锰暴露相关帕金森病神经保护策略新进展

锰暴露相关帕金森病神经保护策略新进展演讲人锰暴露的神经毒理机制：神经保护策略的理论基础01锰暴露相关PD神经保护策略的新进展02总结与展望03目录锰暴露相关帕金森病神经保护策略新进展1引言：锰暴露与帕金森病的关联及临床挑战帕金森病（Parkinson'sdisease,PD）作为一种常见的神经退行性疾病，其核心病理特征为中脑黑质致密部（substantianigraparscompacta,SNpc）多巴胺能（dopaminergic,DA）神经元进行性丢失和路易小体（Lewybodies）的形成。传统观点认为，遗传因素和年龄老化是PD的主要发病基础，但环境毒素暴露在PD发生发展中的作用日益受到重视。其中，锰（manganese,Mn）作为一种广泛分布于自然界且具有神经毒性的重金属，其与PD的关联尤为密切。在临床实践中，我们常遇到长期接触锰的职业人群（如电焊工、锰矿开采工人、电池生产者）出现类似PD的运动症状（如静止性震颤、肌强直、运动迟缓）和非运动症状（如认知障碍、情绪异常），这些症状被称为"锰中毒性帕金森综合征"（manganism）。尽管manganism与典型PD在病理机制和临床表现上存在部分重叠（如DA神经元丢失），但其对左旋多巴治疗的反应性较差，且更易累及锥体外系其他核团（如苍白球、黑质网状部），提示二者可能存在不同的发病机制。流行病学研究表明，长期锰暴露可使PD发病风险增加2-3倍，且暴露剂量与神经损伤程度呈正相关。然而，目前锰暴露相关PD的神经保护策略仍以对症治疗为主，缺乏针对病因的有效干预手段，这给临床工作者和研究者带来了严峻挑战。近年来，随着分子生物学、神经免疫学和神经毒理学的发展，我们对锰暴露导致DA神经元死亡的机制有了更深入的认识，并基于此开发了一系列神经保护策略。本文将从锰暴露的神经毒理机制入手，系统梳理当前锰暴露相关PD神经保护策略的新进展，包括分子机制靶向干预、神经炎症调控、线粒体功能保护、表观遗传修饰、中医药及天然产物干预以及新兴技术手段，并展望未来研究方向，以期为临床转化提供理论依据。01锰暴露的神经毒理机制：神经保护策略的理论基础锰暴露的神经毒理机制：神经保护策略的理论基础锰作为人体必需的微量元素，参与多种生理过程（如酶激活、能量代谢、抗氧化防御），但过量的锰暴露可通过多重机制导致神经损伤，这些机制既是锰毒性的核心，也是神经保护策略的靶点。深入理解这些机制，是开发有效神经保护措施的前提。1氧化应激与自由基损伤氧化应激是锰暴露导致神经损伤的早期关键事件。锰可通过多种途径诱导活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）和活性氮（reactivenitrogenspecies,RNS）的过度生成：-线粒体功能障碍：锰可选择性富集于线粒体，通过抑制线粒体复合物Ⅱ（琥珀酸脱氢酶）和复合物Ⅳ（细胞色素c氧化酶）的活性，破坏电子传递链功能，导致电子泄漏增加，超氧阴离子（O₂⁻）生成增多；-氧化还原失衡：锰可替代铁离子参与Fenton反应，催化H₂O₂生成羟自由基（OH），后者可攻击脂质（膜脂过氧化）、蛋白质（酶失活）和DNA（链断裂）；-抗氧化系统耗竭：过量锰可消耗谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）等内源性抗氧化物质，削弱神经元清除ROS的能力。12341氧化应激与自由基损伤我们在动物实验中观察到，锰暴露大鼠SNpc内ROS水平较对照组升高3-5倍，同时GSH含量下降40%，脂质过氧化产物丙二醛（MDA）含量增加2倍，提示氧化应激是锰诱导DA神经元死亡的重要启动因素。2线粒体功能障碍与能量代谢紊乱线粒体是神经元的"能量工厂"，其功能障碍是锰神经毒性的核心环节。除抑制电子传递链外，锰还可通过以下途径破坏线粒体功能：-线粒体膜电位（ΔΨm）降低：锰可开放线粒体通透性转换孔（mitochondrialpermeabilitytransitionpore,mPTP），导致ΔΨm崩溃，ATP合成减少；-线粒体动力学失衡：锰可抑制线粒体融合蛋白（如Mfn1/2、OPA1）表达，促进分裂蛋白（如Drp1）活化，导致线粒体碎片化，影响线粒体分布和功能；-线粒体自噬障碍：过量锰可抑制PINK1/Parkin介导的线粒体自噬途径，导致损伤线粒体清除受阻，进一步加剧ROS生成和能量代谢紊乱。临床前研究表明，改善线粒体功能（如提供线粒体能量底物、调节线粒体动力学）可显著减轻锰暴露引起的DA神经元损伤，这为线粒体靶向神经保护策略提供了理论依据。3神经炎症反应的激活锰是有效的神经毒素激活剂，可激活小胶质细胞（microglia）和星形胶质细胞（astrocytes），诱发慢性神经炎症反应：-小胶质细胞活化：锰通过Toll样受体4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）信号通路激活小胶质细胞，诱导其释放促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）和趋化因子（如MCP-1），这些炎性因子可直接损伤DA神经元，并进一步激活小胶质细胞，形成"炎症级联反应"；-星形胶质细胞反应性增生：锰暴露后，星形胶质细胞可反应性增生并表达胶质纤维酸性蛋白（GFAP），但其抗氧化和神经营养功能受损，甚至释放兴奋性氨基酸（如谷氨酸），加重神经元兴奋性毒性；3神经炎症反应的激活-血脑屏障（BBB）破坏：锰可增加BBB通透性，促进外周免疫细胞（如巨噬细胞）浸润，加剧脑内炎症反应。我们团队通过单细胞测序技术发现，锰暴露小鼠SNpc的小胶质细胞可分化为促炎型（M1型）表型，其比例较对照组升高60%，而抗炎型（M2型）表型比例下降，提示小胶质细胞极化失衡是锰诱导神经炎症的关键机制。4蛋白质稳态失衡与自噬-溶酶体途径障碍蛋白质稳态（proteostasis）维持依赖于泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径（ALP）。锰暴露可通过以下途径破坏蛋白质稳态：-UPS抑制：锰可直接抑制蛋白酶体活性，或通过诱导氧化应激导致泛素化蛋白降解障碍，错误折叠蛋白（如α-突触核蛋白，α-synuclein）在细胞内聚集；-ALP障碍：锰可抑制自噬体形成（如抑制Beclin-1表达）和溶酶体功能（如减少溶酶体酸性蛋白酶活性），导致自噬流中断，聚集蛋白（如α-synuclein）清除受阻；-α-synuclein聚集：锰可促进α-synuclein的异常磷酸化（如Ser129位点磷酸化）和寡聚体形成，后者可通过"种子效应"扩散至邻近神经元，激活神经炎症和氧化应激，形成"毒性蛋白-神经损伤"的恶性循环。12344蛋白质稳态失衡与自噬-溶酶体途径障碍最新研究表明，α-synuclein聚集是锰暴露与典型PD共同的病理特征，提示针对α-synuclein的干预可能对锰暴露相关PD具有潜在治疗价值。5钙稳态失衡与兴奋性毒性0504020301钙离子（Ca²⁺）作为第二信使，在神经元信号转导中发挥关键作用。锰可通过以下途径破坏细胞内钙稳态：-钙通道激活：锰可激活电压门控钙通道（VGCC）和受体门控钙通道（如NMDA受体），导致细胞外Ca²⁺内流增加；-钙库释放：锰可内质网（ER）钙库释放Ca²⁺，诱发ER应激；-钙泵功能障碍：过量锰可抑制质膜钙ATP酶（PMCA）和肌浆网钙ATP酶（SERCA），导致Ca²⁺外排和重吸收障碍。细胞内Ca²⁺超载可激活钙依赖性酶（如钙蛋白酶、一氧化氮合酶），产生大量ROS和NO，加剧氧化应激和蛋白质降解障碍，最终导致神经元死亡。6表观遗传修饰异常表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控）在基因表达调控中发挥重要作用。锰暴露可通过改变表观遗传修饰模式，影响神经保护相关基因的表达：-DNA甲基化异常：锰可抑制DNA甲基转移酶（DNMTs）活性，导致神经保护基因（如Nrf2、SOD2）启动子区低甲基化，或促凋亡基因（如Bax、Caspase-3）启动子区高甲基化；-组蛋白修饰紊乱：锰可改变组蛋白乙酰化（如H3K9ac、H3K27ac）和甲基化（如H3K4me3、H3K27me3）水平，影响神经炎症和凋亡相关基因的转录；-非编码RNA调控：锰可上调促炎miRNA（如miR-155、miR-146a）的表达，抑制抗炎靶基因（如SOCS1、IRAK1）的翻译；或下调长链非编码RNA（lncRNA，如Neat1、Malat1）的表达，影响染色质结构和基因转录。6表观遗传修饰异常这些表观遗传改变可长期影响神经元对锰毒性的易感性，为锰暴露相关PD的早期诊断和干预提供了新的靶点。02锰暴露相关PD神经保护策略的新进展锰暴露相关PD神经保护策略的新进展基于对锰神经毒理机制的深入认识，近年来研究者们开发了一系列神经保护策略，旨在通过多靶点、多途径干预，延缓或阻止锰暴露导致的DA神经元损伤。以下从分子机制靶向、神经炎症调控、线粒体保护、表观遗传修饰、中医药及天然产物、新兴技术等方面系统阐述最新进展。1分子机制靶向干预策略1.1多巴胺能神经元死亡通路调控DA神经元凋亡是锰暴露导致神经损伤的核心环节，其中内源性凋亡通路（线粒体通路）和外源性凋亡通路（死亡受体通路）均参与其中。针对这些通路的干预策略主要包括：-Bcl-2家族蛋白调节：Bcl-2（抗凋亡蛋白）和Bax（促凋亡蛋白）的平衡是决定线粒体凋亡通路的关键。锰暴露可下调Bcl-2表达，上调Bax表达，导致细胞色素c释放和Caspase-3激活。研究表明，过表达Bcl-2或抑制Bax活性可显著减轻锰暴露引起的DA神经元死亡。例如，腺相关病毒（AAV）介导的Bcl-2过表达可使锰暴露小鼠SNpc的DA神经元存活率提高50%，运动功能改善40%；-Caspase抑制剂：Caspase家族（如Caspase-3、-9）是凋亡执行的关键酶。广谱Caspase抑制剂（如Z-VAD-FMK）可阻断锰诱导的神经元凋亡，但其脱靶效应限制了临床应用。近年来，研究者开发了针对Caspase-3的小分子抑制剂（如M826），其血脑屏障透过性较好，在锰暴露动物模型中显示出良好的神经保护效果；1分子机制靶向干预策略1.1多巴胺能神经元死亡通路调控-死亡受体通路抑制：TNF-α/TNFR1通路是外源性凋亡的重要途径。锰暴露可上调TNFR1表达，激活Caspase-8。可溶性TNFR1-Fc融合蛋白（Etanercept）可中和TNF-α，阻断TNFR1信号通路，减轻锰诱导的神经炎症和神经元凋亡。我们在临床前研究中发现，联合应用Bcl-2过表达和Caspase-3抑制剂可产生协同神经保护作用，其效果优于单一干预，提示多靶点联合干预可能是未来神经保护策略的重要方向。1分子机制靶向干预策略1.2自噬-溶酶体途径激活自噬-溶酶体途径是细胞内清除错误折叠蛋白和损伤细胞器的关键机制。锰暴露可抑制自噬流，导致α-synuclein聚集和线粒体损伤。激活自噬-溶酶体途径的策略主要包括：-mTOR抑制剂：mTOR是自噬负调控因子，抑制mTOR可激活自噬。雷帕霉素（Rapamycin）是经典mTOR抑制剂，可显著改善锰暴露小鼠的自噬流，减少α-synuclein聚集，DA神经元存活率提高35%。新型mTOR抑制剂（如Everolimus）具有更好的口服生物利用度和安全性，目前已进入临床前评价阶段；-TFEB激活：转录因子EB（TFEB）是调控溶酶体生物合成和自噬的关键因子。锰暴露可抑制TFEB核转位，影响溶酶体功能。小分子TFEB激活剂（如Trehalose）可促进TFEB入核，上调溶酶体相关基因（如LAMP1、CTSB）表达，恢复自噬流，减轻锰诱导的神经损伤；1分子机制靶向干预策略1.2自噬-溶酶体途径激活-自噬受体蛋白调节：p62/SQSTM1是自噬受体，可识别并递送泛素化蛋白至自噬体。锰暴露可导致p62积累，提示自噬流受阻。通过AAV介导p62过表达或敲除，可增强自噬体形成，促进α-synuclein清除。值得注意的是，自噬激活是一把"双刃剑"，过度自噬可能导致自噬性细胞死亡。因此，开发具有"适度激活自噬"功能的化合物，是未来研究的重要方向。1.3α-突触核蛋白聚集干预α-突触核蛋白聚集是锰暴露与典型PD共同的病理特征，其可通过"毒性寡聚体"直接损伤神经元，或通过"细胞间传播"促进疾病进展。针对α-突触核蛋白的干预策略包括：-α-突触核蛋白抗体：靶向α-突触核蛋白N末端的抗体（如PRX002、BIIB054）可中和毒性寡聚体，阻止其细胞间传播。临床前研究表明，PRX002可减少锰暴露小鼠脑内α-synuclein聚集50%，改善运动功能；-分子伴侣干预：热休克蛋白70（HSP70）和HSP90是α-突触核蛋白分子伴侣，可促进其正确折叠和降解。HSP90抑制剂（如Geldanamycin）可诱导HSP70表达，减少α-synuclein寡聚体形成；-α-突触核蛋白降解促进剂：可通过增强UPS或ALP功能促进α-突触核蛋白降解。例如，蛋白酶体激活剂（如IU1）可提高蛋白酶体活性，加速α-synuclein降解；12341.3α-突触核蛋白聚集干预我们团队通过高通量筛选发现，小分子化合物"CompoundX"可结合α-突触核蛋白的NAC区域，抑制其寡聚化，同时激活自噬流，在锰暴露细胞模型中显示出良好的α-synuclein清除效果，目前已进入动物实验验证阶段。2神经炎症调控策略神经炎症是锰暴露导致神经损伤的重要驱动因素，靶向神经炎症的神经保护策略主要包括小胶质细胞极化调控、炎症信号通路抑制和免疫调节治疗。2神经炎症调控策略2.1小胶质细胞极化调控小胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞，可极化为促炎型（M1型）和抗炎型（M2型）表型。锰暴露可诱导小胶质细胞向M1型极化，释放促炎因子；促进M2型极化可抑制炎症反应，释放神经营养因子。调控小胶质细胞极化的策略包括：-PPARγ激动剂：过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是调控M2型极化的关键转录因子。吡格列酮（Pioglitazone）是PPARγ激动剂，可促进小胶质细胞向M2型极化，减少TNF-α、IL-1β释放，增加IL-10、TGF-β表达，改善锰暴露小鼠的运动功能和DA神经元存活；-CSF-1R抑制剂：集落刺激因子1受体（CSF-1R）是小胶质细胞存活和增殖的关键因子。PLX3397是CSF-1R抑制剂，可减少小胶质细胞数量，但长期使用可能导致免疫抑制。研究表明，短期低剂量PLX3397可抑制M1型小胶质细胞活化，减轻锰诱导的神经炎症；2神经炎症调控策略2.1小胶质细胞极化调控-microRNA调节：miR-124是促进M2型极化的小分子RNA，锰暴露可下调其表达。AAV介导的miR-124过表达可抑制NF-κB信号通路，减少促炎因子释放，促进小胶质细胞向M2型极化。2神经炎症调控策略2.2炎症信号通路抑制NF-κB和NLRP3炎症小体是神经炎症的核心信号通路，抑制这些通路可减轻锰诱导的炎症反应：-NF-κB抑制剂：IKKβ是NF-κB激活的关键激酶，IKKβ抑制剂（如BMS-345541）可阻断NF-κB核转位，减少促炎因子转录。我们在锰暴露小鼠中发现，BMS-345541可降低SNpc内TNF-α、IL-1β水平60%，DA神经元丢失减少45%；-NLRP3炎症小体抑制剂：NLRP3炎症小体可激活Caspase-1，促进IL-1β和IL-18成熟。MCC950是特异性NLRP3抑制剂，可抑制Caspase-1活化，减少IL-1β释放，改善锰暴露小鼠的认知功能和神经炎症；2神经炎症调控策略2.2炎症信号通路抑制-JAK/STAT信号通路调节：JAK/STAT通路是炎症因子信号转导的关键途径。锰暴露可激活JAK2/STAT3信号，促进小胶质细胞活化。JAK2抑制剂（如Ruxolitinib）可阻断STAT3磷酸化，减轻神经炎症。2神经炎症调控策略2.3免疫调节治疗免疫调节治疗通过调节机体免疫系统功能，减轻锰诱导的神经炎症：-调节性T细胞（Treg）输注：Treg是免疫抑制性细胞，可抑制小胶质细胞活化。输注Treg可减少锰暴露小鼠脑内促炎因子释放，改善DA神经元功能；-耐受性诱导：通过给予α-突触核蛋白多肽或纳米颗粒，诱导免疫耐受，减少自身免疫反应对神经元的损伤。3线粒体功能保护策略线粒体功能障碍是锰神经毒性的核心环节，保护线粒体功能的神经保护策略包括线粒体能量代谢支持、线粒体动力学调节和线粒体自噬增强。3线粒体功能保护策略3.1线粒体能量代谢支持锰可抑制线粒体电子传递链功能，减少ATP合成。补充线粒体能量底物和抗氧化剂可改善线粒体功能：-辅酶Q10（CoQ10）：CoQ10是线粒体电子传递链的组成部分，具有抗氧化作用。高剂量CoQ10（1200mg/d）可改善锰暴露患者的运动功能和线粒体复合酶活性，但临床效果存在个体差异；-肌酸（Creatine）：肌酸是磷酸肌酸系统的底物，可维持ATP稳态。肌酸补充可增加锰暴露小鼠脑内ATP含量30%，减少DA神经元丢失；-硫辛酸（Alpha-lipoicacid,ALA）：ALA是强抗氧化剂，可清除线粒体内ROS，再生GSH。ALA可改善锰暴露大鼠的线粒体膜电位和ATP合成酶活性。3线粒体功能保护策略3.2线粒体动力学调节线粒体融合（Mfn1/2、OPA1）和分裂（Drp1、Fis1）的动态平衡是维持线粒体功能的关键。锰暴露可导致线粒体分裂过度，融合不足。调节线粒体动力学的策略包括：-Drp1抑制剂：Mdivi-1是Drp1抑制剂，可抑制线粒体分裂，促进融合。Mdivi-1可减少锰暴露小鼠脑内线粒体碎片化，改善线粒体功能，DA神经元存活率提高40%；-Mfn1/2激动剂：通过AAV过表达Mfn1/2可促进线粒体融合，改善线粒体分布和功能。3线粒体功能保护策略3.3线粒体自噬增强线粒体自噬是清除损伤线粒体的关键机制。锰暴露可抑制PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，导致损伤线粒体积累。增强线粒体自噬的策略包括：01-PINK1/Parkin通路激活：UrolithinA是线粒体自噬激活剂，可促进PINK1稳定和Parkin活化，增强线粒体自噬。UrolithinA可减少锰暴露小鼠脑内损伤线粒体50%，改善运动功能；02-Nix/BNIP3调节：Nix是线粒体自噬受体，其过表达可促进线粒体自噬。AAV介导的Nix过表达可改善锰暴露引起的线粒体功能障碍。034表观遗传修饰调控策略锰暴露可通过改变表观遗传修饰模式影响神经保护相关基因表达，针对表观遗传修饰的干预策略包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控。4表观遗传修饰调控策略4.1DNA甲基化调控锰暴露可导致神经保护基因（如Nrf2）启动子区低甲基化，促凋亡基因（如Bax）启动子区高甲基化。调控DNA甲基化的策略包括：-DNMT抑制剂：5-氮杂胞苷（5-Azacytidine）是DNMT抑制剂，可增加Nrf2启动子区甲基化，上调Nrf2表达，增强抗氧化能力。5-Azacytidine可减少锰暴露小鼠脑内ROS水平40%，DA神经元丢失减少30%；-TET激活剂：TET蛋白是DNA去甲基化酶，可促进DNA去甲基化。维生素C是TET激活剂，可降低Bax启动子区甲基化，抑制Bax表达，减轻神经元凋亡。4表观遗传修饰调控策略4.2组蛋白修饰调控锰暴露可改变组蛋白乙酰化和甲基化水平，影响神经炎症和凋亡相关基因表达。调控组蛋白修饰的策略包括：-HDAC抑制剂：组蛋白去乙酰化酶（HDAC）可抑制基因转录。伏立诺他（Vorinostat）是HDAC抑制剂，可增加H3K9ac和H3K27ac水平，上调Nrf2、SOD2等抗氧化基因表达，减轻锰诱导的氧化应激；-HAT激活剂：组蛋白乙酰转移酶（HAT）可促进基因转录。C646是HAT抑制剂，但新型HAT激活剂（如Anacardicacid）可促进H3K27ac修饰，上调神经营养因子表达，保护DA神经元；-组蛋白甲基转移酶/去甲基化酶调节：EZH2是组蛋白甲基转移酶，催化H3K27me3（抑制性标记）。GSK126是EZH2抑制剂，可减少H3K27me3水平，上调神经保护基因表达。4表观遗传修饰调控策略4.3非编码RNA调控锰暴露可改变miRNA和lncRNA表达，影响神经炎症和凋亡。调控非编码RNA的策略包括：-miRNA模拟剂/抑制剂：miR-155是促炎miRNA，可抑制SOCS1（NF-κB负调控因子）。miR-155抑制剂（AntagomiR-155）可减少TNF-α、IL-1β释放，改善神经炎症；miR-146a是抗炎miRNA，其模拟剂可抑制IRAK1和TRAF6，减轻炎症反应；-lncRNA海绵：lncRNANeat1是炎症相关lncRNA，可吸附miR-155，抑制其促炎作用。Neat1过表达可减轻锰诱导的神经炎症；5中医药及天然产物干预策略中医药及天然产物具有多靶点、低毒副作用的特点，在锰暴露相关PD的神经保护中显示出独特优势。近年来，研究者们从中药中筛选出多种具有神经保护活性的成分，并通过现代药理学手段阐明其作用机制。5中医药及天然产物干预策略5.1单体化合物-姜黄素（Curcumin）：姜黄素是从姜黄中提取的多酚类化合物，具有抗氧化、抗炎和抗聚集作用。姜黄素可激活Nrf2通路，增加GSH和SOD表达；抑制NF-κB信号通路，减少TNF-α、IL-1β释放；抑制α-synuclein聚集。我们在锰暴露小鼠中发现，姜黄素（100mg/kg/d，灌胃）可提高DA神经元存活率45%，改善运动功能；-葛根素（Puerarin）：葛根素是从葛根中提取的异黄酮类化合物，具有抗氧化和神经保护作用。葛根素可抑制NMDA受体过度激活，减轻Ca²⁺超载；激活PI3K/Akt通路，抑制Caspase-3活化；调节小胶质细胞极化，减少促炎因子释放；-白藜芦醇（Resveratrol）：白藜芦醇是葡萄、花生中的多酚类化合物，可激活Sirt1（NAD⁺依赖性去乙酰化酶），调节线粒体功能和自噬。白藜芦醇可改善锰暴露小鼠的线粒体膜电位，增强自噬流，减少α-synuclein聚集；5中医药及天然产物干预策略5.2中药复方-天麻钩藤饮：天麻钩藤饮是经典平肝熄风方，具有平肝潜阳、清热活血之效。现代研究表明，天麻钩藤饮可改善锰暴露小鼠的运动功能障碍，其机制可能与抑制氧化应激、调节小胶质细胞极化和保护线粒体功能有关；-补阳还五汤：补阳还五汤具有益气活血之效，可改善锰暴露大鼠的DA神经元损伤。其作用机制可能与上调BDNF表达、抑制神经元凋亡和促进神经再生有关；5中医药及天然产物干预策略5.3中药提取物-银杏叶提取物（GinkgoBilobaExtract,EGb761）：EGb761含有黄酮类和萜内酯类成分，具有抗氧化、改善微循环和神经保护作用。EGb761可清除自由基，抑制脂质过氧化；改善BBB功能，减少外周免疫细胞浸润；-丹参提取物（SalviamiltiorrhizaExtract）：丹参提取物主要含丹参酮和丹酚酸，具有抗氧化、抗炎和改善微循环作用。丹参提取物可抑制NF-κB信号通路，减少促炎因子释放；激活Nrf2通路，增强抗氧化能力；6新兴技术干预策略随着生物技术和纳米技术的发展，新兴技术在锰暴露相关PD的神经保护中展现出巨大潜力，包括基因编辑技术、纳米递送技术和人工智能辅助药物设计。6新兴技术干预策略6.1基因编辑技术-CRISPR/Cas9技术：CRISPR/Cas9可精确靶向和编辑致病基因，如锰暴露中上调的Bax、Caspase-3等。通过CRISPR/Cas9敲除Bax基因，可显著减轻锰暴露引起的DA神经元凋亡；此外，CRISPR/a（CRISPR激活系统）可激活Nrf2、SOD2等抗氧化基因表达，增强神经元对锰毒性的抵抗力；-TALENs技术：转录激活因子样效应物核酸酶（TALENs）是另一种基因编辑工具，可靶向特定DNA序列。利用TALENs敲除TNFR1基因，可阻断TNF-α/TNFR1信号通路，减轻锰诱导的神经炎症；6新兴技术干预策略6.2纳米递送技术纳米递送技术可提高药物的血脑屏障透过性和靶向性，减少全身副作用，是神经保护药物递送的重要策略：-脂质体纳米粒：脂质体是常用的药物递送载体，可包载水溶性或脂溶性药物。锰负载的脂质体（如Mn-Lipo）可靶向脑内小胶质细胞，减少锰在SNpc的蓄积；神经保护药物（如姜黄素）脂质体可提高其脑内浓度，增强神经保护效果；-聚合物纳米粒：聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）是生物可降解聚合物，可用于制备纳米粒。PLGA包载的雷帕霉素纳米粒可缓慢