肠道菌群介导的肿瘤免疫编辑机制

肠道菌群介导的肿瘤免疫编辑机制演讲人2026-01-10

04/肠道菌群的特征与功能：塑造肿瘤免疫微环境的“隐形工程师”03/肿瘤免疫编辑的理论框架与核心内涵02/引言：肠道菌群与肿瘤免疫的邂逅01/肠道菌群介导的肿瘤免疫编辑机制06/肠道菌群与肿瘤免疫治疗的相互作用：从预测标志物到治疗靶点05/肠道菌群介导肿瘤免疫编辑的分子机制08/总结：肠道菌群——肿瘤免疫编辑的关键调控节点07/挑战与展望：肠道菌群研究在肿瘤免疫编辑中的未来方向目录01ONE肠道菌群介导的肿瘤免疫编辑机制02ONE引言：肠道菌群与肿瘤免疫的邂逅

引言：肠道菌群与肿瘤免疫的邂逅作为一名长期从事肿瘤免疫微环境研究的科研工作者，我始终对“宿主-微生物-肿瘤”三者间的复杂互动着迷。近年来，随着高通测序技术的进步和微生物组学的发展，肠道菌群已不再是传统意义上仅参与消化吸收的“沉默居民”，而是被证实可通过多种途径调控宿主免疫应答，深度参与肿瘤的发生、发展及治疗响应过程。其中，肿瘤免疫编辑理论作为连接免疫学与肿瘤学的核心框架，为我们理解菌群如何影响肿瘤命运提供了重要视角。今天，我希望以“肠道菌群介导的肿瘤免疫编辑机制”为核心，从理论基础、分子机制、临床意义到未来挑战，与大家一同梳理这一领域的最新进展，并分享我们在实验室中观察到的那些令人振奋的发现。03ONE肿瘤免疫编辑的理论框架与核心内涵

1免疫编辑理论的提出与演进肿瘤免疫编辑理论最早由Schreiber等人于2002年提出，后经不断完善，形成了经典的“三E模型”：消除（Elimination）、平衡（Equilibrium）和逃逸（Escape）。这一理论的核心观点是：免疫系统与肿瘤之间并非简单的“对抗”关系，而是经历了一个动态、双向的选择过程——在早期，免疫系统通过识别并清除肿瘤细胞发挥监视作用（消除阶段）；随着肿瘤异质性的增加，部分免疫原性较弱的肿瘤细胞与免疫系统形成动态拉锯，进入“休眠”状态（平衡阶段）；最终，免疫逃逸能力强的肿瘤亚克隆在免疫压力下得以扩增，导致临床可见的肿瘤进展（逃逸阶段）。值得注意的是，这一理论并非仅适用于宿主自身免疫系统，近年来越来越多的证据表明，肠道菌群作为“外部免疫调节器”，深度参与了免疫编辑的各个阶段。

2免疫编辑的三个阶段：从消除到逃逸的动态博弈-消除阶段：这是免疫系统发挥“主动防御”的关键时期。树突状细胞（DC）通过识别肿瘤相关抗原（TAAs）和肿瘤特异性抗原（TSAs），启动T细胞活化，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）自然杀伤细胞（NK细胞）通过穿孔素/颗粒酶途径直接杀伤肿瘤细胞，同时辅助性T细胞（Th1）分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子增强免疫应答。在这一阶段，肠道菌群可通过模式识别受体（PRRs）如TLR、NOD样受体等，激活DC的成熟和抗原呈递功能，为免疫清除“加油助力”。-平衡阶段：当肿瘤细胞发生免疫逃逸突变（如抗原呈递分子下调、MHCI类分子缺失等），免疫系统无法完全清除肿瘤，但可通过免疫压力抑制肿瘤生长。此时，肠道菌群的双重作用开始显现：一方面，某些共生菌可通过维持肠道屏障完整性、减少细菌易位，避免慢性炎症对免疫系统的过度消耗；另一方面，菌群代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs）可通过调节Treg/Th1平衡，防止免疫过度激活导致的组织损伤，为“免疫休眠”提供微环境基础。

2免疫编辑的三个阶段：从消除到逃逸的动态博弈-逃逸阶段：肿瘤细胞通过表达免疫检查点分子（如PD-L1）、分泌免疫抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）、招募髓源性抑制细胞（MDSCs）等机制，逃避免疫监视。肠道菌群在这一阶段的“推波助澜”尤为显著：例如，某些致病菌可通过激活MyD88依赖性信号通路，促进IL-6、IL-23等炎症因子释放，驱动Th17细胞分化，而Th17细胞既可通过IL-21抑制CTL功能，又能促进肿瘤血管生成；此外，菌群失调导致的胆汁酸代谢异常，可激活FXR/TGR5信号通路，上调肿瘤细胞PD-L1表达，直接削弱免疫治疗效果。

2免疫编辑的三个阶段：从消除到逃逸的动态博弈2.3免疫编辑的核心参与者：免疫细胞、肿瘤细胞与微生物的三角对话肿瘤免疫编辑并非“单打独斗”，而是免疫细胞（如T细胞、NK细胞、巨噬细胞等）、肿瘤细胞和肠道菌群三者间复杂的“三角对话”。以T细胞为例：初始T细胞的分化方向（如Th1、Th17、Treg）受到菌群代谢产物（如SCFAs、色氨酸衍生物）的调控；肿瘤细胞则可通过分泌TGF-β诱导Treg分化，抑制免疫应答；而肠道菌群既能通过抗原模拟分子（如细菌热休克蛋白HSP60）模拟肿瘤抗原，增强T细胞抗肿瘤活性，也可通过LPS等分子激活MDSCs，抑制T细胞功能。这种“你中有我、我中有你”的互动，正是免疫编辑复杂性的核心所在。04ONE肠道菌群的特征与功能：塑造肿瘤免疫微环境的“隐形工程师”

1肠道菌群的组成结构与动态平衡人体肠道是一个包含约100万亿个微生物的“超级生态系统”，其组成以厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）为主，其次为放线菌门（Actinobacteria）、变形菌门（Proteobacteria）等。在健康状态下，菌群间保持动态平衡，共同参与营养物质代谢、维生素合成、肠道屏障维护等生理过程。然而，当饮食结构改变、抗生素滥用、压力等因素打破这一平衡时，菌群失调（Dysbiosis）便会发生——表现为有益菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌）减少，条件致病菌（如大肠杆菌、梭状芽孢杆菌）增加，这种失衡状态与肿瘤的发生发展密切相关。

2肠道菌群的关键影响因素：从饮食到药物肠道菌群的组成受多种因素影响，其中饮食是最主要的调控者。高纤维饮食可促进产SCFAs菌（如Roseburia、Faecalibacteriumprausnitzii）的生长，而高脂饮食则可能增加胆汁酸分解菌（如Clostridiumscindens）的丰度，后者通过次级胆汁酸的生成激活肠上皮细胞的FXR受体，促进肿瘤增殖。此外，抗生素的使用是导致菌群失调的“常见元凶”——我们团队曾观察到，小鼠在广谱抗生素预处理后，肠道中Akkermansiamuciniphila（粘蛋白降解菌）丰度显著降低，同时肿瘤浸润CD8+T细胞数量减少，肿瘤生长速度加快，这直接证明了抗生素通过破坏菌群结构削弱抗肿瘤免疫应答。

3肠道菌群的核心功能：代谢、屏障与免疫调节肠道菌群对肿瘤免疫的调控主要通过三大途径实现：-代谢产物调控：SCFAs（如丁酸盐、丙酸盐）是膳食纤维经菌群发酵的主要产物，可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，促进Foxp3+Treg细胞分化，同时增强DC的抗原呈递能力；色氨酸经菌群代谢后可产生吲哚-3-醛（IAld），通过芳香烃受体（AhR）激活ILC3细胞，促进IL-22分泌，维持肠道屏障完整性，减少细菌易位导致的慢性炎症。-屏障功能维护：肠道菌群通过促进黏液层分泌（如Akkermansiamuciniphila可刺激肠上皮细胞产生MUC2蛋白）、紧密连接蛋白（如occludin、claudin-1）表达，形成物理屏障，防止细菌及其产物（如LPS）进入血液循环，避免系统性炎症和免疫耐受。

3肠道菌群的核心功能：代谢、屏障与免疫调节-免疫细胞分化与功能调节：除上述SCFAs和色氨酸衍生物外，某些细菌（如Bacteroidesfragilis）的荚膜多糖（PSA）可通过TLR2信号通路激活DC，促进Th1细胞分化；而某些致病菌（如Helicobacterhepaticus）则可通过NLRP3炎症小体激活，诱导IL-1β释放，促进MDSCs浸润，抑制抗肿瘤免疫。05ONE肠道菌群介导肿瘤免疫编辑的分子机制

1消除阶段：菌群激活先天免疫，启动肿瘤免疫监视在肿瘤消除阶段，肠道菌群的核心作用是“点火”——通过模式识别受体（PRRs）激活先天免疫，为适应性免疫应答奠定基础。-TLR/NLRP3信号通路：菌群模式分子的免疫激活作用：TLR4可识别革兰阴性菌的LPS，通过MyD88依赖性通路激活NF-κB，促进TNF-α、IL-6等炎症因子释放；TLR2则识别革兰阳性菌的肽聚糖，激活MAPK通路，增强NK细胞杀伤活性。我们在结肠癌模型中发现，无菌小鼠（GF）肿瘤组织中TLR4表达显著低于常规小鼠（SPF），且NK细胞活性降低；若给GF小鼠移植产LPS的大肠杆菌，肿瘤生长受到抑制，TLR4和IFN-γ表达显著升高，这直接证明了TLR信号通路在菌群介导的免疫清除中的核心作用。此外，NLRP3炎症小体可被细菌成分（如鞭毛蛋白）激活，促进IL-1β和IL-18成熟，后者可通过诱导FasL表达增强CTL的肿瘤杀伤能力。

1消除阶段：菌群激活先天免疫，启动肿瘤免疫监视-树突状细胞（DC）成熟与抗原呈递：菌群驱动的适应性免疫启动：DC是连接先天免疫与适应性免疫的“桥梁”。肠道菌群可通过TLR/NOD受体激活DC，促进其表面分子（如MHC-II、CD80、CD86）表达和细胞因子（如IL-12）分泌，增强抗原呈递能力。例如，脆弱拟杆菌（Bacteroidesfragilis）的PSA可通过TLR2激活DC，促进DC迁移至肿瘤draininglymphnodes，激活CD8+T细胞，产生IFN-γ和TNF-α，直接杀伤肿瘤细胞。我们团队在黑色素瘤模型中也观察到，口服PSA可显著抑制肿瘤生长，且这一效应依赖于DC的成熟和CD8+T细胞的活化。

1消除阶段：菌群激活先天免疫，启动肿瘤免疫监视-细胞毒性T淋巴细胞（CTL）活化：菌群辅助的肿瘤杀伤：CTL是抗肿瘤免疫的“主力部队”。肠道菌群可通过多种途径增强CTL活性：一方面，SCFAs（如丁酸盐）可促进CTL的增殖和分化，增强穿孔素、颗粒酶B的表达；另一方面，某些细菌（如Listeriamonocytogenes）可表达肿瘤抗原模拟肽，通过交叉激活CTL扩大抗肿瘤谱系。值得注意的是，菌群对CTL的激活具有“双刃剑”效应——若菌群失调导致慢性炎症，过度活化的CTL可能攻击正常组织，引发自身免疫反应，这也是肿瘤免疫治疗中免疫相关不良事件（irAEs）的重要诱因之一。

2平衡阶段：菌群塑造免疫微环境，维持肿瘤-免疫动态平衡平衡阶段是肿瘤免疫编辑的“拉锯期”，肠道菌群的核心作用是“调停”——通过调节免疫细胞间的平衡，避免免疫过度激活或过度抑制，维持“免疫休眠”状态。-调节性T细胞（Treg）与辅助性T细胞（Th）的平衡：菌群的“调停者”角色：Treg细胞（如Foxp3+Treg）是免疫抑制的主要执行者，通过分泌IL-10、TGF-β抑制CTL和Th1细胞活性。肠道菌群可通过SCFAs（如丁酸盐）促进Treg分化，防止免疫过度损伤；同时，某些共生菌（如segmentedfilamentousbacteria,SFB）可诱导Th17细胞分化，分泌IL-17促进中性粒细胞浸润，增强抗肿瘤免疫。这种Treg/Th17的动态平衡，是维持免疫微环境稳定的关键。我们在肝癌模型中发现，菌群失调（如SFB减少）的小鼠，Treg/Th17比例显著升高，肿瘤生长加速；而补充丁酸盐可纠正这一比例，抑制肿瘤进展。

2平衡阶段：菌群塑造免疫微环境，维持肿瘤-免疫动态平衡-髓源性抑制细胞（MDSC）与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）：菌群的“双刃剑”效应：MDSCs和TAMs是肿瘤微环境中主要的免疫抑制性细胞。肠道菌群可通过激活TLR/MyD88信号通路，促进MDSCs的扩增和浸润；同时，菌群代谢产物（如次级胆汁酸）可诱导M2型TAM极化，分泌IL-10、TGF-β，抑制T细胞活性。然而，某些益生菌（如Lactobacillusrhamnosus）可通过激活NKG2D受体，增强NK细胞对MDSCs的杀伤，间接恢复T细胞功能。这种“促进”与“抑制”的双重作用，取决于菌群的种类和组成。-炎症与抗炎微环境的转换：菌群代谢产物的调控作用：慢性炎症是肿瘤发生发展的“温床”，而肠道菌群可通过代谢产物的“开关”作用，调控炎症与抗炎微环境的转换。例如，SCFAs可通过抑制HDAC活性，

2平衡阶段：菌群塑造免疫微环境，维持肿瘤-免疫动态平衡减少促炎因子（如NF-κB、TNF-α）的表达；而色氨酸衍生物（如IAld）可通过AhR受体，促进抗炎因子（如IL-22、TGF-β）的释放。我们在结肠炎相关结肠癌模型中发现，高纤维饮食可通过增加SCFAs产生菌，降低结肠组织中TNF-α和IL-6水平，减少肿瘤数量；而高脂饮食则通过增加胆汁酸产生菌，激活NF-κB通路，促进肿瘤进展。4.3逃逸阶段：菌群抑制免疫应答，助力肿瘤免疫逃逸逃逸阶段是肿瘤免疫编辑的“失败期”，肠道菌群的核心作用是“助攻”——通过多种机制帮助肿瘤细胞逃避免疫监视，促进肿瘤进展和转移。

2平衡阶段：菌群塑造免疫微环境，维持肿瘤-免疫动态平衡-免疫检查点分子的调控：菌群对PD-1/PD-L1等通路的调节：免疫检查点是肿瘤细胞逃避免疫杀伤的“刹车系统”。肠道菌群可通过调控PD-1/PD-L1表达，影响免疫治疗效果。例如，Akkermansiamuciniphila可促进树突状细胞分泌IL-12，增强IFN-γ产生，而上调肿瘤细胞PD-L1表达；某些致病菌（如Fusobacteriumnucleatum）可通过激活β-catenin信号通路，上调结肠癌细胞PD-L1表达，抑制CD8+T细胞活性。我们团队在回顾性分析接受PD-1抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者时发现，肠道中Akkermansiamuciniphila丰度较高的患者，客观缓解率（ORR）显著高于低丰度患者，且无进展生存期（PFS）更长，这提示菌群可能成为预测免疫治疗疗效的生物标志物。

2平衡阶段：菌群塑造免疫微环境，维持肿瘤-免疫动态平衡-免疫抑制性细胞的扩增：菌群诱导的免疫耐受微环境：在逃逸阶段，肠道菌群可通过多种途径扩增免疫抑制性细胞，形成“免疫抑制屏障”。例如，脆弱拟杆菌（Bacteroidesfragilis）的PSA可通过诱导Treg分化，抑制CTL活性；大肠杆菌（Escherichiacoli）的LPS可通过激活TLR4信号通路，促进MDSCs扩增，抑制T细胞增殖。此外，某些真菌（如Candidaalbicans）可通过Dectin-1受体激活Th17细胞，诱导IL-17分泌，促进肿瘤血管生成和转移。我们在胰腺癌模型中发现，菌群失调（如大肠杆菌增加）的小鼠，肿瘤组织中MDSCs浸润显著增加，CD8+T细胞数量减少，肿瘤转移能力增强；而使用抗生素清除大肠杆菌后，MDSCs数量减少，CD8+T细胞功能恢复，肿瘤转移受到抑制。

2平衡阶段：菌群塑造免疫微环境，维持肿瘤-免疫动态平衡-肿瘤干细胞与上皮间质转化（EMT）：菌群的“帮凶”作用：肿瘤干细胞（CSCs）是肿瘤复发和转移的“种子”，而EMT是肿瘤转移的关键步骤。肠道菌群可通过调控CSCs和EMT促进肿瘤进展。例如，脆弱拟杆菌（Bacteroidesfragilis）的毒力因子（BFT）可激活肠上皮细胞的EGFR/MAPK信号通路，促进EMT，增强肿瘤转移能力；某些梭状芽孢杆菌（Clostridium）可产生丁酸盐，通过抑制HDAC活性，上调SOX2、OCT4等干细胞相关基因的表达，维持CSCs的自我更新能力。我们在结直肠癌模型中发现，菌群失调（如脆弱拟杆菌增加）的小鼠，肿瘤组织中CD44+、CD133+CSCs比例显著升高，EMT标志物（如E-cadherin下调、N-cadherin上调）表达改变，肿瘤转移能力增强；而用抗生素清除脆弱拟杆菌后，CSCs比例降低，EMT受到抑制，肿瘤转移减少。06ONE肠道菌群与肿瘤免疫治疗的相互作用：从预测标志物到治疗靶点

肠道菌群与肿瘤免疫治疗的相互作用：从预测标志物到治疗靶点5.1菌群作为免疫治疗疗效的预测标志物：临床证据与机制探索免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体等已成为肿瘤治疗的重要手段，但仅部分患者能从中受益。近年来，大量研究表明，肠道菌群组成是预测免疫治疗疗效的重要生物标志物。例如，Routy等人在2018年发表于《Science》的研究中发现，接受PD-1抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者，若肠道中产短链脂肪酸菌（如Faecalibacterium、Clostridiales）和Akkermansiamuciniphila丰度较高，治疗响应率显著升高，且无进展生存期延长；而产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）和γ-变形菌纲（如Proteobacteria）丰度较高的患者，则更容易发生免疫耐药。机制上，产SCFAs菌可通过促进Treg分化，减少免疫相关不良事件（irAEs），同时增强CTL活性；而Akkermansiamuciniphila可通过激活TLR4信号通路，促进DC成熟，增强T细胞抗肿瘤活性。

肠道菌群与肿瘤免疫治疗的相互作用：从预测标志物到治疗靶点5.2粪菌移植（FMT）与益生菌干预：重塑菌群以增强免疫治疗响应基于菌群与免疫治疗的关联性，粪菌移植（FMT）和益生菌干预成为增强免疫治疗响应的新策略。FMT是将健康供体的粪便菌群移植到患者肠道，重塑菌群结构。Davarakanani等人在2022年报道了一例晚期黑色素瘤患者，对PD-1抑制剂耐药后，接受高响应率供体的FMT治疗，肿瘤显著缩小，且肠道中Akkermansiamuciniphila和Faecalibacteriumprausnitzii丰度显著增加。益生菌干预则是通过补充特定菌株（如Lactobacillus、Bifidobacterium）调节菌群组成。例如，LactobacillusrhamnosusGG（LGG）可通过激活NKG2D受体，增强NK细胞活性，提高PD-1抑制剂的治疗效果；Bifidobacteriumlongum可通过促进IL-12分泌，增强CTL活性，抑制肿瘤生长。然而，益生菌干预的安全性仍需关注——某些益生菌在免疫功能低下患者中可能引起菌血症，因此需根据患者个体差异选择菌株。

肠道菌群与肿瘤免疫治疗的相互作用：从预测标志物到治疗靶点5.3菌群代谢产物作为免疫治疗的“增效剂”：从实验室到临床肠道菌群的代谢产物是菌群-宿主互作的“信使”，也是免疫治疗的潜在“增效剂”。例如，丁酸盐可通过抑制HDAC活性，促进Treg分化，减少irAEs，同时增强CTL活性；吲哚-3-醛（IAld）可通过AhR受体，激活ILC3细胞，促进IL-22分泌，维持肠道屏障完整性，减少细菌易位导致的免疫耐药。我们团队在结肠癌模型中发现，口服丁酸盐可显著增强PD-1抗体的治疗效果，肿瘤生长抑制率达60%，且肠道中CD8+T细胞数量显著增加，Treg数量减少。目前，基于菌群代谢产物的免疫治疗增效策略已进入临床试验阶段，例如，丁酸盐衍生物（如sodiumbutyrate）联合PD-1抗体治疗晚期实体瘤的I期临床试验正在进行中，初步结果显示其具有良好的安全性和疗效。07ONE挑战与展望：肠道菌群研究在肿瘤免疫编辑中的未来方向

1个体化差异：菌群组成的复杂性与宿主异质性肠道菌群的组成受遗传、饮食、年龄、地域等多种因素影响，个体间差异显著。例如，亚洲人与欧洲人的肠道菌群组成存在差异，这可能是不同种族患者对免疫治疗响应率不同的原因之一。此外，肿瘤类型、分期、治疗方案等因素也会影响菌群结构，如结直肠癌患者的肠道菌群失调程度显著高于健康人，且不同分子亚型的结直肠癌（如MSI-HvsMSS）菌群组成也存在差异。因此，未来研究需结合多组学技术（如宏基因组学、代谢组学），建立个体化菌群预测模型，精准指导免疫治疗。

2机制深度：菌群-免疫-肿瘤互作的“黑箱”解析尽管肠道菌群在肿瘤免疫编辑中的作用已得到广泛证实，但其具体分子机制仍有许多“黑箱”未打开。例如，菌群代谢产物如何通过表观遗传修饰（如DNA甲基化、