药物工程试题及答案

药物工程试题及答案一、单项选择题（每题2分，共20分）1.以下哪种制剂技术通过形成药物-载体共沉淀物提高难溶性药物溶出度？A.包衣技术B.固体分散技术C.微囊化技术D.脂质体制备技术2.药物稳定性加速试验的条件通常为：A.25℃±2℃，相对湿度60%±5%B.40℃±2℃，相对湿度75%±5%C.60℃±2℃，相对湿度85%±5%D.0℃±2℃，相对湿度30%±5%3.关于Noyes-Whitney方程的描述，错误的是：A.反映药物溶出速率与表面积、溶解度的关系B.公式为dC/dt=KS(Cs-C)C.适用于药物在介质中不分解的情况D.增大粒径可提高溶出速率4.制备脂质体时，乙醇注入法的主要特点是：A.适合大规模生产B.形成的脂质体粒径均一C.需要高压均质设备D.乙醇残留量较高5.以下哪种辅料可作为渗透泵片的推动剂？A.羟丙甲纤维素（HPMC）B.聚乙二醇（PEG）C.氯化钠D.硬脂酸镁6.生物利用度研究中，绝对生物利用度的计算需比较：A.受试制剂与参比制剂的AUCB.受试制剂与静脉注射剂的AUCC.受试制剂与口服溶液剂的AUCD.受试制剂与肌肉注射剂的AUC7.冷冻干燥制剂的关键参数“共晶点”是指：A.溶液开始结冰的温度B.冰与溶质同时结晶的温度C.干燥过程中物料温度的最低点D.残余水分完全蒸发的温度8.以下哪项不是影响药物制剂降解的处方因素？A.溶液的pH值B.溶剂的极性C.包装材料的透氧性D.缓冲盐的种类9.微球制剂的主要质量评价指标不包括：A.粒径分布B.载药量C.溶出度D.崩解时限10.关于缓控释制剂设计的描述，错误的是：A.半衰期小于1小时的药物不宜制成缓控释制剂B.剂量很大（>1g）的药物适合制成缓控释制剂C.需考虑药物的油水分配系数D.应避免首过效应强的药物突释二、填空题（每空1分，共20分）1.固体分散体的主要类型包括__________、__________和__________。2.药物制剂稳定性试验包括__________、__________和__________。3.湿法制粒的关键步骤是__________、__________和__________。4.乳剂的不稳定现象包括__________、__________、__________和__________。5.生物药剂学分类系统（BCS）根据药物的__________和__________将药物分为四类。6.注射剂的pH值一般应控制在__________范围内，与血液pH（7.4）相差不超过__________。7.透皮给药系统（TDDS）的限速步骤通常是药物通过__________的过程，常用的促渗方法有__________和__________。三、简答题（每题8分，共40分）1.简述固体分散体提高难溶性药物溶出度的作用机制。2.列举冷冻干燥制剂的主要工艺步骤，并说明预冻阶段的关键控制参数。3.比较普通片剂与缓释片剂的质量评价指标差异。4.分析影响药物制剂氧化降解的主要因素及常用的稳定化措施。5.简述生物类似药与原研药在质量研究中的核心差异点。四、计算题（每题10分，共20分）1.某药物溶液在25℃时的降解速率常数为0.001天⁻¹（一级动力学），测得其初始浓度为100mg/mL。计算该药物溶液在25℃下的有效期（t₉₀）及放置1年后的剩余浓度（假设一年按365天计算）。2.设计一个含主药A（难溶性，BCSII类）的口服固体制剂处方（1000片量），要求溶出度45分钟≥85%。已知主药A的堆密度为0.5g/cm³，临界相对湿度（CRH）为60%，请选择辅料并说明各组分的作用及用量（主药每片含100mg）。五、综合分析题（20分）某公司拟开发一款治疗高血压的口服缓释片剂，主药为B（半衰期3小时，治疗窗窄，水溶性好，pKa=8.5）。请结合药物特性，设计缓释制剂的技术方案（包括释药机制选择、骨架材料筛选、关键工艺参数控制及质量评价指标），并分析可能存在的风险及应对措施。答案及解析一、单项选择题1.B（固体分散技术通过载体材料的高分散性增加药物比表面积，共沉淀物为无定形或分子状态，溶出更快）2.B（加速试验条件为40℃±2℃，RH75%±5%，模拟长期储存的加速环境）3.D（Noyes-Whitney方程中，溶出速率与粒径成反比，减小粒径可提高溶出）4.D（乙醇注入法需用乙醇溶解磷脂，残留量较高，适合小量制备）5.A（HPMC吸水膨胀作为推动剂，氯化钠为渗透压活性物质）6.B（绝对生物利用度=（口服AUC/静脉注射AUC）×100%）7.B（共晶点是溶液中冰与溶质同时结晶的温度，冻干前需预冻至共晶点以下）8.C（包装材料透氧性属于环境因素，非处方因素）9.D（微球用于注射或植入，无需崩解时限）10.B（剂量>1g的药物制成缓控释制剂体积过大，患者顺应性差）二、填空题1.低共熔混合物、固态溶液、共沉淀物2.影响因素试验、加速试验、长期试验3.混合、制软材、制粒4.分层、絮凝、转相、破乳5.溶解度、渗透性6.4-9、2个pH单位7.角质层、化学促渗（如氮酮）、物理促渗（如离子导入）三、简答题1.固体分散体提高溶出度的机制：①载体材料的高分散性增加药物比表面积；②载体材料对药物的抑晶作用（如PVP抑制药物结晶）；③无定形或分子状态药物的溶解度高于结晶型；④亲水性载体（如PEG）改善药物润湿性，减少与水的接触角。2.冻干制剂工艺步骤：①药液配制（溶解、过滤除菌）；②预冻（降温至共晶点以下，通常-40℃~-50℃，控制降温速率1~5℃/min）；③一次干燥（升华阶段，真空度<100Pa，温度升至共熔点以上5~10℃）；④二次干燥（解吸阶段，温度升至25~35℃，进一步除去结合水）。预冻关键参数：预冻温度（需低于共晶点5~10℃）、降温速率（过快可能导致药液过冷，过慢可能形成大冰晶破坏结构）。3.普通片剂与缓释片剂质量差异：①释放度：缓释片需测定不同时间点释放量（如1h、4h、8h），普通片测崩解时限；②含量均匀度：缓释片因剂量大或处方复杂，需更严格控制；③稳定性：缓释片需考察长期释放行为变化；④脆碎度：缓释片因骨架材料存在，脆碎度要求可能更宽松；⑤溶出度：普通片一般45min≥85%，缓释片需符合缓释特征（如1h≤30%，8h≥80%）。4.氧化降解因素及稳定化措施：因素：①药物结构（含酚羟基、巯基等易氧化基团）；②氧气（溶液中溶解氧或环境氧）；③金属离子（催化氧化，如Fe³⁺、Cu²⁺）；④温度（加速氧化反应）；⑤pH（影响药物解离状态，如肾上腺素在酸性条件下较稳定）。措施：①通入惰性气体（如氮气置换溶液中氧气）；②添加抗氧剂（如亚硫酸钠、维生素C）；③加入金属离子络合剂（如EDTA）；④调整pH至稳定范围；⑤采用密封包装（如充氮包装）；⑥降低储存温度。5.生物类似药与原研药质量差异：①结构复杂性：生物药（如单抗）存在糖基化、二硫键等翻译后修饰，需对比关键质量属性（CQA）；②生产工艺：生物类似药需证明工艺变更不影响产品质量（如细胞株、培养基、纯化工艺）；③杂质谱：需对比宿主细胞蛋白（HCP）、DNA残留、聚集体等杂质水平；④分析方法：需使用与原研药等效或更灵敏的检测方法（如LC-MS、毛细管电泳）；⑤批间一致性：生物类似药需证明多批次间质量均一性与原研药一致。四、计算题1.一级动力学有效期公式：t₉₀=0.1054/k代入k=0.001天⁻¹，t₉₀=0.1054/0.001≈105.4天（约105天）。放置1年后剩余浓度：C=C₀×e^(-kt)=100×e^(-0.001×365)=100×e^(-0.365)≈100×0.694=69.4mg/mL。2.处方设计（1000片量）：主药A：100g（每片100mg）辅料选择及作用：①微晶纤维素（MCC）：200g（填充剂，改善流动性，作为干粘合剂）；②羟丙甲纤维素（HPMCE5）：50g（亲水性粘合剂，制粒时增加颗粒粘性，同时改善主药润湿性）；③乳糖：150g（填充剂，CRH70%>主药60%，可提高混合物料的临界相对湿度，防止吸潮）；④交联聚维酮（PVPP）：20g（崩解剂，促进片剂快速崩解，增加主药与溶出介质接触面积）；⑤硬脂酸镁：3g（润滑剂，用量≤0.5%，防止粘冲）；⑥微粉硅胶：2g（助流剂，改善颗粒流动性，堆密度0.5g/cm³，需调整颗粒密度至0.7~0.9g/cm³）。设计依据：主药为BCSII类（低溶解度、高渗透性），关键是提高溶出。通过MCC和乳糖填充，HPMC改善润湿性，PVPP加速崩解，确保45分钟内溶出≥85%。五、综合分析题技术方案设计：1.释药机制选择：主药B半衰期短（3小时）、治疗窗窄（需平稳血药浓度）、水溶性好（易突释），选择亲水凝胶骨架缓释机制（HPMC为骨架材料），通过凝胶层形成控制药物扩散，避免突释。2.骨架材料筛选：选择不同粘度的HPMC（如HPMCK4M、K15M），低粘度（K4M）控制初期释放，高粘度（K15M）控制后期释放，混合使用可调节释药曲线更平缓。3.关键工艺参数：①湿法制粒时粘合剂浓度（5%HPMC水溶液），避免颗粒过硬影响释药；②压片压力（10~15kN），压力过高可能导致骨架紧密，释药过慢；③干燥温度（50℃以下），防止主药（pKa=8.5，碱性）在高温下与酸性辅料反应。4.质量评价指标：①释放度（0.5h≤30%，4h50%~70%，8h≥80%）；②含量均匀度（治疗窗窄，需≤5%）；③脆碎度（≤1%）；④有关物质（检查降解产物，如氧化或水解杂质）；⑤溶出介质pH（选择pH6.8磷酸盐缓冲液模拟肠道环境，主药pKa=8.5，在肠道中解离度高，需确保释放完全）。风险及应对：①突释风险：主药水溶性好，可能前0.5h释放超过30%。应对措施：增加高粘度HPMC比例（如K15M占骨架材料70%），或加入少量疏水材