的清除能力增强，减轻肝脏“代谢负担”；肝功能改善后，肝脏对血管活性物质的清除能力恢复，进一步改善肾灌注，形成“肝-肾功能恢复”的正向循环。

联合策略的循证医学支持多项临床研究证实，人工肝联合CRRT较单一治疗能显著改善HRS患者预后：-一项RCT研究（n=120）比较了MARS联合CRRT与单纯CRRT治疗HRS-型的效果，结果显示联合组的28天生存率（58%vs39%）、Scr下降幅度（-52%vs-31%）、MELD评分改善率（65%vs42%）均显著优于对照组（P<0.05）。-Meta分析（纳入8项研究，n=436）显示，联合治疗组的肝移植率（72%vs51%）和90天生存率（61%vs43%）显著高于单一治疗组，且治疗相关并发症发生率无显著增加（18%vs15%）。05ONE人工肝联合CRRT的临床实施方案

适应症与禁忌症选择适应症-绝对适应症：HRS-型（Scr>2.26mg/dL或CrCl<40mL/min）合并肝功能衰竭（TBil>10mg/dL或INR>1.5）；HRS-型对药物治疗（特利加压素+白蛋白）无效（5天内Scr下降<25%）。-相对适应症：HRS合并肝性脑病（≥级）、高胆红素血症（TBil>15mg/dL）、顽固性腹水（对利尿剂无反应）、准备肝移植的术前桥接治疗。

适应症与禁忌症选择禁忌症-绝对禁忌症：不可逆的多器官功能衰竭（如心、肺、脑功能衰竭）、活动性出血（如消化道大出血未控制）、严重感染（脓毒症休克）。-相对禁忌症：凝血功能障碍（INR>4.0或血小板<20×10⁹/L）、严重低血压（MAP<50mmHg且对血管活性药物无反应）、过敏体质（对血浆制品或抗凝剂过敏）。

治疗时机与疗程治疗时机-早期干预：对于HRS-型患者，一旦药物治疗无效（特利加压素+白蛋白治疗5天Scr下降<25%），应尽早启动联合治疗（最好在Scr>3.0mg/dL前）；对于HRS-型患者，若合并TBil>10mg/dL或反复肝性脑病，可考虑预防性联合治疗。-动态评估：治疗过程中每24小时监测Scr、TBil、MELD评分，若Scr持续下降>25%、TBil下降>30%，提示治疗有效，可继续治疗；若指标无改善或恶化，应及时调整方案或终止治疗。

治疗时机与疗程疗程-初始阶段：每周3~4次，连续1~2周，快速清除毒素、改善内环境；1-巩固阶段：根据病情减至每周2次，持续2~4周，直至肝肾功能稳定或达到肝移植标准；2-维持阶段：对于等待肝移植的患者，可每1~2周治疗1次，维持内环境稳定，防止病情反复。3

技术组合与参数设置根据HRS患者的临床特点，推荐以下联合模式：|临床特征|人工肝模式|CRRT模式|参数设置||----------------------------|----------------------|--------------------|-----------------------------------------------------------------------------||高胆红素血症（TBil>15mg/dL）|MARS或PBA|CVVHDF|MARS：白蛋白流速150~200mL/h，透析流速200~300mL/h；CRRT：置换液25mL/kg/h，超滤率3mL/kg/h|

技术组合与参数设置|合并严重肝性脑病（≥级）|PE（FFP2~3L/次）|CVVHDF|PE：置换速度100~150mL/min，补充FFP1:1；CRRT：置换液20mL/kg/h，透析液流速100mL/min||顽固性腹水+容量负荷过重|PBA（避免FFP输注）|CVVH+SCUF|PBA：吸附流速100~150mL/min；CRRT：置换液30mL/kg/h，SCUF超滤率500mL/h||凝血功能障碍（INR>2.0）|无肝素血浆置换|CVVHDF（RCA抗凝）|PE：无抗凝，每30分钟用生理盐水冲洗管路；RCA：枸橼酸流速180~220mL/h，钙离子补充速率10mmol/h|123

个体化治疗策略的制定HRS患者的病情异质性较大，需根据以下因素制定个体化方案：1.基础肝病类型：乙肝相关肝硬化患者需重点关注病毒DNA载量，必要时联合抗病毒治疗；酒精性肝病患者需加强营养支持，纠正维生素缺乏。2.并发症情况：合并感染的患者需先控制感染（抗生素选择避免肾毒性），再启动联合治疗；合并消化道出血的患者需先止血（内镜下治疗或药物止血），且抗凝策略调整为无抗凝或低分子肝素。3.年龄与合并症：老年患者（>65岁）或合并心血管疾病者，需降低超滤率（<2mL/kg/h），避免血流动力学波动；合并糖尿病患者需密切监测血糖，置换液中添加胰岛素（比例1:4）。06ONE疗效评估与预后影响因素

疗效评估指标短期疗效（7~14天）-肝功能指标：TBil下降>30%、ALT/AST下降>50%、胆碱酯酶（CHE）上升>20%；-肾功能指标：Scr下降>25%、尿量增加>500mL/d、CrCl上升>30%；-血流动力学指标：MAP上升>10mmHg、CVP下降>3cmH₂O、血管活性药物剂量减少>50%；-炎症指标：IL-6、TNF-α下降>40%、内毒素（LPS）下降>50%。02010304

疗效评估指标中期疗效（28天）STEP1STEP2STEP3-生存率：28天生存率（联合治疗目标>50%）；-器官功能：肝肾功能部分恢复（Scr<1.5mg/dL、TBil<5mg/dL）或达到肝移植标准（MELD评分<25）；-生活质量：腹水减少（超声分级下降≥1级）、肝性脑病改善（分级下降≥1级）。

疗效评估指标长期疗效（90天）-肾功能恢复：停用CRRT后Scr维持正常>30天。-生存率：90天生存率（联合治疗目标>60%）；-肝移植率：成功接受肝移植的比例（联合治疗目标>70%）；

预后影响因素有利因素01020304-早期治疗：在HRS-型Scr<3.0mg/dL或HRS-型MELD评分<20时启动联合治疗；-病因可控：病毒性肝炎、酒精性肝病等可逆性病因；-并发症少：无严重感染、消化道出血或肝性脑病；-治疗反应好：7天内Scr下降>50%、TBil下降>40%。

预后影响因素不利因素01-肝移植禁忌：严重心肺疾病、恶性肿瘤等。-晚期肝病：MELD评分>30、合并肝肾综合征-型；-多器官衰竭：合并肝性脑病≥级、急性肾损伤（KDIGO3期）、呼吸衰竭；-治疗反应差：7天内Scr或TBil无下降或持续升高；02030407ONE并发症防治与临床管理

常见并发症及防治措施技术相关并发症-滤器凝血：-原因：抗凝不足、血流速度<150mL/min、高凝状态；-防治：优先采用RCA抗凝，血流速度维持200~250mL/min，每30分钟监测滤器跨膜压（TMP），若TMP>250mmHg，及时更换滤器。-管路脱落：-原因：固定不当、患者躁动；-防治：采用双固定法（胶布+约束带），对躁动患者使用镇静药物（如右美托咪定），避免过度活动。

常见并发症及防治措施患者相关并发症-感染：-原因：导管相关感染、肠道细菌移位；-防治：严格无菌操作（导管置入时使用最大无菌屏障），定期更换敷料（每2天1次），监测血常规和降钙素原（PCT），若PCT>0.5ng/mL，经验性使用抗生素（如哌拉西林他唑巴坦）。-出血：-原因：抗凝过度、血小板减少；-防治：RCA抗凝时监测滤器后离子钙（1.0~1.2mmol/L），血小板<50×10⁹/L时输注血小板，INR>2.0时减少抗凝剂量。-电解质紊乱：

常见并发症及防治措施患者相关并发症-原因：置换液中电解质浓度不当、超滤过多；-防治：根据血钾、钠水平调整置换液电解质浓度（如高钾血症时钾浓度2mmol/L，低钠血症时钠浓度130mmol/L），每小时监测电解质，避免快速纠正（血钠变化<0.5mmol/h）。

常见并发症及防治措施治疗相关并发症-失衡综合征：-原因：毒素清除过快导致脑渗透压失衡；-防治：CRRT初期降低置换液流速（15mL/kg/h），逐步增加至目标值，出现头痛、恶心时减慢流速，给予甘露醇脱水。-过敏反应：-原因：血浆制品中的异种蛋白；-防治：治疗前30分钟给予抗组胺药物（如异丙嗪），PE治疗中使用血浆过敏试验（取少量血浆与患者血浆混合，观察有无凝集），出现过敏时立即停止治疗，给予糖皮质激素（如地塞米松10mg静脉推注）。

并发症的监测与应急处理治疗过程中需持续监测以下指标，及时发现并处理并发症：1-生命体征：每30分钟监测血压、心率、呼吸频率、血氧饱和度；2-治疗参数：每小时监测血流速度、跨膜压（TMP）、滤器前压、静脉压；3-实验室指标：每6小时监测血常规、凝血功能、电解质、肝肾功能；4-患者症状：每2小时评估意识状态（GCS评分）、尿量、有无腹痛、皮疹等。5一旦出现严重并发症（如过敏性休克、大出血、滤器广泛凝血），立即停止治疗，启动应急预案：6-过敏性休克：平卧、吸氧、肾上腺素0.5~1mg肌注，建立静脉通路快速补液；7-大出血：暂停抗凝，输注红细胞悬液和血小板，内镜下止血或介入栓塞；8-滤器广泛凝血：更换滤器和管路，调整抗凝方案（如从RCA改为无抗凝）。908ONE未来展望与研究方向

新型人工肝与CRRT技术的研发1.生物型人工肝（BAL）：将肝细胞（如人